This media is not supported in your browser
VIEW IN TELEGRAM
Что б вы понимали, чем я тут занят
😁35❤🔥10🎄9❤1✍1
Forwarded from Все о блокчейн/мозге/space/WEB 3.0 в России и мире
Ян ЛеКун показал альтернативу генеративным VLM
Meta* FAIR представила VL-JEPA — первую vision-language модель, которая не генерирует токены, а предсказывает смысл в абстрактном пространстве.
Это развитие линии JEPA, которую ЛеКун продвигает как альтернативу генеративному подходу. Сначала был V-JEPA для видео (понимание физики мира), затем LeJEPA (теоретическое обоснование).
Теперь — полноценная мультимодальная модель.
Вместо того, чтобы предсказывать следующий токен как GPT/Claude, VL-JEPA предсказывает эмбеддинг — «смысл» ответа. Декодер в текст вызывается только когда нужно показать результат человеку.
Результаты:
- 1.6млрд параметров конкурирует с 72B Qwen-VL на задаче понимания действий
- На 50% меньше обучаемых параметров при лучшем качестве в контролируемом сравнении
- Декодирование в ~3 раза эффективнее за счёт selective decoding
- Одна модель решает classification, retrieval и VQA без изменения архитектуры.
Почему это важно?Генеративные VLM тратят ресурсы на моделирование поверхностных вариаций текста. VL-JEPA работает на уровне семантики, что даёт выигрыш в эффективности и скорости. Особенно важно для real-time приложений: робототехника, AR-очки, стриминг видео.
Авторы говорят, что это не замена VLM для задач рассуждения, использования инструментов и агентного поведения — там генеративные модели пока лидируют.
*запрещенная организация в России.
Meta* FAIR представила VL-JEPA — первую vision-language модель, которая не генерирует токены, а предсказывает смысл в абстрактном пространстве.
Это развитие линии JEPA, которую ЛеКун продвигает как альтернативу генеративному подходу. Сначала был V-JEPA для видео (понимание физики мира), затем LeJEPA (теоретическое обоснование).
Теперь — полноценная мультимодальная модель.
Вместо того, чтобы предсказывать следующий токен как GPT/Claude, VL-JEPA предсказывает эмбеддинг — «смысл» ответа. Декодер в текст вызывается только когда нужно показать результат человеку.
Результаты:
- 1.6млрд параметров конкурирует с 72B Qwen-VL на задаче понимания действий
- На 50% меньше обучаемых параметров при лучшем качестве в контролируемом сравнении
- Декодирование в ~3 раза эффективнее за счёт selective decoding
- Одна модель решает classification, retrieval и VQA без изменения архитектуры.
Почему это важно?Генеративные VLM тратят ресурсы на моделирование поверхностных вариаций текста. VL-JEPA работает на уровне семантики, что даёт выигрыш в эффективности и скорости. Особенно важно для real-time приложений: робототехника, AR-очки, стриминг видео.
Авторы говорят, что это не замена VLM для задач рассуждения, использования инструментов и агентного поведения — там генеративные модели пока лидируют.
*запрещенная организация в России.
Telegram
All about AI, Web 3.0, BCI
LeCun's JEPA has evolved into a vision-language model, with 1.6B parameters rivaling the 72B Qwen-VL.
Instead of predicting words directly, the proposed VL-JEPA learns to predict the core "meaning" of a text in an abstract space, ignoring surface-level wording…
Instead of predicting words directly, the proposed VL-JEPA learns to predict the core "meaning" of a text in an abstract space, ignoring surface-level wording…
1👍15❤6🔥5🥱1
Forwarded from e/acc
This media is not supported in your browser
VIEW IN TELEGRAM
Знакомый из твиттера скопировал полностью продукт компании, которая стоит больше $1 млрд и запустил его за 1/100 стоимости. За ~35 минут агент сделал точную копию продукта. В эпоху Клода и Опуса 4.5 человек почти без технических навыков может сделать продукт, который требовал бы команды из десятка инженеров пару лет назад.
1❤8👍6😢4👎1🤯1💯1
Мы запустили HackAging AI Case Studies — открытую базу данных того, как ИИ уже применяется в борьбе со старением.
https://hackaging.ai/research
На сайте собрана интерактивная база кейсов (коммерческие компании и исследовательские проекты):
ИИ-драгдискавери, протеин-дизайн, сенесцентные клетки, aging clocks, автономные AI-учёные, омics, цифровые двойники и др.
👉 Как это сделано
Данные собраны и структурированы ИИ-агентами.
Каждый кейс — это Markdown с YAML-структурой: технологии, биология, стадия разработки, научная база, партнёрства.
👉 Что есть сейчас
Онлайн-база с фильтрами и аналитикой
Открытый GitHub-репозиторий с кейсами и документацией
Экспорт ↔ импорт между сайтом и Markdown
Готовая структура для анализа ИИ-агентами
👉 Цель
Ускорить победу над старением,
собрав в одном месте реальные рабочие примеры применения ИИ,
чтобы исследователи, фаундеры и инвесторы могли:
— быстрее ориентироваться в поле,
— находить сильные подходы,
— строить новые проекты поверх уже существующих решений.
👉 Как подключиться
Репозиторий открыт. Можно:
— клонировать его,
— открыть в Cursor,
— анализировать кейсы,
— валидировать данные,
— добавлять новые кейсы.
🔗 GitHub: https://github.com/HackAging/AI-Case-Studies
Мы делаем практическую базу применения ИИ в борьбе со старением — инструмент для анализа, навигации и дальнейшей работы
https://hackaging.ai/research
На сайте собрана интерактивная база кейсов (коммерческие компании и исследовательские проекты):
ИИ-драгдискавери, протеин-дизайн, сенесцентные клетки, aging clocks, автономные AI-учёные, омics, цифровые двойники и др.
👉 Как это сделано
Данные собраны и структурированы ИИ-агентами.
Каждый кейс — это Markdown с YAML-структурой: технологии, биология, стадия разработки, научная база, партнёрства.
👉 Что есть сейчас
Онлайн-база с фильтрами и аналитикой
Открытый GitHub-репозиторий с кейсами и документацией
Экспорт ↔ импорт между сайтом и Markdown
Готовая структура для анализа ИИ-агентами
👉 Цель
Ускорить победу над старением,
собрав в одном месте реальные рабочие примеры применения ИИ,
чтобы исследователи, фаундеры и инвесторы могли:
— быстрее ориентироваться в поле,
— находить сильные подходы,
— строить новые проекты поверх уже существующих решений.
👉 Как подключиться
Репозиторий открыт. Можно:
— клонировать его,
— открыть в Cursor,
— анализировать кейсы,
— валидировать данные,
— добавлять новые кейсы.
🔗 GitHub: https://github.com/HackAging/AI-Case-Studies
Мы делаем практическую базу применения ИИ в борьбе со старением — инструмент для анализа, навигации и дальнейшей работы
Hackaging.ai
Research Cases - AI in Longevity | Hackaging.ai
Explore 60+ research cases where artificial intelligence is used in the fight against aging.
5🔥32👍6👌4❤2❤🔥2⚡1🤷♂1
Аласдер Макинтайр "После добродетели" - книга, которая всё объясняет
С оценкой ситуации согласен, с этической концепцией автора нет.
От себя скажу, продление жизни — прежде всего этическая задача, а политика, бизнес, наука идут вслед за ней. Сначала идёт признание, что оставаться в живых во что бы то ни стала — абсолютная цель выраженная действие, потом всё остальное
Американский философ Макинтайр в своей книге предлагает нам представить мир, где в какой-то момент уничтожили науку, уничтожили труды, ученых знание. И вот через сто лет после катастрофы люди начинают понимать что видимо, произошла, ошибка.
Откапываются фрагменты знаний, ими начинают заниматься люди, называющие себя "учеными". Они всё ещё используют научные термины вроде "кванты" и "эволюция", хотя у них уже нет в голове глубокой и стройной концепции, они оперируют осколками, сохранившимися после катастрофы, осознав, что эти осколки очень нужны.
Макинтайр выдвигает идею, что всё то же самое произошло в нашем мире, только с этикой.
Этика уничтожена.
