Всем привет💥

СЕГОДНЯ В 20:00!
Новый ролик 😄🤟🏻

🧬 Как превратить провальный и токсичный препарат в многомиллиардный фармацевтический хит? История ингибиторов PRMT5 — это настоящий научный детектив, в котором переплелись структурная биология, функциональная геномика и гениальный химический дизайн.
В этом видео мы разбираем одну из перспективных мишеней в современной прецизионной онкологии — фермент PRMT5 (метилтрансферазу, регулирующую экспрессию генов и сплайсинг).
Вы узнаете, почему препараты первого поколения убивали костный мозг пациентов и как открытие делеции гена MTAP (концепция синтетической летальности) позволило создать «умные» лекарства второго поколения. Эти MTA-кооперативные ингибиторы работают как снайперы: они активируются только внутри раковой клетки, оставляя здоровые ткани нетронутыми! 🎯

В этом разборе мы объединили экспертизу четырех специалистов:

👩‍🔬 Анастасия проведет вас по истории разработки, разберет химию молекул-лидеров (MRTX1719, TNG908) и проанализирует патентный ландшафт.

🧫 Алиса (биолог) объяснит роль метилосомы в клетке, влияние PRMT5 на сплайсинг и иммунное ускользание опухоли.

💻 Вениамин (хемоинформатик) расскажет про структуру мишени, сайта связывания и механизме действия ингибиторов. Покажет, как конформационный переключатель Glu435 запирает лекарство в ферменте и предложит ВАМ структуры новых 🎁 патентоспособных молекул

🧪 Богдан (химик-органик) представит возможные схемы их синтеза.

НЕ ПРОПУСТИТЕ!
Патентное пространство разбирают 😂

И мы начинаем нашу еженедельную рубрику с обзором последних новостей с полей разработки малых лекарственных молекул💥 

Первые в эфире - Киназные препараты!
Это горячо любимый класс мишеней нашей команды💔

Киназные препараты выходят за пределы ATP-сайта.

Киназы — один из самых успешных классов лекарственных мишеней: сегодня FDA одобрено уже около 100 малых молекул этого типа, а во всём мире — более 130. Однако авторы обзора в Nature Reviews Drug Discovery подчёркивают: большинство препаратов по-прежнему действует одинаково — блокирует ATP-связывающий карман фермента. Такой подход эффективен, но его возможности постепенно упираются в потолок.

Главные проблемы классических ингибиторов — недостаточная селективность, развитие резистентности и необходимость постоянно удерживать мишень заблокированной. Во многих опухолях для клинического эффекта требуется поддерживать подавление киназы более чем на 90%, что повышает риск токсичности. Кроме того, мутации в ATP-сайте могут быстро снизить связывание препарата: именно так возникают устойчивые варианты EGFR, BCR–ABL или BTK.

Авторы выделяют три направления современной разработки:

1. Усовершенствованные ортостерические ингибиторы.
Они по-прежнему связываются с ATP-сайтом, но используют различия между отдельными киназами, уникальные конформации или реакционноспособные аминокислоты. Так, ковалентные препараты способны действовать дольше, а селективный ингибитор FGFR2 лирафугратиниб демонстрирует примерно 250-кратную селективность относительно FGFR1 и 5 000-кратную — относительно FGFR4.

2. Аллостерические модуляторы.
Такие молекулы связываются не с ATP-карманом, а с менее консервативными регуляторными участками. Это позволяет повысить селективность и обходить некоторые мутации резистентности. Один из наиболее показательных примеров — асциминиб, который связывается с миристоильным карманом ABL и может работать против BCR–ABL с мутацией T315I. Другой пример — траметиниб, фиксирующий MEK в неактивной конформации.

3. Индуцированное сближение белков.
Наиболее быстро растущее направление включает PROTAC-деградеры и молекулярные «клеи». Вместо временной блокировки они привлекают к киназе клеточную систему утилизации и запускают разрушение всего белка. Это так называемая событийная фармакология: краткого контакта препарата с мишенью может быть достаточно для продолжительного эффекта.
Особенно активно развиваются деградеры BTK, способные уничтожать как обычный белок, так и варианты с мутацией C481S, устойчивые к ковалентным ингибиторам. В клинике уже оцениваются NX-5948, NX-2127, BGB-16673 и ABBV-101. Параллельно создаются деградеры IRAK4, WEE1, NEK7, CDK2, мутантного EGFR и других мишеней.

