Налмефен и алкогольная зависимость

Несколько лет назад в лечении алкогольной аддикции появился новый препарат Налмефен. Точный принцип действия пока неизвестен, но предположительно он блокирует некоторые типы опиоидных рецепторов и изменяет активность мезокортикального и мезолимбического дофаминергических путей. Если упрощено, то это влияет на предвкушение удовольствия и мотивацию, а потому снижает тягу к алкоголю. В нескольких клинических испытаниях (небольших, потому не очень убедительных) Налмефен снизил положительное и отрицательное подкрепление алкоголя. А совсем недавно провели опять же небольшое, но остроумное исследование с фМРТ. Сканировали мозги 23 подопытных после приема алкоголя, а потом еще и под действием налмефена. И препарат, похоже, снизил активность в дорсальном и вентральном стриатуме - областях, которые, как считается, участвуют в формировании привычек. То есть система обратной связи была ослаблена и мозг меньше ожидал "вознаграждения" от действия алкоголя.

http://neurosciencenews.com/reward-system-alcoholism-6262

В тексте упоминается, что некоторые исследования препарата вне опьянения не показали значимых изменений в активности "системы вознаграждения" (неточный термин). Так что просто принимать Налмефен не так уж эффективно. Да и в Википедии (не проверял ссылки на источники) пишут, что Налмефен хорош в снижении доз и частоты употребления алкоголя, но не для полного отказа.

О Налмефене в русской Википедии: http://adf.ly/1liO0M

Если знаете о применение налмефена больше, то можете мне написать в личку. Он сейчас продвигается всякими важными наркологами, поэтому интересно, просто ли это хайп фармфирм или что-то большее

#аддикция #алкоголизм

Наука рецидива

Раньше наблюдали, как наркотики меняют мозг непосредственно после приема. А теперь изучают, что происходит, когда пристрастившийся мозг перестает получать наркотик. И в нескольких исследованиях узнали неприятное и пугающее: героин, например, изменяет экспрессию генов в некоторых популяциях нейронов. А еще устойчиво меняет активность нейротрансмиттера глутамата. Отсюда частые рецидивы, вспышки тяги даже после длительного воздержания, компульсивное влечение к наркотику. Похожее наблюдали у мышей-кокаинистов, у которых большой процент нейронов стриатума периодически мотивировал поведение по поиску наркотика. Хотя эти мыши жили без кокаина уже долгое время.

Новые данные - новое лечение. Но не скоро: несколько препаратов пробуют пока только на животных. Например, N-ацетилцистеин (поначалу простое отхаркивающее средство, вроде, или что-то такое же приземленное, но сейчас это вещество испытывают для многих расстройств: БАР, ОКР, шизофрения), но результаты с ним противоречивы.

статья-обзор о эпигенетике опийной наркомании: https://www.statnews.com/2017/04/19/opioid-addiction-relapse-science/

#аддикция

Интересное исследование с участием крыс-кокаинистов провели в университете Айовы. Примерно узнали, как мозг оставляет поведение, которое связано с зависимостью.

Было две группы крыс, которые две недели получали кокаин, если нажимали на рычаг. Животные быстро освоились — легко поняли, когда использовать механизм и получать много наркотика. Потом крысам перестали давать кокаин. Первая группа нажимала на рычаг, но ничего не получала — поведение у многих крыс постепенно угасло. А вот второй группе "выключили" нейроны в инфралимбической коре и животные продолжали упорствовать в уже бесполезном поведении — нажимали также часто как и раньше. То есть обучение новому контексту и ослабление старого поведения не произошли.

Исследования дает много важных, но пока гипотетических данных для лечения зависимостей. Во-первых, если фармакологически (или другими способами) усилить активность нейронов в ИК в период отказа от наркотика, то возврата старого поведения не будет. Во-вторых, если проследить связи с другими участками мозга, отвечающими за обучение, когнитивный контроль и, к примеру, планирование, можно будет подобрать комплексное и эффективное лечение. Но это пока только надежды.