Те классические, "дебаты" о правах человека, собственности, абортах и т.д. идущие в современном мире - это дебаты дикарей, нашедших осколки того, что когда-то было цельной концепцией, не пытающихся вернуться к утраченной полной картине и спорящих чей осколок важнее.
Изначально этика Аристотеля строилась на убеждении в том, что жизнь человека имеет ясную цель - достижение блага через развитие добродетелей. Этика была неотрывно связана с культурой и традициями конкретного (античного) общества, видящего человека определенным образом.
Позднее, в европейской традиции к аристотелевскому фундаменту добавилась христианская религиозная основа. Развитие добродетели теперь не только путь к благу, но и путь к Богу. "Хорошее" - это исполнение высшего предназначения, "Плохое" - бунт против самого творца мироздания.
В трудах Аквинского хорошее - это ещё и красивое, причем красивое он определял по наличию трех качеств, таких как "Сияние" (сияние спелого фрукта, здорового лица), "Целостность" (отсутствие дефектов), "Пропорция" (ничто не черезмерно, либо недостаточно).
То есть, исторически этика была неотрывно связана с культурой и традицией конкретной страны и народа, с присущей этой культуре эстетикой, с религией и сакральным измерением.
Однако проект Просвещения предложил оторвать от этики всё это, породив осколочную "универсальную" этику, подходящую для всех и основанную на "рациональности", проще говоря, на себе самой.
Это и стало катастрофой. Теперь, в современном мире доминирует эмотивистский взгляд на этику, что "это хорошо" - не более чем синоним для "я хочу, чтобы было так". У всех есть некая "Своя правда".
Этические дебаты теперь никогда не могут быть разрешены, так как стороны описывают мир разными языками, вводят разные понятия. Это просто обмен ценностными высказываниями внутри своих семантик.
Нет общего эстетического, культурного, и сакрального контекста, который позволил бы разрешить спор и сказать "нет, это безусловно важнее чем то, так как способствует достижению блага через добродетель, богоугодно, прекрасно".
Автор настроен не оптимистично и считает что глобально починить этику после катастрофы невозможно, но можно возродить её в локальных сообществах, объединенных общими представлениями о цели человеческой жизни, культуре и религии.
Эти новые Бенедиктинские ордена будут фундаментом возрождения исходной целостной и полноценной этики в представлении Аристотеля и Аквинского.
С оценкой ситуации согласен, с этической концепцией автора нет.
От себя скажу, продление жизни — прежде всего этическая задача, а политика, бизнес, наука идут вслед за ней. Сначала идёт признание, что оставаться в живых во что бы то ни стала — абсолютная цель выраженная действие, потом всё остальное
Telegram
Chromosomoshiroi
Аласдер Макинтайр "После добродетели" - книга, которая всё объясняет
Американский философ Макинтайр в своей книге предлагает нам представить мир, где в какой-то момент уничтожили науку, уничтожили труды, ученых знание. И вот через сто лет после катастрофы…
Американский философ Макинтайр в своей книге предлагает нам представить мир, где в какой-то момент уничтожили науку, уничтожили труды, ученых знание. И вот через сто лет после катастрофы…
❤19👍3
Надо, конечно, прокомментировать интервью Кости Северинова «Медицина и опасные идеи: на что способна современная генетика?»
Погнали.
Началось с долгожительства — оказалось, тема не даёт покоя автору канала. И он спрашивает респондента: реально ли удвоить продолжительность жизни и, «самое главное», зачем?
Сама формулировка несёт негативную коннотацию — зачем жить не только невыясненный вопрос, но почему-то сразу объявляется самым главным.
А я вот скажу: это вообще не имеет большого значения. Необязательно иметь твёрдый ответ на вопрос «зачем жить». Жизнь и желание жить не требуют оправданий. С утра можно хотеть одного, днём — второго, вечером — третьего. А можно идти к великой цели, а потом — к другой великой цели. Или в компьютер играть.
Уверенным можно быть в обратном: быть мёртвым, не существовать — реально незачем и это лишает нас всех возможностей.
Костя ответил «историческим анекдотом». Про Никсона, который хотел победить рак. И рак не победили. Но тем не менее польза есть.
«Рак нельзя победить, как нельзя победить бактерии, если мы говорим про устойчивость к антибиотикам».
И дальше профессор заявил:
«Серьёзно обсуждать с точки зрения биологической науки то, что обсуждали Си и Путин (жизнь до 150 лет), вряд ли разумно».
Но знаете, какой аргумент он приводит? «Почему в два раза, а не в четыре?» На этом доказательства невозможности заканчиваются. Ну нет же. «Вряд ли разумно» — очень сильное утверждение, и оно требует сильных обоснований.
Дальше Костя говорит, что надо изучать животных-долгожителей и предотвращать недостатки в системе социального обеспечения.
Журналист возвращает его к вопросу: «А зачем?»
Костя сказал, что вот был и есть такой Миша Батин — он (я) считает, что продление жизни — единственная цель.
Но сам профессор говорит, что это «биологически бессмысленно», что «жизнь нужна, чтобы умереть и произвести новую жизнь. Это единственное, что нужно». Речь пошла о приспособленности к окружающей среде. «Поэтому мы все должны размножаться — и в этом смысле в заповедях написано очень правильно.. Бессмертие и существенное продление жизни без потомства — опасно для нашего вида».
Ну что ж… мне всегда странно слышать такое от человека в очках и одежде. За последние десять тысяч лет мы научились иначе приспосабливаться к окружающей среде, помимо закрепления случайных мутаций. Мало того — мы уже сейчас можем редактировать геном, не дожидаясь миллиардов смертей в сотнях поколений.
Чтобы увидеть смысл в существовании человека, нужно отказаться от концепции, что мы всего лишь машины по передаче генов.
Смыслы нам задают не нуклеиновые кислоты, а мы сами. Какой хотим смысл — такой и придумаем. Наш разум сформировался благодаря геному, но он совершенно не обязан соглашаться с интерпретацией заинтересованности генома в нашей смерти.
Наоборот, гены скажут большое спасибо, если ты продолжишь размножаться по всей Солнечной системе. А уж от идеи галактической экспансии они будут в восторге.
Хотя на самом деле я предлагаю лишить кого бы то ни было права говорить от имени генов. Мне кажется, они не умеют мыслить и рождать смыслы. Биологии вообще всё равно. Завтра грибы всех поработят — она скажет: «Ну и слава богу. Размножайтесь, грибы».
Интересы биологии, генов, вида — это человеческая интерпретация.
А если уж на то пошло, через миллиард лет Солнце нагреет нашу планету, и всё сгорит к чертям собачьим. И где здесь будет идея: давайте полагаться на отбор случайных мутаций?
Это абсолютно встроенный в нас механизм — считать, что коллективу, обществу, государству, человечеству, виду нужна наша смерть. Это не только когнитивная ошибка, но, я уверен, будут найдены и генетические механизмы суицидального альтруизма. Но и желание жить в нас тоже встроено. Как, собственно, и разум, которому не так уж сложно понять, что в небытии навсегда нет ничего хорошего и смысла в этом нет.
А приспосабливаться мы будем с каждым годом всё лучше и лучше — благодаря науке, технике и генной инженерии. Хорошо бы нам здесь не тормозить.
——————-
Это было 7 минут видео из двух часов. Продолжу разбор, если будет интересно читателям.
Погнали.
Началось с долгожительства — оказалось, тема не даёт покоя автору канала. И он спрашивает респондента: реально ли удвоить продолжительность жизни и, «самое главное», зачем?
Сама формулировка несёт негативную коннотацию — зачем жить не только невыясненный вопрос, но почему-то сразу объявляется самым главным.
А я вот скажу: это вообще не имеет большого значения. Необязательно иметь твёрдый ответ на вопрос «зачем жить». Жизнь и желание жить не требуют оправданий. С утра можно хотеть одного, днём — второго, вечером — третьего. А можно идти к великой цели, а потом — к другой великой цели. Или в компьютер играть.
Уверенным можно быть в обратном: быть мёртвым, не существовать — реально незачем и это лишает нас всех возможностей.