Один из главных выводов обзора: будущее киназной фармакологии определяется уже не столько вопросом «какую киназу блокировать?», сколько «каким способом изменить её функцию?». На схеме авторов видно, что лекарствами охвачено около 10% человеческого киномa, в то время как примерно треть остаётся практически неизученной — так называемый dark kinome.

Следующее поколение препаратов, вероятно, будет сочетать несколько механизмов: аллостерическое связывание, ковалентность, деградацию, разрушение белковых взаимодействий и тканеспецифичное действие. Такой подход может расширить круг доступных мишеней, преодолеть лекарственную устойчивость и сделать терапию более точной — не просто выключая киназу, а управляя её ролью в конкретном клеточном контексте.

Big Pharma ставит миллиарды на молекулярные клеи

Фармацевтические компании всё активнее вкладываются в технологии, которые позволяют воздействовать на белки, прежде считавшиеся undruggable — недоступными для обычных малых молекул. Речь идет о молекулярных клеях, PROTAC и других подходах, основанных на искусственном сближении белков.

Интерес выражен не только в научных публикациях, но и в многомиллиардных партнерствах.


Как это работает

Классический ингибитор должен найти подходящий карман на поверхности белка и заблокировать его. Но у многих перспективных мишеней такого кармана нет.

Молекулярные клеи обходят это ограничение: сближают белок-мишень с E3-убиквитинлигазой — частью клеточной системы утилизации. После этого клетка помечает ненужный белок и отправляет его на разрушение в протеасому.

Так препарат не просто временно выключает белок, а помогает клетке его удалить.

Для поиска новых молекулярных клеев компании используют высокопроизводительную протеомику, химическую биологию и ИИ-анализ белок-белковых взаимодействий. В отличие от более крупных PROTAC, молекулярные клеи могут лучше подходить для создания пероральных препаратов и потенциально легче проникать через гематоэнцефалический барьер.


Сделки уже измеряются миллиардами

💰В январе 2025 года AbbVie и Neomorph заключили соглашение по деградаторам для онкологии и иммунологии стоимостью до $1,64 млрд.

💰Genentech и Orionis Biosciences договорились о разработке молекулярных клеев против сложных онкологических мишеней. Orionis получила $105 млн авансом, а общая потенциальная сумма сделки превышает $2 млрд.

💰Gilead и Kymera Therapeutics запустили программу деградаторов CDK2 для лечения рака молочной железы и других солидных опухолей. Стоимость партнерства может достигнуть $750 млн.

💰Технология выходит и за пределы онкологии. Novartis и Monte Rosa заключили соглашение стоимостью до $2,25 млрд по деградатору VAV1 для иммунных заболеваний. Позже партнерство было расширено еще на сумму до $5,7 млрд. А Biogen выделила до $1,45 млрд на совместные программы Neomorph в иммунологии, болезни Альцгеймера и редких неврологических заболеваниях.

💰Следующий шаг — использовать индуцированную близость не только для разрушения белков, но и для изменения их функций. Например, Eli Lilly и Magnet Biomedicine заключили сделку более чем на $1,25 млрд вокруг платформы TrueGlue, а Halda и VantAI — соглашение более чем на $1 млрд по технологии RIPTAC.

Масштаб партнерств подтверждает интерес фармы к технологиям, способным расширить возможности малых молекул и открыть доступ к новым терапевтическим мишеням.

На прошлой неделе мы рассмотрели стратегии работы деградаторов и затронули тему развития принципиально новых подходов. Давайте подробнее разберем как раз один из таких примеров 🔎

Белки — в осадок: новый класс бифункциональных молекул PINCH


PROTAC заставляют клетку разрушать белок с помощью системы убиквитин–протеасомы. Авторы новой работы в Nature Chemical Biology предложили еще один подход: не уничтожать белок, а буквально выводить его из работы, собирая в крупные нерастворимые структуры.

Новые молекулы назвали PINCH — polymerization-inducing chimeras. Они состоят из двух одинаковых лигандов, соединённых линкером. Молекула работает как перемычка: белки последовательно соединяются друг с другом и образуют длинный полимер. В результате мишень исчезает из растворимой фракции клетки и больше не может нормально выполнять свою функцию.

Главное отличие от PROTAC — PINCH не требует привлечения E3-лигазы или другого клеточного эффектора. Для работы достаточно самой мишени, но она должна образовывать симметричный комплекс — например, димер или тетрамер.

