Мы неоднократно поднимали темы неоднозначности выявленных генетических вариантов и писали об этом! Тема непростая, но важная! 🥸

📚 Будем разбираться постепенно…

Про трактование вариантов, выявленных генетических замен, мы писали ранее

https://t.me/stopfever/175

а также про низкопенентрантные генетические варианты (мутации) мы тоже уже говорили

https://med-conferences.ru/ii-orphannypraktikum?ysclid=lo8cp1r845378174109

Сегодня хотели бы немного шире затронуть тему низкопентрантных мутаций в гене TNFRSF1A и речь пойдет больше о гетерозиготной замене R92Q (или R121Q), так как просто чаще встречается

📕Вспомним, что такое TRAPS или TNFr-ассоциированный периодический синдром

https://t.me/stopfever/62

Основные клинические проявления:

▪️Периодические приступы лихорадки
▪️Периорбитальные отеки во время приступа
▪️Фасциит
▪️Сильные мышечные боли (миалгия)
▪️Кожные высыпания (эритема, уртикарные высыпания)
▪️припухлость и болезненность суставов
▪️Боль в животе или грудной клетке
▪️Риск развития амилоидоза


❗️Однако это касается форм с доказанными патогенными (высокопенетрантными) генетическими вариантами

❗️К таким вариантам относятся замены в гене TNFRSF1A: T50M, C52Y, C55Y, C88Y, C29Y, C43R

❗️Как правило, это замены, затрагивающие области цистеиновых остатков, которые влияют на структуру белковой молекулы

💊Эти варианты TRAPS отличаются более тяжелым течением и требуют бесспорной патогенетической терапии антиИЛ1 (в мире зарегистрирован только ингибитор ИЛ1 по этому показанию)

‼️Все сложнее с низкопенентными вариантами в гене TNFRSF1A и их немало тоже: R92Q, P46L, D12E, N116S, Q113H, R104Q, H105N, V95M

❗️Как правило пациенты имеют более «мягкий» фенотип и течение не осложняется развитием амилоидоза, а также есть возможность саморазрешения (т.е. выздоровление) и в семье есть, как правило, здоровые носители подобных вариантов

👆В проведенных исследованиях

DOI: 10.1189/jlb.3A0915-399R, doi: 10.3389/fimmu.2017.00299,
doi:10.1016/j.cellimm.2011.02.007и тд

у группы пациентов с низкопенентрантной заменой в гене TNFRSF1A R92Q het выявлены:

▪️более частые эпизоды повышения температуры тела,
▪️однако, реже поражение глаз, мышц, боль в животе, амилоидоз…

💊 Чаще использовалась терапия ГКС для купирования приступа, НПВП, иногда колхицин и биологические агенты

‼️С учетом высокой частоты встречаемости у здорового населения варианта R92Q в гене TNFRSF1A и более «мягкого» варианта течения, не сопровождающегося осложнениями, выбор терапии остается неоднозначным

Описан положительный эффект как на терапию ингибитором рецептора TNF, так и ингибитора ИЛ6, и на ИЛ1

Источники:
doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.020
doi:10.1136/annrheumdis-2013-204184
doi: 10.1186/s12974-020-01867-5
doi: 10.1002/art.20264
doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.12.002
doi.org/10.3389/fimmu.2017.00299

С уважением,
Козлова А.Л. ✨

🔥Аутовоспалительные заболевания костей (Autoinflammatory bone diseases - AIBD)

Сегодня про группу АВЗ, которая проявляется рецидивирующим стерильным остеомиелитом, и часто может ассоциироваться с поражением кожи или ЖКТ.

Патогенез данных заболевания связан с изменением профиля цитокинов в сторону провоспалительных на фоне генетической мутации или иных триггерных факторов. В результате чего происходит активация остеокластов, что приводит к повреждению костной ткани.

🧬На данный момент существуют следующие типы АВЗ с повреждением костей:

- моногенные формы:
🔹DIRA - синдром: дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 ( мутации гена IL1RN )
🔹PAPA - синдром: пиогенный артрит, гангренозная пиодермия и синдром акне (изменения гена PSTPIP1 )
🔹херувизм (мутаций гена SH3BP2)
🔹синдром Маджида (мутация гена LPIN2)

- мультифакториальные формы:
🔹ХНО - хронический небактериальный остеомиелит
🔹синдром SAPHO: синовит, акне, гиперостоз, пустулез, остит

На картинке представлена схема по классификации заболеваний для лучшего понимания.
Также есть прекрасная обзорная статья, где можно подробнее ознакомиться с информацией
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11725671/ 🖥

Приятного чтения 🩺 и продуктивного рабочего дня💫

Довольно часто, разные варианты в одном и том же гене, а также зиготность генетических вариантов, могут вызывать различные клинические фенотипы