Костя ответил «историческим анекдотом». Про Никсона, который хотел победить рак. И рак не победили. Но тем не менее польза есть.
«Рак нельзя победить, как нельзя победить бактерии, если мы говорим про устойчивость к антибиотикам».
И дальше профессор заявил:
«Серьёзно обсуждать с точки зрения биологической науки то, что обсуждали Си и Путин (жизнь до 150 лет), вряд ли разумно».
Но знаете, какой аргумент он приводит? «Почему в два раза, а не в четыре?» На этом доказательства невозможности заканчиваются. Ну нет же. «Вряд ли разумно» — очень сильное утверждение, и оно требует сильных обоснований.
Дальше Костя говорит, что надо изучать животных-долгожителей и предотвращать недостатки в системе социального обеспечения.
Журналист возвращает его к вопросу: «А зачем?»
Костя сказал, что вот был и есть такой Миша Батин — он (я) считает, что продление жизни — единственная цель.
Но сам профессор говорит, что это «биологически бессмысленно», что «жизнь нужна, чтобы умереть и произвести новую жизнь. Это единственное, что нужно». Речь пошла о приспособленности к окружающей среде. «Поэтому мы все должны размножаться — и в этом смысле в заповедях написано очень правильно.. Бессмертие и существенное продление жизни без потомства — опасно для нашего вида».
Ну что ж… мне всегда странно слышать такое от человека в очках и одежде. За последние десять тысяч лет мы научились иначе приспосабливаться к окружающей среде, помимо закрепления случайных мутаций. Мало того — мы уже сейчас можем редактировать геном, не дожидаясь миллиардов смертей в сотнях поколений.
Чтобы увидеть смысл в существовании человека, нужно отказаться от концепции, что мы всего лишь машины по передаче генов.
Смыслы нам задают не нуклеиновые кислоты, а мы сами. Какой хотим смысл — такой и придумаем. Наш разум сформировался благодаря геному, но он совершенно не обязан соглашаться с интерпретацией заинтересованности генома в нашей смерти.
Наоборот, гены скажут большое спасибо, если ты продолжишь размножаться по всей Солнечной системе. А уж от идеи галактической экспансии они будут в восторге.
Хотя на самом деле я предлагаю лишить кого бы то ни было права говорить от имени генов. Мне кажется, они не умеют мыслить и рождать смыслы. Биологии вообще всё равно. Завтра грибы всех поработят — она скажет: «Ну и слава богу. Размножайтесь, грибы».
Интересы биологии, генов, вида — это человеческая интерпретация.
А если уж на то пошло, через миллиард лет Солнце нагреет нашу планету, и всё сгорит к чертям собачьим. И где здесь будет идея: давайте полагаться на отбор случайных мутаций?
Это абсолютно встроенный в нас механизм — считать, что коллективу, обществу, государству, человечеству, виду нужна наша смерть. Это не только когнитивная ошибка, но, я уверен, будут найдены и генетические механизмы суицидального альтруизма. Но и желание жить в нас тоже встроено. Как, собственно, и разум, которому не так уж сложно понять, что в небытии навсегда нет ничего хорошего и смысла в этом нет.
А приспосабливаться мы будем с каждым годом всё лучше и лучше — благодаря науке, технике и генной инженерии. Хорошо бы нам здесь не тормозить.
——————-
Это было 7 минут видео из двух часов. Продолжу разбор, если будет интересно читателям.
YouTube
Бессмертие для избранных? Почему гены не помогут вам обмануть смерть | Биолог Константин Северинов
Успейте открыть счёт в Сбере до 26 декабря и получить подписку Бизнес Прайм на 6 месяцев бесплатно: https://s.sber.ru/vbhs7K
Это разговор, после которого очень сложно дальше всерьёз слушать весь этот хайп про «проживём до 150», «гены решают» и «вакцина от…
Это разговор, после которого очень сложно дальше всерьёз слушать весь этот хайп про «проживём до 150», «гены решают» и «вакцина от…
22❤41👍18🔥8💯6
Таким образом, теория Рута-Бернштейна превращает пенициллин из примера «случайного открытия» в то, что вычислительные биологи Итай Янай и Мартин Лерчер описали как «эволюционный процесс» в научных исследованиях. В этой концепции исследование - это не линейный марш, а эволюционное дерево, полное некогда многообещающих ветвей, которые оказались бесплодными и неожиданными ответвями, которые привели к новым открытиям. Такая эволюционная история, утверждают они, «как правило, скрыта в полученной научной публикации», которая благоприятствует аккуратной телеологии. https://press.asimov.com/articles/penicillin-myth
Это я к чему? Только осуществив эволюционный подход, даже, возможно, какой-то суперэволюционный подход в экспериментах по продлению жизни, мы можем найти лекарство от старости.
Всё, что похоже на простой перебор комбинаций обречено на путь сопоставимый по времени с продолжительностью жизни Вселенной.
Asimov
The Penicillin Myth
Competing theories seek to explain inconsistencies surrounding Alexander Fleming’s famed discovery.
3👍10❤1🔥1
В конечном счёте Limit Thinking — это про умение правильно формулировать проблемы. Не всякая абстракция полезна, но если абстракция позволяет сказать что-то количественное о фундаментальных пределах системы, значит, вы, скорее всего, движетесь в правильном направлении
https://press.asimov.com/articles/limit-thinking
Asimov
Limit Thinking
To make things better, first prove how good they can possibly be.
2👍10
…Это сужение возможностей для аутсайдеров ослабило способность науки генерировать сдвиги парадигм. Многие из самых больших научных скачков начались, когда аутсайдер заметил головоломку, импортировал метод или набросал новую теорию. Чтобы поощрить больше этих скачков сегодня, нам нужно создать пространство для аутсайдеров, предоставив людям больше свободы для переключения областей, самостоятельной работы на ранних этапах своей карьеры и изучения необычных идей.
https://worksinprogress.co/issue/why-science-needs-outsiders/
…Пересечение дисциплины также помогло внедрить новые идеи в промышленность. С 2001 по 2004 год 26 крупных фармацевтических и химических компаний
разместили
166
нерешенных проблем в области исследований и разработок в InnoCentive, открытой платформе, охватывающей более 80 000 ученых по всему миру. В течение шести месяцев было решено 30 процентов. Чем дальше опыт решателя была из домашней области проблемы, тем больше вероятность того, что они ее решат. Например, бетонщик решил давнюю проблему загрязнения нефтью, применив методы вибрации от строительства.
…Аутсайдеры с большей вероятностью будут генерировать то, что Томас Кун
назвал
сдвигами
парадигм. Наука обычно прогрессирует, постепенно добавляя факты в рамках существующей парадигмы. Парадигма похожа на свод правил для области: она определяет предположения, методы и примеры, которые определяют повседневные исследования. Но парадигмы имеют пределы. Со временем накапливаются доказательства, которые не могут быть объяснены в рамках существующей парадигмы. На данный момент, чтобы наука прогрессировала, парадигма должна быть полностью заменена новой. Именно в этих революционных сдвигах посторонние наиболее полезны
…Сдвиг парадигмы обеспечивается правильными условиями
Частота сдвигов парадигм не фиксирована. Они становятся более распространенными, когда у людей есть свобода и ресурсы для создания нетрадиционных идей и их следовать. Хотя это зависит от многих условий, включая социальную терпимость, политическую стабильность и экономический рост, одним из факторов является интеллектуальная экосистема, которая оставляет место для посторонних.
…Между 1400 и 1600 годами Флоренция произвела необыкновенные научные и технические инновации в области
инженерии
,
математики
,
анатомии
,
оптики
и
астрономии
.
Эти достижения стали возможными благодаря гражданской культуре, которая поощряла полиматов и пересечения границ, подкрепленных устойчивым
поспечитем
Медичи, необычно высокой городской
грамотностью
,
быстрым введением
печати
и
учреждениями
,
основанными на гильдиях, которые размыли границы между искусством, наукой и инженерией.
…Если у аутсайдеров меньше мест для работы, очевидный вопрос заключается в том, как создать больше.
