♻️شیوه ای جدید در #درمان بیماری های #نورودژنراتیو (#زوال_عقل، #آلزایمر، #پارکینسون و ...)
#Intracellular #Proteolysis of #Progranulin Generates Stable, #Lysosomal #Granulins That Are #Haploinsufficient in #Patients with #Frontotemporal #Dementia Caused by #GRN Mutations
در پژوهشی که بتازگی توسط متخصصان دانشگاه پزشکی اموری 🇺🇸 صورت گرفته است، با استفاده از تکنیک های جدید #شناسایی و ردیابی مولکولی در سلول زنده، مشخص شد #گرانولین ها (نوعی پروتیئن های ریز-مولکول مشتق از #پروگرانولین) در درون #سلول های #عصبی نقش #ضدتخریبی دارند.
یکی از انواع #زوال عقل، نوع پیشانی-گیجگاهی (#FTD) است که دلیل عمده آن جهش در #ژن تولید کننده گرانولین هاست. این زوال عقل غیرقابل درمان بوده و معمولاً در افراد زیر سال مشاهده می شود.
جهش در ژن های گرانولین ها مسبب سایر انواع بیماری های #نورودژنراتیو، بویژه #آلزایمر و #پارکینسون نیز هستند.
پ🔬ژوهش فعلی نحوه عمل گرانولین را در درون #سلول نشان داد و مشخص ساخت با کاهش #گرانولین سالم عملکرد #لیزوزوم در درون #نورون ها مختل می شود و به همین دلیل با انواع بیماری های نورودژنراتیو مواجهیم. موضوع مهم این است که گرانولین ها در درون لیزوزوم ها حضوری پایدار دارند و همین امر سبب آسیب های ماندگار به نورون ها می شود.
📚این گروه پژوهشی در حال کار بر روش های ژن تراپی خاصی هستند که بتوانند ژن های جهش یافته پروگرانولین و گرانولین را اصلاح نموده و بدین ترتیب عملکرد لیزوزومهای نورون را به حال طبیعی باز گردانند.
#Homozygous or #heterozygous #mutations in the #GRN #gene, encoding #progranulin (#PGRN), cause #neuronal #ceroid #lipofuscinosis (#NCL) or #frontotemporal #dementia (#FTD), respectively. NCL and FTD are characterized by #lysosome #dysfunction and #neurodegeneration, indicating PGRN is important for lysosome #homeostasis in the #brain. PGRN is trafficked to the lysosome where its functional role is unknown. PGRN can be cleaved into seven 6 kDa proteins called #granulins (#GRNs), however little is known about how GRNs are produced or if levels of GRNs are altered in #FTD-GRN mutation carriers. Here, we report the identification and characterization of #antibodies that reliably detect several human GRNs by #immunoblot and #immunocytochemistry. Using these tools, we find that #endogenous GRNs are present within multiple cell lines and are constitutively produced. Further, #extracellular PGRN is endocytosed and rapidly processed into stable GRNs within lysosomes. Processing of PGRN into GRNs is conserved between humans and mice and is modulated by #sortilin expression and #cysteine #protease activity. Induced lysosome dysfunction caused by #alkalizing agents or increased expression of #TMEM106B inhibit processing of PGRN into GRNs. Finally, we find that multiple GRNs are #haploinsufficient in primary #fibroblasts and #cortical brain tissue from FTD-GRN patients. Taken together, our findings raise the interesting possibility that GRNs carry out critical lysosomal functions and that loss of GRNs should be explored as an initiating factor in lysosomal dysfunction and neurodegeneration caused by GRN mutations.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
www.eneuro.org/content/early/2017/08/09/ENEURO.0100-17.2017
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
#Intracellular #Proteolysis of #Progranulin Generates Stable, #Lysosomal #Granulins That Are #Haploinsufficient in #Patients with #Frontotemporal #Dementia Caused by #GRN Mutations
در پژوهشی که بتازگی توسط متخصصان دانشگاه پزشکی اموری 🇺🇸 صورت گرفته است، با استفاده از تکنیک های جدید #شناسایی و ردیابی مولکولی در سلول زنده، مشخص شد #گرانولین ها (نوعی پروتیئن های ریز-مولکول مشتق از #پروگرانولین) در درون #سلول های #عصبی نقش #ضدتخریبی دارند.
یکی از انواع #زوال عقل، نوع پیشانی-گیجگاهی (#FTD) است که دلیل عمده آن جهش در #ژن تولید کننده گرانولین هاست. این زوال عقل غیرقابل درمان بوده و معمولاً در افراد زیر سال مشاهده می شود.