🔬Исследователи проверили концепцию на четырёх белках. Для BCL6, связанного с B-клеточными лимфомами, PINCH вызывали образование внутриклеточных скоплений и снижали жизнеспособность B-клеточных линий Mino и Ramos. При этом в клетках HEK293, не экспрессирующих BCL6, такого эффекта не было.
🔬Особенно убедительные результаты получили для Keap1. Оптимизированная молекула EL133 переводила белок в нерастворимую фракцию. После удаления соединения активация сигнального пути Nrf2 сохранялась дольше, чем после обработки исходным ингибитором бардоксолоном: повышенная экспрессия NQO1 наблюдалась вплоть до 72 часов.
🔬Авторы также показали полимеризацию LDHA и NQO2 в пробирке и создали гетеро-PINCH, который одновременно связывал BCL6 и Keap1, так два разных белка выпадали в общий осадок.

Пока это ранняя платформенная работа: эксперименты проводились на очищенных белках и клеточных культурах, а активность сильно зависела от длины линкера, концентрации и типа клеток. Но потенциальный охват впечатляет. По оценке авторов, около 20% человеческого протеома представлено гомоолигомерами, а ещё примерно 30% участвует в симметричных гетероолигомерных комплексах.

PINCH добавляют новый сценарий: белок можно не только заблокировать или разрушить, но и физически изолировать, превратив его в неработающий полимер.

Обсудим общие тренды на рынке малых молекул? Бытует мнение, что золотой век медхимии прошел, потому что патенты на классические блокбастеры БигФармы закончат свое действие в ближайшее время ⏳

Но не тут то было…

Малые молекулы возвращаются, но уже в новой роли

Десять лет фармацевтические компании последовательно диверсифицировали разработки: вкладывались в антитела, клеточную и генную терапию, РНК-препараты и другие форматы. В результате доля малых молекул среди стартовавших исследований I фазы снизилась с 72% в 2016 году до 60% в 2023-м.

Однако данные IQVIA за 2025 год показывают первые признаки разворота: доля снова выросла до 62%. Причём основным источником роста стала крупная фарма — в этом сегменте показатель поднялся с 61% в 2022 году до 66% в 2025-м. У emerging biopharma снижение тем временем остановилось примерно на уровне 60%.

Почему крупные компании снова увеличивают долю малых молекул в разработке?

Вероятно, дело не в отказе от новых модальностей, а в изменившейся экономике R&D. Финансирование отрасли в 2025 году осталось значительно выше допандемийного уровня, но сократилось относительно 2024-го. Одновременно полные сроки клинической разработки вернулись к максимальным значениям за последнее десятилетие, а интервалы между отдельными исследованиями увеличились примерно на три месяца.

В такой ситуации малые молекулы становятся удобным способом сбалансировать портфель. Их разработка тоже остаётся дорогой и рискованной, но фарма хорошо знакома с химическим производством, масштабированием и клиническим форматом работы таких препаратов. Иными словами, это не обязательно «дешёвый» формат, но более предсказуемый с операционной точки зрения.

Дополнительный импульс даёт искусственный интеллект.

По данным IQVIA, большинство сделок в области AI-разработки лекарств в 2025 году было связано с поиском кандидатов, преимущественно малых молекул; заметно рос также интерес к РНК-терапии. Среди проверенной IQVIA выборки AI-проектов emerging biopharma вероятность успешного прохождения I фазы за последние три года достигала 75%. Правда, выборка пока невелика, а на уровне всей индустрии улучшения показателей успешности ещё не видно.

Накопленные массивы химических и биологических данных позволяют использовать алгоритмы для дизайна соединений, оптимизации их свойств и более раннего отсева слабых кандидатов. Поэтому привычная модальность начинает восприниматься не как технология прошлого, а как один из наиболее практичных способов монетизировать AI-платформы.

При этом говорить о полном возвращении рынка к малым молекулам рано. IQVIA по-прежнему фиксирует долгосрочное снижение их доли во всех фазах разработки. Кроме того, наиболее быстрый рост сделок с 2019 года наблюдался в РНК-терапии, радиофармпрепаратах и антитело-лекарственных конъюгатах. Малые молекулы сохраняют лидерство по абсолютному числу сделок, но уже не обладают прежней монопольной позицией.

Фарма всё меньше выбирает между «старыми» и «новыми» технологиями.

Формируется двухуровневая стратегия: сложные модальности используются там, где они способны обеспечить принципиально новый клинический результат, а малые молекулы становятся масштабируемой основой портфеля, которую теперь пытаются сделать продуктивнее с помощью AI.