Прогресс ускоряется, когда больше людей из разных слоев общества работают над проблемами, которые они больше всего стремятся решить. Это означает поддержку исследователей в переходе в области; небольшое количество программ, таких как Simons
Pivot Fellowship,
делают
это, но такие инициативы остаются редкими. Это также означает финансирование для молодых ученых для быстрого получения независимости (как это
предусмотрено программой Arc Science Fellows
) и для независимых исследователей за пределами академических кругов (например, с
грантами ACX
и
Emergent Ventures
).
Другой подход заключается в том, чтобы открыть проблемы с помощью соревнований. Они разбивают сложные проблемы на четкие задачи, предоставляя данные, инструменты и награды, чтобы побудить широкий круг людей принять участие. Например, в недавнем
вызове
Везувиятри студента, не имеющие опыта в папирологии, смогли использовать ИИ для расшифровки фрагментов свернутого 2000-летнего свитка, который можно было увидеть только с помощью рентгеновского снимка.
3❤🔥11👍4🔥4
Этот текст написан чатом GPT и я думаю это хороший и полезный материал:
Да, конечно, я хочу знать и какие именно гены, и обсудить риски, и уж тем более карту переключателей старения. Но ещё больше я хочу иметь все подобные факты собранные вместе, количественные изменения и иерархию гипотез.
Не так мы далеки до часа, когда это будет сделано. Кем? Не знаю
В прошлом году вышла вторая крупная работа группы Bjørn Schumacher, посвящённая комплексу DREAM — и она делает этот белковый комплекс одним из самых интригующих регуляторов старения последних лет.
Если первая статья аккуратно наметила проблему, то новая — собирает доказательную базу сразу на нескольких уровнях: ткани, отдельные клетки, виды, болезни, причинные эксперименты. И картина получается тревожно цельной.
DREAM: репрессор, который мешает клетке чинить ДНК
Ранее команда Шумахера показала, что комплекс DREAM способен подавлять экспрессию генов репарации ДНК в соматических клетках.
Не «ломает» ДНК напрямую — но выключает ремонтную бригаду.
В новой работе авторы идут дальше и задают главный вопрос старения:
А что если DREAM — это регулятор скорости накопления соматических мутаций?
Что они сделали — и почему это впечатляет
🧬 1. 21 ткань мыши
Анализ показал:
чем выше активность DREAM — тем больше мутаций в ядерной ДНК, причём во множестве разных тканей.
📌 Не один орган, не один тип клеток — системный эффект по всему организму.
🐘 2. 92 вида млекопитающих
Транскриптомный анализ разных видов выявил жёсткую закономерность:
Активность DREAM отрицательно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни вида.
Долгоживущие виды — низкая активность DREAM.
Короткоживущие — высокая.
📌 Это уже не биомедицинский шум, а эволюционный сигнал.
🧫 3. Одноклеточные данные человека
Исследованы 11 тканей, 90 человек, одиночные клетки.
Результат тот же:
более активный DREAM → более высокая мутационная нагрузка.
📌 То есть эффект сохраняется и на уровне реальных человеческих клеток, а не модельных систем.
🧠 4. Болезнь Альцгеймера (более 1000 пациентов)
Самая тяжёлая и, возможно, самая важная часть:
• Активность DREAM положительно связана с:
• накоплением тау- и амилоидной патологии,
• числом соматических мутаций в нейронах,
• более ранним возрастом диагностики болезни Альцгеймера.
И это критично, потому что:
ранее многочисленные независимые исследования уже показали,
что повреждение ДНК нейронов — один из факторов развития Альцгеймера.
📌 DREAM здесь идеально ложится в уже существующую патогенетическую цепочку.
🧪 5. Причинный эксперимент in vivo
Чтобы снять главный вопрос — «корреляция или причина?» — авторы сделали решающий шаг:
• деактивировали комплекс DREAM в мозге мышей в возрасте 8 недель;
• затем измерили мутационную нагрузку.
📉 Результат:
существенно меньше соматических мутаций, чем у мышей дикого типа.
📌 Это уже не статистика — это прямая причинность.
Что из этого следует
Комплекс DREAM может модулировать скорость накопления повреждений ДНК, тем самым:
• влияя на продолжительность жизни,
• формируя время начала возрастных патологий.
🔹 DREAM — потенциальная терапевтическая мишень
Из этого логически следует:
Ингибирование DREAM может стать новым подходом
к профилактике или смягчению состояний, вызванных повреждением ДНК —
включая старение как процесс.
Почему это важно концептуально
Эта работа сдвигает фокус:
• не «почему ДНК повреждается»,
• а кто решает, насколько хорошо её чинят.
DREAM — это не источник хаоса,
а регулятор допуска к ремонту.
А значит, старение здесь предстает не как пассивный износ,
а как управляемый режим работы клетки.
⸻
📎 Ссылка на работу:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12458141/
Если хочешь, дальше можем:
• разобрать какие именно гены репарации подавляет DREAM,
• обсудить риски ингибирования (он ведь связан с клеточным циклом),
• или вписать DREAM в более широкую карту «биологических переключателей старения».
Скажи, в какую сторону копаем дальше.
Да, конечно, я хочу знать и какие именно гены, и обсудить риски, и уж тем более карту переключателей старения. Но ещё больше я хочу иметь все подобные факты собранные вместе, количественные изменения и иерархию гипотез.
Не так мы далеки до часа, когда это будет сделано. Кем? Не знаю
PubMed Central (PMC)
The DREAM complex links somatic mutation, lifespan, and disease
The DREAM complex has emerged as a central repressor of DNA repair, raising questions as to whether such repression exerts long-term effects on human health. Here we establish that DREAM activity significantly impacts lifetime somatic mutation ...
3🔥14👀3👍2❤1🤔1
Последовательно спросил GPT:
Напиши 10 самых важных химических реакций в организме
Создай теорию старения основанную на этих 10 реакциях
Предложи терапевтическую стратегию
Какими научными исследованиями подтверждается эта стратегия?
Напиши критику подхода
Ответь на критику, улучши теорию и стратегию
White paper (2–3 страницы) для DeSci/фонда: гипотеза → измерения → план валидации → риски.
Напиши 10 тезисов этой стратегии без заголовков
Как именно снижать динамическую нагрузку и «шум» системы, а не усиливать метаболизм или анаболиз?
Правильно ли я понял, что стратегия в том, чтобы поддерживать ритм и максимально убрать противоречивые сигналы?
Правильно я понял, что наша цель не конкретный молекулярный путь, а детекции противоречивых сигналов на уровне клетки, межклеточных коммуникаций, органов, тканей, системной регуляции? Нам не так важна скажем доза препарата, как внедрение логическая система по устранению противоречия? Если А и -A, то ингибируем А или -А?
Да. Ты понял абсолютно правильно.
Предложение. Задайте 10 других последовательных вопросов GPT. Где вы окажитесь? Можно начать: назови 10 самых важных молекул, органелл, типов клеток, межклеточных сигналов, биологических событий, факторов старения наконец
Очень интересно у кого что получится
Напиши 10 самых важных химических реакций в организме
Создай теорию старения основанную на этих 10 реакциях
Предложи терапевтическую стратегию
Какими научными исследованиями подтверждается эта стратегия?
Напиши критику подхода
Ответь на критику, улучши теорию и стратегию
White paper (2–3 страницы) для DeSci/фонда: гипотеза → измерения → план валидации → риски.
Напиши 10 тезисов этой стратегии без заголовков
Как именно снижать динамическую нагрузку и «шум» системы, а не усиливать метаболизм или анаболиз?
Правильно ли я понял, что стратегия в том, чтобы поддерживать ритм и максимально убрать противоречивые сигналы?
Правильно я понял, что наша цель не конкретный молекулярный путь, а детекции противоречивых сигналов на уровне клетки, межклеточных коммуникаций, органов, тканей, системной регуляции? Нам не так важна скажем доза препарата, как внедрение логическая система по устранению противоречия? Если А и -A, то ингибируем А или -А?
Да. Ты понял абсолютно правильно.