جهش در ژن های گرانولین ها مسبب سایر انواع بیماری های #نورودژنراتیو، بویژه #آلزایمر و #پارکینسون نیز هستند.
پ🔬ژوهش فعلی نحوه عمل گرانولین را در درون #سلول نشان داد و مشخص ساخت با کاهش #گرانولین سالم عملکرد #لیزوزوم در درون #نورون ها مختل می شود و به همین دلیل با انواع بیماری های نورودژنراتیو مواجهیم. موضوع مهم این است که گرانولین ها در درون لیزوزوم ها حضوری پایدار دارند و همین امر سبب آسیب های ماندگار به نورون ها می شود.
📚این گروه پژوهشی در حال کار بر روش های ژن تراپی خاصی هستند که بتوانند ژن های جهش یافته پروگرانولین و گرانولین را اصلاح نموده و بدین ترتیب عملکرد لیزوزومهای نورون را به حال طبیعی باز گردانند.
#Homozygous or #heterozygous #mutations in the #GRN #gene, encoding #progranulin (#PGRN), cause #neuronal #ceroid #lipofuscinosis (#NCL) or #frontotemporal #dementia (#FTD), respectively. NCL and FTD are characterized by #lysosome #dysfunction and #neurodegeneration, indicating PGRN is important for lysosome #homeostasis in the #brain. PGRN is trafficked to the lysosome where its functional role is unknown. PGRN can be cleaved into seven 6 kDa proteins called #granulins (#GRNs), however little is known about how GRNs are produced or if levels of GRNs are altered in #FTD-GRN mutation carriers. Here, we report the identification and characterization of #antibodies that reliably detect several human GRNs by #immunoblot and #immunocytochemistry. Using these tools, we find that #endogenous GRNs are present within multiple cell lines and are constitutively produced. Further, #extracellular PGRN is endocytosed and rapidly processed into stable GRNs within lysosomes. Processing of PGRN into GRNs is conserved between humans and mice and is modulated by #sortilin expression and #cysteine #protease activity. Induced lysosome dysfunction caused by #alkalizing agents or increased expression of #TMEM106B inhibit processing of PGRN into GRNs. Finally, we find that multiple GRNs are #haploinsufficient in primary #fibroblasts and #cortical brain tissue from FTD-GRN patients. Taken together, our findings raise the interesting possibility that GRNs carry out critical lysosomal functions and that loss of GRNs should be explored as an initiating factor in lysosomal dysfunction and neurodegeneration caused by GRN mutations.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
www.eneuro.org/content/early/2017/08/09/ENEURO.0100-17.2017
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
eNeuro
Intracellular Proteolysis of Progranulin Generates Stable, Lysosomal Granulins That Are Haploinsufficient in Patients with Frontotemporal…
Homozygous or heterozygous mutations in the GRN gene, encoding progranulin (PGRN), cause neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) or frontotemporal dementia (FTD), respectively. NCL and FTD are characterized by lysosome dysfunction and neurodegeneration, indicating…
♻️#استرس بر #مغز #مردان و #زنان تاثیرات کاملاً متفاوتی دارد.
A #sexually #dimorphic #pre-stressed #translational #signature in #CA3 #pyramidal #neurons of #BDNF #Val66Met #mice
پژوهشگران نورواندوکرینولوژی دانشگاه راکفلر 🇺🇸 در پژوهشی که به سرپرستی بروس مک ایون (واضع نظریه #آلوستازی) صورت گرفته است، دریافتند تفاوت های معناداری در #پاسخ #مغز #زنان و #مردان به #استرس وجود دارد.
🔬در این پژوهش که بر mRNA نورون های هیپوکامپ در موش صورت گرفته است، مشخص شد #تجلی #ژن حین مواجهه با #استرس #حاد در زنان بیشتر ز مردان است. همچنین، مغز زنان در برابر استرس حاد دچار نقایص #حافظه #فضایی می شود که ناشی از جریان #هورمون های #تخمدانی است (در موشهای ماده بدون تخمدان و نیز موش های مذکر، این وضعیت مشاهده نشد).
📚نتایج پژوهش حاضر گام مهمی در درک تفاوت های واقعی جنسی حین مواجهه با استرس محسوب می شود. تاکنون باور رایج این بود که استرس در سطح فیزیولوژیک تاثیرات یکسانی بر زن و مرد دارد و تنها در سطح روانی بین دو جنس تفاوت وجود دارد. همچنین، احتمال دارد، در دوران یائسگی نیز واکنش های زنان به استرس متفاوت از پیش از آن باشد.