Поэтому нынешний рост — не реванш малых молекул, а их переоценка. В условиях более дорогого капитала выигрывают не самые технологически эффектные форматы, а проекты, способные совместить сильную биологию, управляемую разработку и понятную коммерческую модель.

ADC без антитела: малая молекула доставляет цитотоксичный payload внутрь опухолевой клетки
 
ADC сделали адресную доставку одним из главных трендов в лечении онкологии, но у такого подхода есть принципиальное ограничение: антитело должно найти подходящую мишень на поверхности клетки. В новой работе в Nature Chemical Biology исследователи показали альтернативную идею — похожая система доставки полностью из малых молекул.

Авторы разработали соединение XJ-4-85, которое ковалентно и селективно связывается с внутриклеточным ферментом PFKL — один из ключевых регуляторов гликолиза. Причём необычно уже то, что молекула не ингибирует фермент, а фиксирует его в активной конформации, усиливая поток гликолиза. Само по себе усиление гликолиза звучит парадоксально: опухоли и так часто активно используют эффект Варбурга. Но здесь авторы фактически создают метаболическую перегрузку, а PFKL одновременно работает и как своеобразный «адрес».
После связывания XJ-4-85 высвобождает вторую часть молекулы — XJ-4-119, которая ингибирует митохондриальный фермент CPT2 и нарушает β-окисление длинноцепочечных жирных кислот. В результате опухолевая клетка получает сразу два метаболических воздействия: гликолиз разгоняется, а один из альтернативных способов получения энергии блокируется. Возникающий метаболический стресс подавляет рост клеток.

Авторы назвали такую конструкцию electrophile–drug conjugate, EDC. Аналогия с ADC довольно наглядная: там антитело находит поверхностный антиген и доставляет payload, здесь малая молекула ковалентно распознаёт внутриклеточный белок и одновременно высвобождает второй активный компонент.

🐁 В мышиной модели меланомы XJ-4-85 заметно тормозил рост опухоли и оказался эффективнее свободного CPT2-payload в той же дозе. А удаление из опухолевых клеток PFKL или CPT2 значительно ослабляло эффект — хороший аргумент в пользу именно двухкомпонентного механизма.

💡 Пока это ранний proof-of-concept, а не готовая лекарственная платформа. Но сама идея очень интересная: малые молекулы начинают использовать не только как ингибиторы или активаторы, но и как системы адресной внутриклеточной доставки других лекарств. Если концепция окажется применимой и для других белков, она потенциально позволит создавать своего рода «ADC для внутриклеточных мишеней» — без самого антитела.
 

Купить молекулу, а не компанию: как фарма выбирает платить только за нужный риск

В начале августа инвесторам предложили представить объединение AstraZeneca и Bristol Myers Squibb — компаний с совокупной капитализацией почти $400 млрд. Реакция оказалась красноречивой: акции AstraZeneca за день потеряли около 9%. Аналитики начали задаваться вопросом: зачем быстро растущей компании вместе с интересными активами покупать ещё и её патентные риски, огромную структуру и будущие проблемы с выручкой?

Через неделю, 13 августа, на другом конце фармрынка произошла менее заметная сделка. Zealand Pharma получила $100 млн от Royalty Pharma за права на будущую экономику одного препарата — rusfertide. В пакет вошли право на 1% будущих глобальных продаж и связанные milestone-платежи. $50 млн Zealand получает сразу, ещё $50 млн — через год. При этом сама компания и её команда никуда не переходят.

🧐 На первый взгляд, масштабы несопоставимы. Но обе истории наглядно демонстрируют, как меняется отношение к риску в биофарме.

🎯 Капитал становится более точечным.
Чтобы получить доступ к перспективному активу, нет необходимости покупать всю компанию. Можно лицензировать молекулу, привязать значительную часть цены к ключевым точкам разработки или вообще купить только право на часть будущих продаж.

Для разработчика логика работает в обратную сторону. Zealand фактически превратила неопределённый доход будущих лет в $100 млн капитала сегодня, который можно вложить в более приоритетные программы. Коммерциализацией rusfertide при этом занимается Takeda.

Такая стратегия - уже не нишевая финансовая конструкция. По оценке Royalty Pharma, объём объявленных сделок на рынке biopharma royalties в 2025 году достиг рекордных $10 млрд — примерно на 40% выше среднего уровня предыдущих пяти лет. Особенно быстро растут так называемые synthetic royalties: когда право на будущие продажи создаётся специально в обмен на финансирование разработки.

