«Унизительно думать, что мы гораздо больше ретротранспозоны, чем люди», — иммунолог Томас Мустелин, Вашингтонский Университет.

Ретротранспозоны составляют большую долю человеческого генома — только LINE-1 составляет 17%. Для сравнения, обычные гены составляют всего около 2% генома.

«Тёмная фармакология» — образное название для нового пласта лекарственных соединений, нацеленных не на классические белковые мишени, а на то, что раньше называли «тёмным геномом» (dark genome).

И про это свежая статья Science!

Что такое «тёмный геном»?

98 % нашей ДНК, которая не кодирует привычных белков. Большую часть составляют повторяющиеся элементы — LINE-1, Alu, эндогенные ретровирусы, длинные сателлиты и т. д. Транспозоны!

Десятилетия лет назад их считали «мусорной» ДНК, но сегодня стало ясно, что эти последовательности регулируют работу генов, формируют хроматин и могут «срываться с цепи», вызывая воспаление, мутагенез и аутоиммунитет.

Почему фармакология стала «тёмной»?

В классическая фармокологии лекарство примерно на 3000 мишеней: ферменты, рецепторы, ионные каналы.

В темной фармакологии мишени: мобильные элементы (LINE-1 RT, эндонуклеаза), длинные некодирующие РНК, повтор-специфичные пептиды

Термин «тёмная фармакология» подхватывает аналогию с «тёмной материей» — областью, о которой мы знаем по косвенным эффектам, но долго не имели инструментов исследовать напрямую.

Сейчас «тёмная зона» стала крайне привлекательной для открытий.

Кто уже ночные охотники?

ROME Therapeutics строит линейку ингибиторов обратной транскриптазы LINE-1, позиционируя себя как «dark-genome уcompany».

Enara Bio, HAYA Therapeutics, NextRNA, CAMP4 — стартапы, ищущие опухолевые антигены и регуляторные РНК среди повторов.

Поразительно, 15-16 июня состоится первая в мире конференция Dark Genome Target

Чем это отличается от обычного drug discovery?

Новые методы чтения сигнала

Нужны алгоритмы для картирования сверхповторяющихся участков, single-molecule & long-read-секвенирование, AI-анализ эпигеномов.

Новые модальности лекарств

Малые молекулы для RT/эндонуклеазы LINE-1, ASO против специфических копий, mRNA-вакцины против «повтор-антигенов».

Неизученные риски

Полная блокада LINE-1 может повлиять на иммунный надзор над опухолями, поэтому нужен тонкий тюнинг, а не «тотальный блэкаут». Тем более, как мы знаем, от транспозонов есть и польза.

Почему это перспективно считает GPT:

Огромный неисследованный «ландшафт».

Если классический «драг-город» давно застроен небоскрёбами Big Pharma, то «тёмный геном» — целый материк, где проложены только тропинки.

Общие механизмы многих болезней.

Активация повторов связана с аутоиммунными болезнями, нейродегенерацией, раком и старением; значит, одна «точка» вмешательства может лечить разные патологии.

Синергия с существующими подходами.

Шум от L1 можно приглушать параллельно с сенолитиками, эпигенетическими ремоделирующими препаратами и иммунотерапией.

Как вам мысль от GPT, что сенолитики и эпигенетический откат не будет работать, если не глушить траспозоны? Я его за язык не тянул.

Тем временем у нас ребрендинг. Вместо «Новостей Бессмертия» — «Гонка за бессмертием»)) В эфире Петр Федичев, Gero, и Андрей Тархов из RetroBio (да, да, компания Сэма Альтмана). Обсуждали:

💰 Большие деньги и большие ставки: Сравниваем подходы Retro и гигантов вроде Altos Labs. Куда уходят миллиарды и почему фокус важнее размера?

🤖 AI в биотехе: Насколько ИИ действительно ускоряет поиск лекарств? Обсуждаем специфические модели для лонжевити и белков.

🎯 Стратегии победы: Нужно ли идти через лечение конкретных болезней (индикаций) или можно бить прямо в старение? В чем ловушка классического фарм-подхода?

Приходите. Лучше вы узнаете о бессмертии от меня, чем на улице

https://youtu.be/JNEcfXSGGlk?si=TxN_aPS_8ghWYy0J

Брайан Джонсон на конференции Витализма сказал, что, если б не верил в силу AI, то не стал бы заниматься Don’t Die.