Abstract
#Males and #females use distinct #brain #circuits to cope with similar challenges. Using #RNA #sequencing of #ribosome-bound #mRNA from #hippocampal #CA3 #neurons, we found remarkable #sex #differences and discovered that female mice displayed greater #gene #expression #activation after #acute #stress than males. #Stress-sensitive #BDNF Val66Met #mice of both sexes show a pre-stressed #translational #phenotype in which the same genes that are activated without applied stress are also induced in #wild-type mice by an acute #stressor. #Behaviourally, only #heterozygous BDNF Val66Met females exhibit #spatial #memory #impairment, regardless of acute stress. Interestingly, this effect is not observed in #ovariectomized heterozygous BDNF Val66Met females, suggesting that #circulating #ovarian #hormones induce #cognitive impairment in Met carriers. Cognitive #deficits are not observed in males of either genotype. Thus, in a brain region not normally associated with sex differences, this work sheds light on ways that genes, environment and sex interact to affect the #transcriptome’s response to a stressor.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
https://www.nature.com/articles/s41467-017-01014-4
✅(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
A #sexually #dimorphic #pre-stressed #translational #signature in #CA3 #pyramidal #neurons of #BDNF #Val66Met #mice
پژوهشگران نورواندوکرینولوژی دانشگاه راکفلر 🇺🇸 در پژوهشی که به سرپرستی بروس مک ایون (واضع نظریه #آلوستازی) صورت گرفته است، دریافتند تفاوت های معناداری در #پاسخ #مغز #زنان و #مردان به #استرس وجود دارد.
🔬در این پژوهش که بر mRNA نورون های هیپوکامپ در موش صورت گرفته است، مشخص شد #تجلی #ژن حین مواجهه با #استرس #حاد در زنان بیشتر ز مردان است. همچنین، مغز زنان در برابر استرس حاد دچار نقایص #حافظه #فضایی می شود که ناشی از جریان #هورمون های #تخمدانی است (در موشهای ماده بدون تخمدان و نیز موش های مذکر، این وضعیت مشاهده نشد).
📚نتایج پژوهش حاضر گام مهمی در درک تفاوت های واقعی جنسی حین مواجهه با استرس محسوب می شود. تاکنون باور رایج این بود که استرس در سطح فیزیولوژیک تاثیرات یکسانی بر زن و مرد دارد و تنها در سطح روانی بین دو جنس تفاوت وجود دارد. همچنین، احتمال دارد، در دوران یائسگی نیز واکنش های زنان به استرس متفاوت از پیش از آن باشد.
Abstract
#Males and #females use distinct #brain #circuits to cope with similar challenges. Using #RNA #sequencing of #ribosome-bound #mRNA from #hippocampal #CA3 #neurons, we found remarkable #sex #differences and discovered that female mice displayed greater #gene #expression #activation after #acute #stress than males. #Stress-sensitive #BDNF Val66Met #mice of both sexes show a pre-stressed #translational #phenotype in which the same genes that are activated without applied stress are also induced in #wild-type mice by an acute #stressor. #Behaviourally, only #heterozygous BDNF Val66Met females exhibit #spatial #memory #impairment, regardless of acute stress. Interestingly, this effect is not observed in #ovariectomized heterozygous BDNF Val66Met females, suggesting that #circulating #ovarian #hormones induce #cognitive impairment in Met carriers. Cognitive #deficits are not observed in males of either genotype. Thus, in a brain region not normally associated with sex differences, this work sheds light on ways that genes, environment and sex interact to affect the #transcriptome’s response to a stressor.
لینک منبع 👇🏻(further reading)👇🏻
https://www.nature.com/articles/s41467-017-01014-4
✅(در صورت جذابیت و علاقمندی به موضوع، مطلب را برای دیگران نیز بازنشر فرمایید).
📢کانال #دکترامیرمحمدشهسوارانی
🍃🌹🌸💐🌸🌹🍃
@DrAmirMohammadShahsavarani
Nature Communications
A sexually dimorphic pre-stressed translational signature in CA3 pyramidal neurons of BDNF Val66Met mice
Animals’ response to acute stress is known to be influenced by sex and genetics. Here the authors performed RNA-seq on actively translated mRNAs in hippocampal CA3 neurons in mice, and document the effects of sex and genotype (i.e., BDNF Val66Met) on acute…