Та же логика заметна и в сравнительно небольших M&A. 10 августа Jazz Pharmaceuticals договорилась купить частную Actio Biosciences за $820 млн сразу и до $500 млн дополнительных выплат за регуляторные и коммерческие успехи. Главная ценность сделки — фактически один актив: ABS-1230, пероральный маломолекулярный ингибитор KCNT1 для редкой генетической эпилепсии. Остальные программы Actio при закрытии сделки планируется выделить в новую независимую компанию. Получается почти буквальная иллюстрация нового подхода: формально Jazz покупает biotech, но экономически старается максимально точно заплатить именно за нужную молекулу, а значительную часть цены привязать к её будущему успеху.

📃📄Причина во многом понятна, и мы подробно разбирали её в нашем новом ролике об истории активов компании Pfizer. В этом десятилетии более $300 млрд выручки брендированных препаратов окажется под угрозой из-за потери эксклюзивности. Big Pharma нужны новые продукты — и нужны быстро. Но вместе с этим растёт желание точнее выбирать, какой именно риск покупать.

Поэтому основные изменения, пожалуй, не в том, что фарма отказывается от больших M&A. Крупные сделки никуда не исчезли. Скорее между «разработать самим» и «купить компанию целиком» появляется всё больше промежуточных вариантов.

💡 Молекула, лицензия, milestone или royalty становятся отдельными инвестиционными единицами.
И в этом смысле реакция рынка на предполагаемое объединение AstraZeneca–BMS и $100-миллионная сделка Zealand выглядят частями одной истории: фармацевтический капитал становится не осторожнее — он становится точнее.

Малая молекула как регулятор генной терапии

Одно из фундаментальных ограничений генной терапии: ее зачастую нельзя нормально «дозировать». Ген уже доставлен в клетки, а дальше остается надеяться, что выбранный уровень экспрессии окажется подходящим.

Исследователи Roche и Genentech предложили другой подход. Они разработали RisdiON — генетический переключатель, которым можно управлять при помощи Рисдиплама, уже одобренной малой молекулы для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА).

Рисдиплам — модулятор сплайсинга SMN2, гена, кодирующего белок выживания мотонейронов и являющегося терапевтической мишенью при СМА. В RisdiON авторы встроили перед терапевтическим геном модифицированный участок SMN2, чувствительный к препарату. Без рисдиплама пре-мРНК сплайсируется так, что полноценный старт трансляции не формируется - экспрессия остается минимальной. При связывании рисдиплама формируется функциональный старт-кодон и запускается синтез downstream-белка.

⚙️ В этой системе рисдиплам действует как внешний фармакологический регулятор: генетический переключатель доставляется вместе с терапевтической конструкцией, а малая молекула затем управляет его активностью через изменение процесса сплайсинга РНК. Причем система работает не только как ON/OFF: повышение концентрации препарата приводит к постепенному увеличению экспрессии.

🧬 На репортерах авторы не остановились и проверили RisdiON в более прикладных системах. С его помощью удалось дозозависимо регулировать экспрессию Cas9 и, отдельно, CAR-рецепторов против CD19 и BCMA в первичных человеческих T-клетках. По мере увеличения концентрации рисдиплама росли экспрессия CAR и цитотоксическая активность клеток, а при максимальной активации она была сопоставима с обычными CAR-T с постоянной экспрессией рецептора.

🐁 Наконец, систему проверили in vivo. Мышам однократно ввели AAV с RisdiON-конструкцией, после чего экспрессию люциферазы можно было несколько раз включать приемом рисдиплама и снова выключать отменой препарата.

💡 Малая молекула здесь уже не столько самостоятельное лекарство, сколько пульт управления для другой терапевтической модальности. Сам принцип включения гена малой молекулой не нов, но RisdiON объединяет сразу несколько важных преимуществ:
⭐️ управление уже клинически применяемым рисдипламом
⭐️ компактная конструкцию без дополнительного белкового регулятора и чужеродного N-концевого тега
⭐️дозозависимая экспрессия и работа в нескольких терапевтически релевантных системах.
При этом RisdiON показал более широкий динамический диапазон, чем DreAM, а рисдиплам — лучшую клеточную переносимость, чем branaplam, использовавшийся в некоторых предыдущих подходах.

🎯 Для CAR-T это потенциально означает возможность постепенно наращивать активность, делать паузу при токсичности или повторно активировать клетки. Для CRISPR — ограничивать время присутствия Cas9. Для AAV-терапии — менять уровень терапевтического белка уже после введения вектора.