Почему это принципиально новая онтология терапии
Потому что:
• она объясняет, почему «рабочие» препараты перестают работать с возрастом
• почему комбинации часто хуже одиночных вмешательств
• почему timing важнее дозы
• почему «здоровые» сигналы становятся токсичными
Предложение. Задайте 10 других последовательных вопросов GPT. Где вы окажитесь? Можно начать: назови 10 самых важных молекул, органелл, типов клеток, межклеточных сигналов, биологических событий, факторов старения наконец
Очень интересно у кого что получится
2👍9❤1
Как я не спрашиваю GPT на счёт старения, он приходит к одним и тем же выводам. На это раз я спросил (публикую только свои вопросы без ответов)
Назови 10 самых важных феноменов на букву А в организме человека. По-английски.
Выстрои причинно-следственные связи между ними
Создай оригинальную теорию старения
Найди скрытые переменные этих процессов
Составь иерархию по вкладу в старение скрытых переменных
В итоге тот же вывод, что и прошлый раз
Мне интересно а у вас машина к каким выводами приходит, если несколько раз последовательно спросить про старение? Задавая вопросы, исходя из того, что она ответила до этого.
Назови 10 самых важных феноменов на букву А в организме человека. По-английски.
Выстрои причинно-следственные связи между ними
Создай оригинальную теорию старения
Найди скрытые переменные этих процессов
Составь иерархию по вкладу в старение скрытых переменных
В итоге тот же вывод, что и прошлый раз
Inconsistency Index (логическая противоречивость сигналов)
Одновременная активация несовместимых программ
• growth ∧ arrest
• repair ∧ inflammation
• regeneration ∧ fibrosis
Мне интересно а у вас машина к каким выводами приходит, если несколько раз последовательно спросить про старение? Задавая вопросы, исходя из того, что она ответила до этого.
Telegram
Трансгуманизм в далеком городе
Последовательно спросил GPT:
Напиши 10 самых важных химических реакций в организме
Создай теорию старения основанную на этих 10 реакциях
Предложи терапевтическую стратегию
Какими научными исследованиями подтверждается эта стратегия?
Напиши критику…
Напиши 10 самых важных химических реакций в организме
Создай теорию старения основанную на этих 10 реакциях
Предложи терапевтическую стратегию
Какими научными исследованиями подтверждается эта стратегия?
Напиши критику…
2👍5❤2
Я в «итоговом зуме» с Алексеем Стрыгиным отметил как главный longevity итог 2025 года — бум вот такой диагностики и биохакинга в США
1❤11👍5🔥5👏1🤔1
Во-первых, зря вы не оценили абсолютно гениальную идею LLM-к понизить уровень противоречия между сигналами в организме. Такой концепции не было высказано ранее и она очень крутая. Ладно, сам дожму.
Спать ложусь и тут статья. Первая же фраза:
«Правда, движут ими часто не столько визионерские или альтруистические побуждения, сколько желание улучшить и продлить собственную жизнь»
И что за пиздец? Это нормально бороться за собственную жизнь. Нормально хотеть жить. Ничего в этом плохого нет. А вот кого то упрекать в желании жить — это предлагать ему смерть.
Дальше вся статья изобилует выпадами в стиле: Некоторые исследователи объясняют увлечение миллиардеров футуристическими идеями с туманными перспективами и их веру в собственную непогрешимость убежденностью в том, что они лучше всех остальных.
Все техномиллиардеры объявлены практически фашистами.
Моё любимое: «Например, по мнению профессора нейробиологии Майкла Хендрикса, «одержимость богатых людей глупыми трансгуманистскими идеями» мешает людям осознать практический потенциал нейронауки».
Но, вернемся к вопросу, что только для богатых.
А вот скажи мне такую вещь, если человека называть всю дорогу подонок, фашист, негодяй, а потом он, что-то хорошее изобретает. По-человечески можно его будет понять, когда ему скажут, к вам пришел Василий Легейдо автор статьи в Forbes за продлением жизни для себя и родни, когда технотриллионер ответит: «Да пошёл он на хуй»
Спать ложусь и тут статья. Первая же фраза:
«Правда, движут ими часто не столько визионерские или альтруистические побуждения, сколько желание улучшить и продлить собственную жизнь»
И что за пиздец? Это нормально бороться за собственную жизнь. Нормально хотеть жить. Ничего в этом плохого нет. А вот кого то упрекать в желании жить — это предлагать ему смерть.
Дальше вся статья изобилует выпадами в стиле: Некоторые исследователи объясняют увлечение миллиардеров футуристическими идеями с туманными перспективами и их веру в собственную непогрешимость убежденностью в том, что они лучше всех остальных.
Все техномиллиардеры объявлены практически фашистами.
Моё любимое: «Например, по мнению профессора нейробиологии Майкла Хендрикса, «одержимость богатых людей глупыми трансгуманистскими идеями» мешает людям осознать практический потенциал нейронауки».
Но, вернемся к вопросу, что только для богатых.
А вот скажи мне такую вещь, если человека называть всю дорогу подонок, фашист, негодяй, а потом он, что-то хорошее изобретает. По-человечески можно его будет понять, когда ему скажут, к вам пришел Василий Легейдо автор статьи в Forbes за продлением жизни для себя и родни, когда технотриллионер ответит: «Да пошёл он на хуй»
3💯21😁13👍5❤🔥3👎1
В 2024 году филантроп и инвестор Джейкоб Трефетен, пожертвовавший 600 миллионов долларов от имени Open Philanthropy на биомедицинские исследования, опубликовал небольшую заметку: «10 технологий, которые могут быть созданы в течение 5 лет, но не будут созданы, хотя могли бы спасти миллионы жизней». Для этого, по его оценке, было нужно дополнительно 10 миллиардов долларов. В примечании к статье описано, как именно это могло бы быть сделано.
Open Philanthropy позиционирует себя как радикальный фонд, финансирующий то, что другие финансировать не будут. Им удавалось угадывать будущих нобелевских лауреатов и выдавать им гранты ещё до того, как они ими стали.
Прошло два года, и Джейкоб пока оказался прав: дополнительные 10 миллиардов так и не нашлись. Не нашлось денег, чтобы попытаться спасти жизни 30 миллионов человек в год. Пусть вероятность успеха — 10%. Это 3 миллиона человек в год. Не нашлось $3333 на спасение одной жизни.
Можем ли мы ответить на вопрос, почему так происходит — а точнее, почему не происходит того, что, казалось бы, должно происходить?
Наверное, разные эксперты скажут разное. Я поделюсь своим соображением.
Причина: кастрация гуманизма
Гуманистические идеи политически не востребованы. Они сведены к финансовой помощи нуждающимся, тогда как причины нужды, страданий и болезней игнорируются. Скорее будут поддерживаться институции и политические устройства, которые сами являются источниками отсталости, чем будет осуществлён поиск наилучших решений.
За гуманизмом не стоит политической силы, потому что он разорван на множество отдельных проектов. Защита животных, «зелёная» повестка, помощь бедным, права иммигрантов, ЛГБТ — всё это гуманистические проекты, но проекты, вычеркнувшие гуманизм как единую твёрдую основу.
Эффективный альтруизм, претендовавший на возрождение гуманизма, не распространился дальше Bay Area — во многом из-за слепого пятна в отношении политических инструментов. И, возможно, из-за фокуса на эффективности индивидуальных усилий, а не на торжестве гуманизма как общественного принципа.
Гуманизм — всеобщая идея, и потому он прозрачен. Многим неочевидно, как действовать в пользу фундаментального гуманизма. А между тем это означает стремление быть имплементированным в структуры власти, общественные нормы и системы примеров для подражания.
Я уверен, что Open Philanthropy и в этом году потратит около $100 млн на проекты в биомедицине — что составит лишь 1% от заявленной ими же необходимой суммы.
Ни один известный мне фонд не собирается финансировать распространение и укрепление идеи гуманизма. Собственно, это и есть ответ на вопрос, опрометчиво не заданный автором заметки, — почему технологии не будут созданы.
Потому что этому вопросу мы уделили слишком мало внимания.
Open Philanthropy позиционирует себя как радикальный фонд, финансирующий то, что другие финансировать не будут. Им удавалось угадывать будущих нобелевских лауреатов и выдавать им гранты ещё до того, как они ими стали.