Это его крепко отличает от нас. Мы стали бы заниматься Don’t Die, даже, если бы не был изобретен микроскоп. Immortality or Death!

Приходите в аудикомнату в 10:00 по Москве поищем логику.

А собственно что происходит?

На картинке: Сэр Шон Коннери (британский актер) и Томас Броди Сэнгстер (еще один британский актер). На фотографиях обоим по 34 года.

Вы заметили насколько люди стали выглядеть моложе за последние 60 лет? Я помню в древние времена 30-летние дяди и тёти выглядели, как будто им не долго осталось.

Барбаре Брыльска в Иронии Судьбы — 34, она выглядит по нынешним меркам на 45, а её зрители-ровесницы, как бурановские бабушки.

«Как выглядеть» — выпало из исследований, так как сложно было оценивать. Но это ж дико важно!
Возможно ли исследования красоты? Теперь у нас есть AI и, кажется, всё проще.

Приходите в аудикомнату в 10:00 по Москве.

Ученые сравнили продолжительность жизни бедных и богатых в Швеции в период с 1960 по 2021 год. Результаты показывал: разрыв в ожидаемой продолжительности жизни бедными и богатыми значительно увеличился:
для мужчин он увеличился с 3,5 лет в 1960-х годах до 10,9 лет к 2010-м годам,
для женщин - с 3,8 лет в 1970-х годах до 8,6 лет к 2010-м годам.

При этом это Швеция! Там социализм, сокращение неравенства в доходах, социальные программы и все вот это вот. Можете представить, что в других странах.

Никаким малоимущим или среднеимущим никакое лекарство от старости не светит. Аргумент про удешевление мобильных телефонов здесь не работает. Да, телефоны будут дешеветь, пусть народ сидит рилсы смотрит. А дорогая медицина станет только дороже.

Приходите в 10:00 по Москве обсуждать в аудикомнату ситуацию и что можно тут сделать.

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2418145122

Пока разговаривали в аудикомнате понял, что я выгляжу со стороны не очень оптимистично. А на самом деле ситуация в 2025 году для продления жизни серьезно улучшилась. Все техногиганты в деле. Просто сознание сфокусировано на проблемах и задачах. Ты не просто радуешься, а смотришь на то, а что такого принципиального не сделано.

Проведу эксперимент. 10 дней оптимизма. Только хорошее и вдохновляющее.

Петя Лидский рассказывает примерно всем на Витализме о своей патогенной теории старения. На фотке — Мэтту Каберляйну.

Мэтт Каберляйн знаменит фразой в нашем чате: «Почему мы должны слушать Брайана Джонсона, когда мы должны слушать его лечащих врачей?»

С Петей у меня есть свежий разбор его теории, но дико стесняюсь его выкладывать в общий доступ. Пришлю по запросу ссыль на ролик, в обмен на оценку, можно это вывешивать или нет.

Думаю, я нашел идеальную формулу, как убеждать людей. Конечно же, у меня в канале не релевантная выборка, но сформулируй вопрос по-другому, то получилось бы наоборот: людей, которые не хотят жить оказалось бы намного больше.

«Не хотят жить» — не совсем корректно. Хотят, но не отдают себе отчет о чем идёт речь.

Вопрос «ты хочешь жить?» пробивает когнитивные заблуждения.

Когда речь идёт о продлении жизни, у людей сбивается понимание, что речь идёт про ту же самую жизнь, которую они живут сейчас, а ни какую-то дополнительную.

Люди хотят жить, а возражение против продления жизни не настоящие. Именно поэтому спор про перенаселение такой глупый. Людям плевать на выдуманное перенаселение, в реальности они не будут отказываться от жизни. Наших оппонентов просто надо вернуть в реальность. Там, где есть старение и смерть, а не только теоретические рассуждения о том, как будет скучно жить, если пропутешествовать все путешествия, включая полеты к звездам.

Борьба со смертью — борьба с когнитивными ошибками. И тут возникает вопрос. А откуда берутся такие странные когнитивные ошибки, когда люди отказываются от собственной жизни? Казалось бы не бином Ньютона.

О, объявление о мероприятии в довольно свежем стиле. Придется идти

Биотехнологии — это пиздец.