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170627105337.htm

и в дополнении о инфралимбической коре. Этот участок, похоже, оценивает в постоянном режиме затраты и выгоды от формирования новых привычек. И, эволюционно так устоялось наверное, нередко тормозит закрепление энергозатратного поведения. Поэтому почти всегда, когда человек хочет изменить себя к лучшему, его мозг твердит: зачем, всё не так уж плохо, лучше получай удовольствие самым быстрым из возможных способов.

#аддикция

Аддиктивные наркотики не про удовольствие, как обычно считают, а скорее про устойчивые изменения в мозге.

Единичная инъекция кокаина индуцирует у крыс долговременную потенциацию в дофаминергических путях между зоной VTA и прилежащим ядром. Эти изменения откатываются назад, если в течение недели нет подкрепления. Но повторные инъекции усиливают симпатогенез, а после отказа от наркотика в эти синапсы массово встраиваются AMPA-рецепторы и в это мгновение, похоже, крыса становится наркоманом.

Ненормальности также появляются в прелимбической коре, что, по-видимому, мешает достаточному контролю поведения, так как из этой коры идут тормозящие пути в подкорковые области.

Такую нейропрыть можно объяснить тем, что некоторые наркотики индуцируют нейропластичность наподобие той, что происходит в процессе развития (но это не точно).

Из оптимистичного: недавно выяснили, что бета-адреноблокатор пропранолол, если его принять до извлечения связанных с наркотиками воспоминаний, мешает изменениям в прелимбической коре, которые вызывает кокаин.

http://www.nature.com/npp/journal/v42/n10/abs/npp201790a.html?WT.ec_id=NPP-201709&spMailingID=54701135&spUserID=MjQ5NzQzNDE1MjA2S0&spJobID=1222267925&spReportId=MTIyMjI2NzkyNQS2&foxtrotcallback=true

#аддикция

Если долго употреблять кокаин, то удовольствия будет всё меньше и меньше, а прекратить, парадоксально, окажется всё труднее. Это история про многие наркотики, но с кокаинистами недавно провели любопытное исследование.

У восемнадцати подопытных, хронически потребляющих кокаин, нашли серьезные сбои в вентромедиальной ПФК и, похоже, связанный с этим баг в процессах научения. Есть важная способность у человека – забывать. Среди прочего она помогает равнодушно реагировать на стимулы, которые раньше говорили о приближающемся удовольствии, а теперь бесполезны. Например, спокойно сидеть, когда услышал мелодию из любимого в детстве мультфильма, а не бежать сломя голову на звук.

У испытуемых эта способность оказалась нарушена. Можно предположить, что у них даже слабые и неуместные сейчас ассоциации с наркотиком приводят к поисковому поведению. Идешь в парке, где раньше покупал наркотик – появляется желание. Увидел куст, похожий на прическу дилера – то же самое.

Я, конечно, утрировал, но похожий опыт действительно нередко описывают пациенты: почти не связанные с употреблением ситуации вызывают мысли о наркотиках. Но обычно это относят к проявлению влечения – желание влияет на ход мыслей. Теперь понятно, что логика может быть обратной – мышление работает в старом режиме, что и приводит к тяге.

Кстати, такая особенность в процессах обучения, скорее всего, снижает эффективность экспозиционной психотерапии.

http://neurosciencenews.com/cocaine-drug-association-7460/

#кокаин #обучение #аддикция

Отношения с едой во многом определяются тем, как человек чувствует голод, сытость, пустоту в животе и так далее. Цепочка событий примерно такая: нарушение гомеостаза (например, снижение уровня глюкозы) приводит к смене телесных ощущений (появляется голод и чувство усталости), что в свою очередь повышает ценность объектов, которые могут гомеостаз вернуть на место (высококалорийная еда). Ценность повысилась – мотивация получить эти объекты тоже. В результате включается поисковое поведение, а на субъективном уровне – ожидание наслаждения.