До клиники, конечно, далеко: CAR-T пока проверены только in vitro, а эксперимент с AAV проводился на репортерном белке у мышей. Кроме того, даже у рисдиплама есть побочные эффекты на сплайсинг при высоких концентрациях. Генная терапия постепенно приобретает свойство, которое всегда было преимуществом малых молекул — управляемую дозу.

$800 млн за "модифицированный витамин A"

Иногда новая молекула — это сложная химическая конструкция с десятком функциональных групп. А иногда достаточно заменить три атома водорода на дейтерий. Вокруг такой идеи построен главный актив Alkeus Pharmaceuticals, которую Tarsus покупает за $450 млн сразу и ещё до $350 млн при достижении регуляторных и коммерческих этапов.

🪬 Главный актив Alkeus — gildeuretinol (ALK-001). Это пероральная малая молекула для лечения болезни Штаргардта — наследственного заболевания сетчатки, которое часто начинается ещё в детстве или подростковом возрасте и постепенно разрушает центральное зрение. Одобренной FDA терапии заболевания пока нет.

⚙️ В основе болезни лежит нарушение работы белка ABCA4. Один из результатов — ускоренное образование в сетчатке токсичных производных витамина A, которые со временем накапливаются и повреждают клетки. Разработчики Alkeus решили не блокировать зрительный цикл целиком, а слегка изменить сам витамин A: в gildeuretinol три атома обычного водорода заменены на более тяжёлый дейтерий. Из-за кинетического изотопного эффекта молекула медленнее вступает в реакции, ведущие к образованию токсичных димеров, но при этом сохраняет функции обычного витамина A.

💎 Идея уже дошла достаточно далеко. В исследовании фазы II TEASE-1 у 50 пациентов лечение было связано со снижением скорости роста атрофических поражений сетчатки на 21,6% за два года. Сейчас gildeuretinol находится в фазе III: исследование NORTHSTAR планирует включить около 230 пациентов, а первые результаты ожидаются во второй половине 2029 года. Всего препарат к настоящему моменту получили более 400 человек.

🧐 Сделка Tarsus особенно любопытна своим сочетанием масштаба и химической простоты. До $800 млн компания готова заплатить за препарат, принцип которого фактически сводится к точечной изотопной замене в хорошо знакомой молекуле. Хорошее напоминание, что инновация в малых молекулах не всегда означает поиск совершенно нового химического пространства — иногда достаточно изменить скорость одной нежелательной реакции.

Data-driven вместо экспериментального перебора: новый конструктор хиральных аминов


📊 Почти половина самых продаваемых малых молекул содержит хиральный амин — структурный фрагмент, который нередко оказывается одной из самых непростых стадий синтеза. Методами ферментативного катализа умеют собирать такие структуры очень селективно, но возникает другой вопрос: как среди тысяч биокатализаторов найти тот, который сработает именно с нужной молекулой?

💡 Исследователи из Университета Граца вместе с Roche и Genentech попробовали превратить этот поиск из перебора в системную задачу. Они собрали пространство из 1555 иминредуктаз (IRED) и экспериментально протестировали 175 из них на большой панели аминов и карбонильных соединений. Получилось почти 28 тысяч экспериментальных точек, которые затем использовали для анализа и обучения ML-моделей.

🧪 IRED катализируют восстановительное аминирование: соединяют карбонильное соединение с амином и превращают получившийся промежуточный продукт в хиральный амин. Сама технология уже используется в фармсинтезе, но многие предыдущие процессы требовали большого избытка одного из реагентов и тщательного подбора или инженерии фермента под конкретную реакцию.

‼️ Большинство реакций тестировали при соотношении субстратов 1:1. Оказалось, что возможности семейства IRED заметно шире, чем можно было ожидать: 23% всех проверенных комбинаций дали положительный результат, а хотя бы один работающий фермент удалось найти для 154 из 239 аминных продуктов. Некоторые IRED при этом сочетали широкий спектр субстратов с высокой активностью и практически полной энантиоселективностью.

🧐 Но интереснее всего то, что накопленные данные начали работать как «навигатор». ML-модель ранжировала ферменты для новых сочетаний субстратов, которых не было в обучающей выборке. Для четырёх тестовых реакций авторы проверили по 15 наиболее перспективных IRED — и во всех случаях нашли активные варианты. Такие цифры мы можем интерпретировать не как «AI выбирает идеальный фермент с первой попытки»… Но как гораздо более практичный результат: алгоритм существенно сужает пространство экспериментального поиска.