Финансирование закончилось. Компании закрываются, людей увольняют. Традиционные биотехнологии больше не работают.

Присоединяйтесь к другим панкам в эти выходные, чтобы разрушить систему и создать что-то другое.

Вышло ряд статей про одомашненные транспозоны. Там какая ситуация. Некоторые транспозоны бросили свою дикую жизнь и стали полезны для организма, но прошлое свое не забыли.

Транспозоны — это фрагменты ДНК, которые умеют прыгать по геному, иногда вызывая вред, а иногда пользу. Когда транспозон перестает прыгать и приобретает новую функцию в организме, это называется молекулярным одомашниванием. Примеров такого «одомашнивания» уже сотни, но забывают ли транспозоны кто они на самом деле? Нет.

Возьмём два ярких примера. Первый — синцитин, белок плаценты. Когда-то он был вирусным белком оболочки древнего ретровируса (HERV-W). Сейчас он играет важную роль в развитии эмбриона, помогает формировать защитный слой плаценты. Более того, синцитины были приручены организмами несколько раз независимо друг от друга, что говорит о фундаментальной важности для эволюции.

Но транспозонное прошлое синцитинов всё-таки сказывается. Например, по старой памяти они могут помогать ВИЧ проникать в клетки, которые он обычно не заражает. А ещё синцитины могут усиливать воспаление в мозге, участвуя в развитии различных патологий: от психических расстройств до нейродегенерации. Интересно, что с возрастом многие эмбриональные гены, включая синцитины, вновь «просыпаются», и это может оказаться важным ключом к пониманию старения.

Знаете, тут я хочу объявить конкурс на лучшую статью, написанную с помощью нейросетей на тему «Эмбриогенез и старение». Я раздобуду приз, но мне нужна помощь в организации. Зову волонтера.

Второй удивительный пример — нейрональный белок Arc. Когда-то это был вирусный белок Gag, который собирал капсид (защитную оболочку вируса). Сегодня Arc использует то же самое умение, но уже в нашей нервной системе: он собирается в вирусоподобные капсиды и путешествует между нейронами, влияя на процессы памяти и обучения. Но у этого есть и тёмная сторона. Arc умеет переносить с собой вредные белки, такие как тау и бета-амилоид, способствуя распространению патологий при болезни Альцгеймера и других формах старческого слабоумия. Как вам транспозонная теория болезни Альцгеймера?

А что происходит с теми транспозонами, которые не приручили? Вы угадали с первого раза — с возрастом они снова активируются, распространяют свои частицы по организму и провоцируют клеточное старение, что недавно подтвердили исследования группы Хуана Бельмонте (тут им много раз восхищались и мне кажется он главный учёный в Altos Lab)

Короче, чувствует моё сердце, исследуя это одомашненные транспозоны, мы сможем приблизиться к лекарству от старости. Ссылки дам в какой то момент в комментах. Сейчас побежал делать другое.

А как элегантно они объявляют сами себя победителями?! Вот, кстати, новую статью выпустили.

Журналистка:

В поисках ответа на эти вопросы я побывала на конференции по старению и поиску способов замедления старения в Копенгагене (Дания), посетила Глобальный форум по здоровью и долголетию в Санкт-Морице (Швейцария), поговорила с учёными в Сингапуре, США, Китае, Саудовской Аравии и в Швейцарии. А ещё я провела день в Clinique La Prairie на берегу Женевского озера и побывала в двух клиниках, предлагающих программы укрепления здоровья и продления жизни.

Ну, конечно, побывала на двух конференциях, в двух клиниках и сейчас расскажет нам, что делать.

Выяснить ей удалось немного: бабушкины советы — самое лучшее.

Просто сожгла идею продления жизни. И в этом ей помогли. Хотите, можем детально разобрать, что там не так?

Напомню, Золтан — бывший Президент Трансгуманистической Партии США. Честно говоря, мне кажется, что Золтан не вывезет борьбу за место губернатора Калифорнии, так как он совсем не командный игрок:

Друзья, сегодня я официально объявляю о своей кампании на пост губернатора Калифорнии от Демократической партии. После многих лет наблюдения за неравенством, бездомностью, регулированием, налогами, судебными издержками и ростом преступности в моем родном штате, я решил что-то с этим сделать. Но гораздо более глубокая причина, по которой я баллотируюсь, связана с ИИ и роботами. Я считаю, что в течение четырех лет половина рабочих мест в Калифорнии будет занята ИИ, и миллионы человекоподобных роботов, которые компании уже начинают производить.