Прошло два года, и Джейкоб пока оказался прав: дополнительные 10 миллиардов так и не нашлись. Не нашлось денег, чтобы попытаться спасти жизни 30 миллионов человек в год. Пусть вероятность успеха — 10%. Это 3 миллиона человек в год. Не нашлось $3333 на спасение одной жизни.
Можем ли мы ответить на вопрос, почему так происходит — а точнее, почему не происходит того, что, казалось бы, должно происходить?
Наверное, разные эксперты скажут разное. Я поделюсь своим соображением.
Причина: кастрация гуманизма
Гуманистические идеи политически не востребованы. Они сведены к финансовой помощи нуждающимся, тогда как причины нужды, страданий и болезней игнорируются. Скорее будут поддерживаться институции и политические устройства, которые сами являются источниками отсталости, чем будет осуществлён поиск наилучших решений.
За гуманизмом не стоит политической силы, потому что он разорван на множество отдельных проектов. Защита животных, «зелёная» повестка, помощь бедным, права иммигрантов, ЛГБТ — всё это гуманистические проекты, но проекты, вычеркнувшие гуманизм как единую твёрдую основу.
Эффективный альтруизм, претендовавший на возрождение гуманизма, не распространился дальше Bay Area — во многом из-за слепого пятна в отношении политических инструментов. И, возможно, из-за фокуса на эффективности индивидуальных усилий, а не на торжестве гуманизма как общественного принципа.
Гуманизм — всеобщая идея, и потому он прозрачен. Многим неочевидно, как действовать в пользу фундаментального гуманизма. А между тем это означает стремление быть имплементированным в структуры власти, общественные нормы и системы примеров для подражания.
Я уверен, что Open Philanthropy и в этом году потратит около $100 млн на проекты в биомедицине — что составит лишь 1% от заявленной ими же необходимой суммы.
Ни один известный мне фонд не собирается финансировать распространение и укрепление идеи гуманизма. Собственно, это и есть ответ на вопрос, опрометчиво не заданный автором заметки, — почему технологии не будут созданы.
Потому что этому вопросу мы уделили слишком мало внимания.
7👍22❤6🫡5👏3😭2🤔1
Меня всегда очень интересовала тема выращивания мяса. Во-первых, гуманизм. Вы не убиваете милую овечку, добрую свинку, симпатичного телёнка, не подвешиваете страшно их трупы в холодильнике и не едите потом существо с высокоорганизованной нервной системой.
Домашние животные доверяют нам, и мы это доверие обманываем.
Во-вторых, продление жизни. Культивирование мяса само по себе — это развитие технологий регенерации. Генная и клеточная инженерия. В жизни пригодится.
Культивировать мясо явно проще, чем побеждать старение. И если мы повсеместно не видим искусственное мясо на полках магазинов, то и на аптечных полках не будет лекарства от старости. Связь здесь не прямая, но она есть — через общий уровень технологий.
Сейчас мясо без квалиа — дорогое и сложное в производстве.
Один из способов решения — смешивать его с растительным белком или даже с растительным «мясом». Это когда текстура и вкус растений или микроорганизмов совпадают со вкусом мяса.
Если бы мне довелось решать проблему убийства животных и создания добрых технологий, я бы сказал: «Вкус. Нам нужно лучше имитировать вкус мяса. Давайте направим максимум усилий не просто на имитацию вкуса, а будем выращивать такие ГМО, чтобы они были ещё вкуснее обычного мяса». И вегетарианское мясо во многих случаях явно полезнее красного — спросите ближайшего кардиолога.
Технологии уже есть. Рынок есть. Продукты есть.
А что же тормозит процесс? Дремучие противники ГМО!
Как и положено в нашем зазеркалье, фонды по поддержке собачьей чуши о вреде ГМО с фальшивыми лозунгами «люди имеют право знать, содержит ли продукт ГМО» существуют, а программ по пропаганде отказа от не-ГМО — нет.
Вот, например, «благотворительный» фонд «Без ГМО Проект» предупреждает, что растительное мясо содержит ГМО, что вкус в нём делают с помощью ГМО, и бьёт тревогу.
Почему пропагандировать надо именно отказ от не-ГМО продуктов? Потому что это движение против смерти.
И как тут поступать? Нужно выходить из ниши «ГМО — это для бедных стран и продовольственных проблем». Можно витаминизировать растения, наделить их сногсшибательным вкусом — и на рынок: всё, что не ГМО, — не прогресс.
А там, глядишь, и ГМО-люди появятся. И райские птицы запоют. Тоже ГМО
Домашние животные доверяют нам, и мы это доверие обманываем.
Во-вторых, продление жизни. Культивирование мяса само по себе — это развитие технологий регенерации. Генная и клеточная инженерия. В жизни пригодится.
Культивировать мясо явно проще, чем побеждать старение. И если мы повсеместно не видим искусственное мясо на полках магазинов, то и на аптечных полках не будет лекарства от старости. Связь здесь не прямая, но она есть — через общий уровень технологий.
Сейчас мясо без квалиа — дорогое и сложное в производстве.
Один из способов решения — смешивать его с растительным белком или даже с растительным «мясом». Это когда текстура и вкус растений или микроорганизмов совпадают со вкусом мяса.
Если бы мне довелось решать проблему убийства животных и создания добрых технологий, я бы сказал: «Вкус. Нам нужно лучше имитировать вкус мяса. Давайте направим максимум усилий не просто на имитацию вкуса, а будем выращивать такие ГМО, чтобы они были ещё вкуснее обычного мяса». И вегетарианское мясо во многих случаях явно полезнее красного — спросите ближайшего кардиолога.
Технологии уже есть. Рынок есть. Продукты есть.
А что же тормозит процесс? Дремучие противники ГМО!
Как и положено в нашем зазеркалье, фонды по поддержке собачьей чуши о вреде ГМО с фальшивыми лозунгами «люди имеют право знать, содержит ли продукт ГМО» существуют, а программ по пропаганде отказа от не-ГМО — нет.
Вот, например, «благотворительный» фонд «Без ГМО Проект» предупреждает, что растительное мясо содержит ГМО, что вкус в нём делают с помощью ГМО, и бьёт тревогу.
Почему пропагандировать надо именно отказ от не-ГМО продуктов? Потому что это движение против смерти.
И как тут поступать? Нужно выходить из ниши «ГМО — это для бедных стран и продовольственных проблем». Можно витаминизировать растения, наделить их сногсшибательным вкусом — и на рынок: всё, что не ГМО, — не прогресс.
А там, глядишь, и ГМО-люди появятся. И райские птицы запоют. Тоже ГМО
6👍38❤16🔥6💯5👏3👎1
Как AI может помочь принимать лучшие решения при создании лекарства от старости?
Кто мы такие, глядя на 50 огромных проектов AI в продлении жизни, чтобы не задать себе этот вопрос.
Итак, у нас есть пространство вариантов. Старые лекарства, новые лекарства, 2-3 тысячи мишеней.
Создание лекарства — редкая удача среди огромного количества неудач.
Из тысяч идей одна две могут стать полезным лекарством, остальные — нет. В нашем случае, найти нужную из 10 000 идей будет редкой удачей. Я говорю о средстве продления жизни на 5 - 15 лет для значительной доли популяции (слабое лекарство от старости).
В мире, где 99.9% идей не работают, прогресс определяется не скоростью генерации идей, а качеством фильтров, которые их убивают.
Нам надо получить хороший инструмент принятия решений — тот, который чаще других указывает на то, что реально поможет людям. Это и называется: предсказательная валидность — способность заранее угадать клинический успех.
Что такое инструмент принятия решений (decision tool)? Любой способ сказать “да” или “нет” идее:
• эксперимент на клетках,
• тест на мышах,
• компьютерная модель,
• мнение эксперта,
• комитет,
• финансовая модель.
После этого: «Мы решили продолжать / закрыть проект»
Дальше, target identification — выбор мишени. Выбираем что именно в организме трогать: ген, белок, путь.
AI анализирует большие базы данных, говорит: «этот ген может быть связан с старением».
Проблемы здесь как и везде связь не равно причинe, большинство таких «мишеней» не сработают у людей.
AI может создать умный список подозреваемых, но не доказательство.