📈 Работоспособность подхода подтвердили и за пределами микропланшетов. Пять реакций масштабировали до 10 ммоль, получив 63–89% выделенного продукта с 98–>99% энантиомерной чистотой.

Теперь разработку малых молекул не обязательно каждый раз начинать с вопроса «можно ли создать фермент для этой реакции?». Постепенно появляется другой сценарий: сначала найти подходящий фермент в большом пространстве данных, а инженерией заниматься уже при необходимости.

💸 Помимо инновации, это вполне прикладная история: работу финансировали Roche и Genentech, а среди авторов — специалисты по process chemistry обеих компаний. Для малых молекул AI здесь работает не вместо химии, а помогает сделать сам синтез более предсказуемым.

Просто худеть недостаточно: начинается гонка за «качество» снижения веса

Ещё недавно гонку на рынке препаратов от ожирения было довольно просто измерять: процент снижения массы тела. Теперь, похоже, появляется второй параметр — из чего именно складываются потерянные килограммы.

💊 На этой неделе Genentech, входящая в Roche, лицензировала у корейской Hanmi Pharmaceutical экспериментальный препарат HM17321. За права Hanmi получит $190 млн авансом, а общая стоимость сделки с выплатами за успешную разработку и коммерциализацию может достигнуть $2,3 млрд. Для препарата, который пока находится только в первой фазе клинических исследований, ставка довольно высока.

🔎 Причина интереса — необычная задача HM17321. Это не очередной GLP-1 агонист: препарат представляет собой длительно действующий аналог урокортина-2 (UCN2) и активирует рецептор CRF2. Его пытаются разработать так, чтобы преимущественно уменьшать жировую массу, сохраняя и даже потенциально увеличивая мышечную. В доклинических исследованиях Hanmi сообщала о таком эффекте как при монотерапии, так и при комбинации с GLP-1; сейчас это ещё предстоит подтвердить у людей. После завершения фазы 1 дальнейшую разработку с фазой 2 возьмёт на себя Genentech.

💪 Почему это вообще стало дорогостоящей проблемой? Современные GLP-1-препараты дают впечатляющее снижение веса, но вместе с жиром пациенты теряют и часть безжировой массы. Например, в исследовании Regeneron COURAGE около 35% потери веса на семаглутиде на 26-й неделе приходилось на безжировую массу. Особенно важным этот вопрос становится для пожилых пациентов и людей с исходно небольшой мышечной массой.

📝И Roche здесь не одна. Lilly ещё в 2023 году заплатила до $1,925 млрд за Versanis Bio, чтобы получить bimagrumab — препарат, способный влиять на соотношение жировой и мышечной массы. Regeneron изучает добавление антитела trevogrumab к семаглутиду, а в июне этого года в Nature Medicine вышли результаты Phase 2 другого подхода — комбинации tirzepatide с ингибитором миостатина apitegromab для сохранения безжировой.

‼️ Первая волна obesity R&D доказала, что фармакологически можно убрать от 15–20% массы тела. Теперь начинается борьба за то, какие именно килограммы пациент потеряет.
Открывается новый слой рынка поверх GLP-1: препараты для сохранения мышц, комбинации, альтернативные метаболические механизмы и, возможно, отдельные решения для пожилых пациентов. И $2,3 млрд, которые Roche готова поставить на пока ещё ранний HM17321, хорошо показывают, что «качество похудения» постепенно превращается из красивого дополнительного свойства в самостоятельную коммерческую цель.

AlphaFold: от сворачивания белков — к поиску лекарств

Еще совсем недавно предсказание трехмерной структуры белка оставалось одной из тех задач, где эксперимент был практически единственным решением. Вычислительные методы постепенно сокращали разрыв между числом известных последовательностей и экспериментально расшифрованных структур, но настоящий прорыв случился с появлением AlphaFold 1/2.

Что делать с этой структурой дальше? Для структурной биологии достаточно хорошо предсказать архитектуру белка, но для медицинской химии важны куда более детализированные знания. При докинге малой молекулы важны положение отдельных боковых цепей, вода и кофакторы, форма кармана и разные конформационные состояния белка.

Продолжение этой истории — AlphaFold 3. Здесь модель уже пытается предсказывать не только сам белок, но и целые молекулярные комплексы: с малыми молекулами, нуклеиновыми кислотами и другими партнерами. Как в AlphaFold пришли диффузионные модели, что именно изменилось по сравнению с предыдущими поколениями и насколько близко это подводит нас к надежному предсказанию белок–лигандных комплексов — подробно разбирают наши партнеры из «Биомолекулы» в статье Георгия Куракина: «AlphaFold 3: как диффузионные модели пришли в предсказание структуры белков».