Когда десятки миллионов рабочих мест будут навсегда заменены машинами, которые столь же умны и проворны, как люди, сплоченность общества, которая и так хрупка, будет разрушена. Человечество сталкивается с величайшей угрозой, с которой оно когда-либо сталкивалось. И ни у одного политика нет плана. Однако у меня есть подробный план, тот самый, о котором я говорил президентам, во Всемирном банке и в сенатах по всему миру. План заключается в том, чтобы использовать силу ИИ для людей, а не миллиардеров. Он включает в себя всеобщий базовый доход и использование роботов для работы на нас, чтобы наша жизнь стала намного проще и процветающей. Но моя губернаторская кампания не может быть успешной без денег. Поэтому я прошу сторонников зайти на мой сайт кампании и сделать пожертвование, большое или маленькое. Вместе мы сможем уверенно встретить век ИИ; вместе мы сможем сделать так, чтобы человечество не уничтожило себя, а процветало.

Но, ход неплохой. На сайте написано, что он специалист по искусственному интеллекту. Интересно, когда он успел, он же плотником работал? Видите, какой вдохновляющий пример, что каждый может. Хотя, я бы не менял на его месте позиционирование, так и говорил бы: плотник спасет людей. Такое уже было.

Друзья, нас ждет потрясающее событие 17 мая в 9 утра по тихоокеанскому времени. Мы начинаем новый цикл лекций вокруг такой нетривиального предположения: «А что, если мы ошибаемся в фундаментальном вопросе, но при этом не знаем в каком?»

Возможно некая наша базовая установка неверна или мы не видим большую, но важную область, определяющую продолжительность жизни.

Иван Крупин, PhD, Гарвардский Университет, Лондонская школа экономики выступит на нашем семинаре с лекцией:

Что мы такое, чтобы долго жить?

В вопросах продления человеческой жизни мы почти всегда начинаем с предпосылки: существует некий «человек», и наша задача — понять, от чего зависит длительность его жизни и как её увеличить. В этой лекции я предложу сместить ракурс и сначала поставить более базовый вопрос: что вообще такое «человек»?

Я представлю ответ с ракурса новой теоретической модель биологической организации, разработанную совместно с TC Zeng. Развивая идеи биолога Майкла Левина, мы показываем как культурные процессы являются дополнительным уровнем биологической организаций. То есть, культурные процессы структурируют поведения организмов (преимущественно человеческих) так же как, в свою очередь, процессы многоклеточных организмов организуют клеточную деятельность, и эукариотические клетки организуют процессы органелл. Я приведу примеры того как этот подход впервые дает единое объяснение ряду разрозненных данных в биологии, социологии, истории и психологии.

Во второй части лекции, я покажу что в этой же модели «человек» перестаёт быть простой единицей анализа — вопреки нашим интуитивным понятиям. Напротив, человек — как организм обязательно зависимый от участия в культурных процессах —это крайне своеобразная структура. Она (мы) возникает

только на пересечении двух различных и часто конкурирующих слоев биологической организации

, организмов и культурных процессов. Мы предлагаем что именно из этой своеобразной позиции происходят многие особенности и сложности присущие нашему виду.

Такое переосмысление помогает по-новому сформулировать вопросы о продлении жизни:

что значить продлить жизнь системы существующей на пересечении двух биологических слоёв? Какую роль будет играть конкуренция между этими слоями?

И

с какими биологическими и социальными ограничениями эти попытки неизбежно столкнутся?

Приходите, а то все пропустите

В 21:00 по Москве включу аудикомнату и хочу поговорить, в какие направления имеет смысл инвестировать в области продления жизни. Многое зависит от того, как мы оцениваем ситуацию: «осталось чуть-чуть и мы скоро создадим лекарство от старости» или «мы ничего не пониманием, а когда изобретем полноценный AI он нас скорее убьет»? Какое направление самое перспективное? Траспозоны, белки матрикса, эпиооткат, стерильное воспаление, домашние животные, замена органов и тканей, медиа, искусство, крионика?