Если точнее, этот список на счет старения у нас есть и нам бы научиться расставлять в нём приоритеты.
Hit discovery — поиск первых молекул. Ищем химические вещества, которые: цепляются к мишени или меняют поведение клеток.
AI быстро перебирает миллионы и миллиарды молекул, выбирая из них несколько десятков. Проблемы те же: «цепляется» не значит «лечит», «красиво в пробирке» не значит «помогает пациенту».
Lead optimization — доработка молекулы
Здесь мы уже верим в направление, улучшаем молекулу, делаем её сильнее, стабильнее, безопаснее. AI тут подсказывает, как изменить структуру, чтобы свойства стали лучше.
Дальше ADMET — безопасность и поведение в организме
A — как всасывается
D — как распределяется
M — как разрушается
E — как выводится
T — токсичность
AI хорошо предсказывает: токсичные вещества, плохую фармакологию.
Это один из самых реально полезных AI-инструментов.
Phenotypic screening — смотрим, что реально происходит. Не спрашиваем «почему», смотрим «стало ли клетке/организму лучше». AI анализирует сложные изображения, ищет улучшение фенотипа (поведения клеток).
Мы ближе к реальности, меньше предположений.Минус — трудно понять механизм, трудно объяснить регуляторам.
Святое: Clinical trials — испытания на людях. Это единственное, что реально считается правдой. AI помогает выбрать пациентов, анализировать данные. Но данных мало и пока AI тут слаб.
AI отлично угадывает то, чему его учили, а учили его: клеткам, мышам, пробиркам. Но мы хотим знать: помогает ли людям. Это другое.
Теперь самое сложное и неприятное. В старении нет успешных кейсов, а еще нет консенсусного мнения, а что собственно лечим, что такое старение?
Значит, первый большой вывод, перед тем как отправляться в опасный путь траты миллиарда долларов, неплохо было несколько сотен тысяч проинвестировать в «никто из комнаты не выйдет, пока не дадите сущностного определения». Ну кто так делает?
Мы можем забыть пока практически про весь путь, который я только что описал — ему есть кому делать, а сосредоточиться только на втором глобальном вопросе: как выбрать метод принятия решения о интервенции против старения, когда ты не можешь по миллиарду платить за каждый тест? Мы должны задержаться на станции «предсказательная валидность». Тут сложно, но у меня есть одно интересное предположение.
Смотрите, мы же имеем дело со старением, а оно довольно всеобъемлюще.
И допустим нам удалось создать метод, который основан на большем количестве фактов и глубоком понимании старения.
Кто мы такие, глядя на 50 огромных проектов AI в продлении жизни, чтобы не задать себе этот вопрос.
Итак, у нас есть пространство вариантов. Старые лекарства, новые лекарства, 2-3 тысячи мишеней.
Создание лекарства — редкая удача среди огромного количества неудач.
Из тысяч идей одна две могут стать полезным лекарством, остальные — нет. В нашем случае, найти нужную из 10 000 идей будет редкой удачей. Я говорю о средстве продления жизни на 5 - 15 лет для значительной доли популяции (слабое лекарство от старости).
В мире, где 99.9% идей не работают, прогресс определяется не скоростью генерации идей, а качеством фильтров, которые их убивают.
Нам надо получить хороший инструмент принятия решений — тот, который чаще других указывает на то, что реально поможет людям. Это и называется: предсказательная валидность — способность заранее угадать клинический успех.
Что такое инструмент принятия решений (decision tool)? Любой способ сказать “да” или “нет” идее:
• эксперимент на клетках,
• тест на мышах,
• компьютерная модель,
• мнение эксперта,
• комитет,
• финансовая модель.
После этого: «Мы решили продолжать / закрыть проект»
Дальше, target identification — выбор мишени. Выбираем что именно в организме трогать: ген, белок, путь.
AI анализирует большие базы данных, говорит: «этот ген может быть связан с старением».
Проблемы здесь как и везде связь не равно причинe, большинство таких «мишеней» не сработают у людей.
AI может создать умный список подозреваемых, но не доказательство.
Если точнее, этот список на счет старения у нас есть и нам бы научиться расставлять в нём приоритеты.
Hit discovery — поиск первых молекул. Ищем химические вещества, которые: цепляются к мишени или меняют поведение клеток.
AI быстро перебирает миллионы и миллиарды молекул, выбирая из них несколько десятков. Проблемы те же: «цепляется» не значит «лечит», «красиво в пробирке» не значит «помогает пациенту».
Lead optimization — доработка молекулы
Здесь мы уже верим в направление, улучшаем молекулу, делаем её сильнее, стабильнее, безопаснее. AI тут подсказывает, как изменить структуру, чтобы свойства стали лучше.
Дальше ADMET — безопасность и поведение в организме
A — как всасывается
D — как распределяется
M — как разрушается
E — как выводится
T — токсичность
AI хорошо предсказывает: токсичные вещества, плохую фармакологию.
Это один из самых реально полезных AI-инструментов.
Phenotypic screening — смотрим, что реально происходит. Не спрашиваем «почему», смотрим «стало ли клетке/организму лучше». AI анализирует сложные изображения, ищет улучшение фенотипа (поведения клеток).
Мы ближе к реальности, меньше предположений.Минус — трудно понять механизм, трудно объяснить регуляторам.
Святое: Clinical trials — испытания на людях. Это единственное, что реально считается правдой. AI помогает выбрать пациентов, анализировать данные. Но данных мало и пока AI тут слаб.
AI отлично угадывает то, чему его учили, а учили его: клеткам, мышам, пробиркам. Но мы хотим знать: помогает ли людям. Это другое.
Теперь самое сложное и неприятное. В старении нет успешных кейсов, а еще нет консенсусного мнения, а что собственно лечим, что такое старение?
Значит, первый большой вывод, перед тем как отправляться в опасный путь траты миллиарда долларов, неплохо было несколько сотен тысяч проинвестировать в «никто из комнаты не выйдет, пока не дадите сущностного определения». Ну кто так делает?
Мы можем забыть пока практически про весь путь, который я только что описал — ему есть кому делать, а сосредоточиться только на втором глобальном вопросе: как выбрать метод принятия решения о интервенции против старения, когда ты не можешь по миллиарду платить за каждый тест? Мы должны задержаться на станции «предсказательная валидность». Тут сложно, но у меня есть одно интересное предположение.
Смотрите, мы же имеем дело со старением, а оно довольно всеобъемлюще.
И допустим нам удалось создать метод, который основан на большем количестве фактов и глубоком понимании старения.
3❤15👍2💊2👏1
И тогда это понимание должно помочь предсказывать исходы некоторых других исследований, которые имеют отношение к тому, как этот метод устроен. Допустим наш метод содержит какое то нечеловечное понимание взаимосвязи Альцгеймера, диабета и саркопении. Тогда у нас в руках предсказательная машина. На своей территории мы должны угадывать исходы чужих испытаний.
Хорошее обоснование выбора терапии старения — машина предсказаний. Естественно не всех других клинических исследований возрастных заболеваний, но каких-то, да.
Свой метод принятия решений можно протестировать на чужих исследованиях.
Просто смотря на патенты и открытые данные клинических исследований, понимая старения, вы можете найти класс исследований, где теория будет предсказывать исходы.
Должно сработать. С трудом представляю, что старение не касалось бы других заболеваний.
Хорошее обоснование выбора терапии старения — машина предсказаний. Естественно не всех других клинических исследований возрастных заболеваний, но каких-то, да.
Свой метод принятия решений можно протестировать на чужих исследованиях.
Просто смотря на патенты и открытые данные клинических исследований, понимая старения, вы можете найти класс исследований, где теория будет предсказывать исходы.
Должно сработать. С трудом представляю, что старение не касалось бы других заболеваний.
5❤17👍1
This media is not supported in your browser
VIEW IN TELEGRAM
Решили быстренько серию Экспедиции за бессмертием снять. А то давно не было
6🔥17👍11❤4👌1
Как не быть токсичным?