А если хочется посмотреть на ту же технологию глазами медицинского химика, приглашаем к нашей статье «AlphaFold for a medicinal chemist: tool or toy?». В ней разбираемся, насколько структуры AlphaFold действительно пригодны для докинга и виртуального скрининга малых молекул, где модели начинают ошибаться и почему для drug discovery красивой структуры белка иногда все еще недостаточно.

Поймать BAX в неактивной форме

BAX — хорошо известный участник митохондриального апоптоза. В новой работе Nature Chemical Biology его попробовали фармакологически «поймать» в неактивной конформации — до того, как белок успеет перестроиться, переместиться к митохондриям и запустить клеточную гибель.

🗝️ Ключом стал Cys126 — доступная для модификации аминокислота в регуляторной области BAX. Авторы нашли акриламидный лиганд, который энантиоселективно и ковалентно связывается с Cys126. Такая модификация ограничивает движения сразу нескольких структурных доменов, необходимых для ранних стадий активации BAX. В результате белок хуже транслоцируется к митохондриям и не запускает высвобождение цитохрома-c.

🎯 После оптимизации в контексте медицинской химии, появился мало-молекулярный ингибитор ВАХ: CBI-3 — более стабильный аналог, пригодный для экспериментов in vivo. Он снижал BAX-зависимый апоптоз в клеточных моделях, защищал первичные нейроны, а в модели Fas-индуцированного острого повреждения печени у мышей уменьшал гибель гепатоцитов и улучшал выживаемость. Отдельно авторы показали защитный эффект на человеческих моторных нейронах, включая клетки от донора с ALS.

💡 Самая интересная деталь этой работы — фармакологическая постановка задачи. BAX не нужно «выключать» через классический активный центр: достаточно найти точку, через которую можно зафиксировать его динамику и не позволить пройти определяющую конформационную перестройку. По сути, ковалентная малая молекула работает здесь как структурный стопор для белка.

✳️ Конечно, это не означает, что апоптоз стоит подавлять системно и надолго. Скорее работа показывает, что временное и адресное торможение BAX может быть отдельной терапевтической стратегией для состояний, где патологическая гибель клеток становится этапом развития патологии.

Когда способ введения становится миллиардным активом

На днях Novartis заключила с корейской компаний Alteogen соглашение на сумму до $3,223 млрд за доступ к разработке ALT-B4 — технологии, которая позволяет перейти от внутривенной формы введения биологического препарата к подкожному. Причём соглашение охватывает потенциально несколько препаратов Novartis, а Alteogen дополнительно сможет получать роялти с продаж будущих подкожных форм.

⚙️ ALT-B4 — рекомбинантная гиалуронидаза, которая временно повышает проницаемость подкожной ткани и позволяет вводить большие объёмы биопрепарата без длительной инфузии.

📈 Для многих биологических препаратов это вопрос не только удобства: подкожная форма может сократить время введения, уменьшить нагрузку на клинику и дать производителю дополнительное конкурентное преимущество на рынке. У Alteogen уже есть показательный пример: Merck использовала ALT-B4 для создания подкожной Keytruda — Keytruda Qlex. FDA одобрило препарат в 2025 году, а сама Alteogen может получить от Merck до $1 млрд sales milestones и роялти.

💰 Теперь Alteogen масштабирует эту модель. Только за 2026 год компания заключила ещё несколько крупных соглашений:
— GSK/Tesaro: до $285 млн и роялти за подкожную версию dostarlimab;
— Biogen: до $579 млн и роялти для двух биопрепаратов, первым из которых стал felzartamab;
— ещё одна неназванная фармкомпания: до $365 млн плюс роялти;
— и теперь Novartis: до $3,223 млрд.
В сумме потенциальная стоимость только этих соглашений 2026 года достигает примерно $4,45 млрд. 💲💲💲

🤔 Конечно, большая часть этих сумм — не деньги, уже полученные Alteogen, а будущие опционы и milestones. Но именно повторяемость сделок здесь важнее: одна и та же технологическая платформа постепенно становится инфраструктурой для целого класса биологических препаратов.

💡Особенно ценно это для зрелых блокбастеров. Когда препарат приближается к окончанию патентной защиты, новая форма введения может стать частью управления его жизненным циклом — сделать терапию удобнее и одновременно помочь сохранить рыночную долю.