У людей, склонных к перееданию, этот процесс может быть искажен двумя способами. Во-первых, интероцептивная гиперчувствительность: чувствительность к сбоям гомеостаза сильнее, мотивация и желание высококалорийной пиши тоже выше.

Во-вторых, гипочувствительность к сытости. То есть человек восполнил энергетический дисбаланс, но инсула недостаточно кодирует эти сигналы (ну, наполненность желудка, приятная сонливость, наверное), в результате мотивация и желание вкусной пищи никуда не уходят.

Интересно, что у людей, которые стали сбалансировано питаться (или как это называется), наблюдали изменение паттернов активности в инсуле. А, например, медитация фокусировки (сосредоточенность на телесных ощущениях, к примеру, дыхании) приводит к более точной интероцепции и помогает в регуляции пищевого поведения.

ссылка на скачивание pdf-файла с обзором того, как интероцепция влияет на пищевое поведение: https://vk.com/doc4671767_452962156

#интероцепция #аддикция

В Медаче (это крутой проект по доказательной медицине) недавно перевели отличную инфографику из Nature о механизмах пищевого поведения:

Злоупотребление алкоголем, как выяснили в недавнем исследовании из Translational psychiatry, ведёт к преждевременному старению мозга. Один из основных и наглядных признаков старения мозга – уменьшение объема серого вещества, но разные участки по-разному уязвимы к этому процессу. И вообще вся машинерия эйджинга нервной ткани ещё достаточно не ясна. Поэтому об аналогии можно говорить только с некоторыми оговорками.

В исследовании сканировали мозги 119 подопытных с алкогольной зависимостью и 92 мозга относительно здоровых добровольцев. В примерно сотне участков мозга нашли соответствия (схожие показатели уменьшения объема) между возрастным изменениями и, похоже, следом неуёмного потребления этанола.

Эффект зависит от возраста: у 20-30 летних эффекта не выявили, следующее десятилетие — около четырех лет плюсом, а в 60 лет – мозг на одиннадцать лет старше.

В более раннем исследовании хронические алкоголики проходили много нейропсихологических тестов. Потом их результаты сравнивали со средними возрастными результатами в этих же тестах. Выводы получили примерно те же.

Причины, почему алкоголь производит такое действие, не очень понятны. Но вообще метаболиты спирта производят огромное число эффектов на мозг. А при длительном потреблении происходит нейроадаптация к этим сдвигам. Например, снижение числа дофаминовых рецепторов в мезолимбическом пути, повышение числа NMDA рецепторов, что связывают с некоторыми симптомами абстинентного синдрома. Плюс, похоже, задействованы эпигенетические механизмы (к примеру, (де)ацетилирование гистонов), что и приводит к стойкости тяги, возможно.

https://www.nature.com/articles/s41398-017-0037-y#ref-CR11

#аддикция #алкоголь

Ментоловые сигареты, оказывается, коварнее обычных. Во-первых, число ремиссий среди ментоловых курильщиков существенно ниже. Во-вторых, те, кто начал курить ментоловые сигареты с большей вероятностью сформируют зависимость от никотина.

В недавнем исследовании обнаружили, что ментол действительно усиливает аддиктивные эффекты никотина у грызунов. У мышей и условный рефлекс прочнее оказался и поисковое поведение настырнее. А в вентральной области покрышки никотиновые рецепторы из субъединиц α4α6β2, которые и так чувствительны к никотину, стали ещё более восприимчивы и увеличились числом. В результате повысилась возбудимость, а потому и частота срабатываний дофаминовых нейронов, что, скорее всего, связано с поисковыми поведением и вознаграждающими эффектами никотина.

Исследование, конечно, сложнее, подробнее здесь: https://www.nature.com/articles/npp201772?WT.ec_id=NPP-201711&spMailingID=55135132&spUserID=MjQ5NzQzNDE1MjA2S0&spJobID=1262291978&spReportId=MTI2MjI5MTk3OAS2

#никотин #аддикция