Приходите на следующий семинар. Кристина расскажет. Наверно в среду 14 января в 20:00. Оцените с помощью LLM красоту идеи:
Исходная гипотеза: главное препятствие на пути к слабому лекарству от старости — не отсутствие эффективных мишеней, а побочные эффекты. Если это так, то правильно структурированная база данных должна не просто каталогизировать препараты, а помогать выявлять лимитирующие факторы и пути их обхода.
Почему терапия старения уникально уязвима к побочкам:
Терапия старения принципиально отличается от лечения острых заболеваний. Препараты предполагается принимать десятилетиями, часто относительно здоровыми людьми. Даже слабая хроническая токсичность становится неприемлемой, поскольку она накапливается и смещает баланс риск–польза в отрицательную сторону.
Есть четыре фундаментальные причины этой уязвимости
1. Накопление метаболитов. Токсичен нередко не сам препарат, а его промежуточные продукты метаболизма, которые при длительной экспозиции и полипрагмазии накапливаются.
2. Старение систем детоксикации. С возрастом клиренс печени и почек снижается, терапевтическое окно сужается, и одинаковая доза даёт у пожилых существенно более высокую экспозицию.
3. Узкое горлышко цитохромов P450: большинство препаратов метаболизируются несколькими CYP-ферментами. Конкуренция за них приводит к лекарственным взаимодействиям, токсичным метаболитам и DILI — одной из главных причин провалов клинических исследований.
4. Межиндивидуальная вариабельность метаболизма. Генетические различия цитохромов делают побочные эффекты непредсказуемыми на уровне популяции.
Предсказуемые типы побочных эффектов
База данных, которая приведет нас к лекарству от старости для начала должна фокусироваться на предсказуемых побочках:
On-target токсичность — правильная мишень, но неправильная ткань (например, навитоклакс: элиминация сенесцентных клеток и тромбоцитопения из-за зависимости тромбоцитов от BCL-xL).
Off-target токсичность — взаимодействие с непредусмотренными мишенями.
Метаболическая токсичность — образование реактивных метаболитов (основа большинства случаев DILI).
Чему учат провалы: разборы конкретных видов терапий
1. PDGF (becaplermin) — фактор роста для заживления язв. Работал блестяще. Был одобрен FDA. В 2018 году полностью снят с рынка: оказалось, что он повышает смертность от рака. Проблема была в дизайне терапии — системное действие фактора роста стимулировало пролиферацию не только в месте раны, но и в предраковых клетках по всему организму. База должна явно указывать на это ограничение и предлагать альтернативы: депо-формы, гидрогели, локальные инъекции.
2. Навитоклакс — сенолитик, блокатор BCL2/BCLxl. Проблема — тромбоцитопения. Казалось бы, тупик: нельзя убить сенесцентные клетки, не убив тромбоциты. Но есть выход: ипульс-терапия. Оказалось, что тромбоциты восстанавливаются за 3-5 дней, а сенесцентные клетки элиминируются за 24-48 часов. Короткий курс с последующим перерывом даёт эффект без хронической тромбоцитопении. Иногда экспозиция важнее дозы.
База данных должна содержать не просто «безопасную дозу», а оптимальный режим дозирования с учётом кинетики восстановления побочных тканей.
3. Рапамицин — классический геропротектор, ингибитор mTOR. Проблема — инсулинорезистентность. Хроническое подавление mTOR нарушает метаболизм глюкозы. Возможное решение — комбинация с GLP-1 агонистами, которые компенсируют этот сдвиг.
База данных должна наводить исследователей на наиболее логичные комбинации в зависимости от изменения метаболического профиля таргетного препарата
Почему так сложно работать с комбинациями:
Добавление второго препарата резко увеличивает пространство неопределённости: дозы, режимы, формы, DDI, вариабельность метаболизма.
По-уму, перед добавлением второго препарата необходимо исчерпать все способы управления экспозицией:
- снижение Cmax и пиков токсичности,
- ипульс-терапия,
- локализация действия,
- селективная активация,
- стратификация пациентов по рискам и генотипу,
- мониторинг биомаркеров
Приходите на следующий семинар. Кристина расскажет. Наверно в среду 14 января в 20:00. Оцените с помощью LLM красоту идеи:
Исходная гипотеза: главное препятствие на пути к слабому лекарству от старости — не отсутствие эффективных мишеней, а побочные эффекты. Если это так, то правильно структурированная база данных должна не просто каталогизировать препараты, а помогать выявлять лимитирующие факторы и пути их обхода.
Почему терапия старения уникально уязвима к побочкам:
Терапия старения принципиально отличается от лечения острых заболеваний. Препараты предполагается принимать десятилетиями, часто относительно здоровыми людьми. Даже слабая хроническая токсичность становится неприемлемой, поскольку она накапливается и смещает баланс риск–польза в отрицательную сторону.
Есть четыре фундаментальные причины этой уязвимости
1. Накопление метаболитов. Токсичен нередко не сам препарат, а его промежуточные продукты метаболизма, которые при длительной экспозиции и полипрагмазии накапливаются.
2. Старение систем детоксикации. С возрастом клиренс печени и почек снижается, терапевтическое окно сужается, и одинаковая доза даёт у пожилых существенно более высокую экспозицию.
3. Узкое горлышко цитохромов P450: большинство препаратов метаболизируются несколькими CYP-ферментами. Конкуренция за них приводит к лекарственным взаимодействиям, токсичным метаболитам и DILI — одной из главных причин провалов клинических исследований.
4. Межиндивидуальная вариабельность метаболизма. Генетические различия цитохромов делают побочные эффекты непредсказуемыми на уровне популяции.
Предсказуемые типы побочных эффектов
База данных, которая приведет нас к лекарству от старости для начала должна фокусироваться на предсказуемых побочках:
On-target токсичность — правильная мишень, но неправильная ткань (например, навитоклакс: элиминация сенесцентных клеток и тромбоцитопения из-за зависимости тромбоцитов от BCL-xL).
Off-target токсичность — взаимодействие с непредусмотренными мишенями.
Метаболическая токсичность — образование реактивных метаболитов (основа большинства случаев DILI).
Чему учат провалы: разборы конкретных видов терапий
1. PDGF (becaplermin) — фактор роста для заживления язв. Работал блестяще. Был одобрен FDA. В 2018 году полностью снят с рынка: оказалось, что он повышает смертность от рака. Проблема была в дизайне терапии — системное действие фактора роста стимулировало пролиферацию не только в месте раны, но и в предраковых клетках по всему организму. База должна явно указывать на это ограничение и предлагать альтернативы: депо-формы, гидрогели, локальные инъекции.
2. Навитоклакс — сенолитик, блокатор BCL2/BCLxl. Проблема — тромбоцитопения. Казалось бы, тупик: нельзя убить сенесцентные клетки, не убив тромбоциты. Но есть выход: ипульс-терапия. Оказалось, что тромбоциты восстанавливаются за 3-5 дней, а сенесцентные клетки элиминируются за 24-48 часов. Короткий курс с последующим перерывом даёт эффект без хронической тромбоцитопении. Иногда экспозиция важнее дозы.
База данных должна содержать не просто «безопасную дозу», а оптимальный режим дозирования с учётом кинетики восстановления побочных тканей.
3. Рапамицин — классический геропротектор, ингибитор mTOR. Проблема — инсулинорезистентность. Хроническое подавление mTOR нарушает метаболизм глюкозы. Возможное решение — комбинация с GLP-1 агонистами, которые компенсируют этот сдвиг.
База данных должна наводить исследователей на наиболее логичные комбинации в зависимости от изменения метаболического профиля таргетного препарата
Почему так сложно работать с комбинациями:
Добавление второго препарата резко увеличивает пространство неопределённости: дозы, режимы, формы, DDI, вариабельность метаболизма.
По-уму, перед добавлением второго препарата необходимо исчерпать все способы управления экспозицией:
- снижение Cmax и пиков токсичности,
- ипульс-терапия,
- локализация действия,
- селективная активация,
- стратификация пациентов по рискам и генотипу,
- мониторинг биомаркеров
5❤9🔥5👍3
Спросите у Вашей DeepSeek, как он предлагает систематизировать данные, какие есть смелые идеи по борьбе с токсичностью. У нас есть несколько, но давайте послушаем умных нелюдей.
3💯5🔥3⚡2❤1👍1