Хотелось бы рассмотреть это на примере гена UNC93B1

🟣Ген UNC93B1 кодирует белок, участвующий в регуляции врожденного и приобретенного иммунного ответа через систему Toll-like рецепторов (TLRs)

Данный белок обеспечивает транспортировку TLRs (включая TLR3, TLR7 и TLR9) из эндоплазматического ретикулума в эндолизосомы, где они активируют сигнальные каскады для уничтожения патогенов

🟣Ранее, патогенные биаллельные варианты потери функции (LOF) в гене UNC93B1 были описаны при герпетическом энцефалите с аутосомно-рецессивным типом наследования, развивающемся вследствие нарушения UNC93B1-зависимого интерферонового ответа

🟣В тоже время, недавние исследования описывают гетерозиготные варианты усиления функции (GOF) в гене UNC93B1 как причину моногенной формы волчанки с аутосомно-доминантным наследованием вследствие гиперактивации TLR7, что в конечном итоге приводит к гиперпродукции IFN-α и провоспалительных цитокинов

Клинические проявления
характеризуются аутоиммунный тромбоцитопенией и анемией, эритематозной сыпью, гепатоспленомегалией, гломерулонефритом, артритом, панникулитом и наличием аутоантител

Детектируются высокие уровни цитокинов, связанных с волчанкой

‼️Такие особенности стоит учитывать при интерпретации данных секвенирования и медико-генетическом консультровании

Пост подготовлен
Викторией Захаровой
к.м.н., врач-лабораторный генетик, клинический биоинформатик (LBAGenetics.ru)

Источники:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adi9769
https://rupress.org/jem/article/221/8/e20232066/276809

Незарегистрированные способы терапии!

🤒Терапия off-label или терапия не по официальным показаниям это головная боль практикующих врачей и элемент возможного недоверия пациента/родителей

Поднимать эту «тяжелую юридически» тему глубоко мы не будет, разберем только один из незарегистрированных официально вариантов введения известного препарата

💉Речь пойдет о препарате анакинра ( Кинерет) с официальным подкожным путём введения

💡Однако многим специалистам, занимающимся аутовоспалительной проблематикой, хорошо известен другой путь введения - внутривенный!

🤒Этот способ (внутривенное введение) применяется при тяжелых состояниях:
- сепсис,
- рефрактерное течение,
- цитокиновый шторм и так далее

🤒при стабилизации состояния пациента (достижения положительной динамики) проводится перевод на стандартный вариант терапии - подкожный

С подробностями введений можно ознакомиться в источниках 👇

Источники:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/103950s5136lbl.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/kineret-epar-scientific-discussion_en.pdf

doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102511

doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200878

doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102511

С уважением,
Козлова А.Л.✨

Самая частая группа препаратов, применяемых при аутоспалительных заболеваниях….

Глюкокортикостероиды (ГКС) – это группа гормональных препаратов, которые имитируют действие гормонов, вырабатываемых корой надпочечников

☝️Они обладают широким спектром действия, включая противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное

Механизм действия:

💫подавление синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α)
💫угнетение активности фосфолипазы А₂, что приводит к снижению выработки простагландинов и лейкотриенов
💫снижение миграции иммунных клеток (нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов) в очаг воспаления
💫снижение активности T- и В-лимфоцитов
💫индукция синтеза противовоспалительных белков (аннексин-1, липокортин)

К препаратам относятся:

Глюкокортикоиды с коротким периодом действия (8-12 ч):

🔵Кортизон
🔵Гидрокортизон

Глюкокортикоиды средней продолжительности действия (12-36 ч):

🟢Преднизон
🟢Метилпреднизолон
🟢Триамцинолон

Глюкокортикоиды длительного действия (36-72 ч):

💫Бетаметазон
💫Дексаметазон

Режимы дозирования:

В минимальных дозировках ГКС используют в качестве заместительной терапии

Лимитирующая терапия - проводится длительно, дозы ГКС подбирают индивидуально, используется при различных аутоиммунных, аутовоспалительных заболеваниях, для профилактики отторжения органов после трансплантации

Пульс-терапия – использование высоких доз ГКС коротким курсом, в течение 3-5 дней, применяется при обострении заболевания. Направлена на быстрое купирование симптомов

Также, помимо, перорального, внутримышечного и внутривенного способа применения, могут использоваться местно, внутрисуставно

Выбор дозировки, способа введения, длительности терапии зависят от основного заболевания, клинических проявлений, переносимости терапии, наличия противопоказаний

☝️Также не стоит забывать о множестве побочных действий ГКС, которым будет посвящен следующий пост

Пост подготовила
педиатр Ильинской больницы
Мельникова А.С.

🤓Сегодня любимая рубрика - клинический случай

На приеме девочка от первых родов от некровнородственных родителей, родом из Италии.

В 6 месяцев впервые жалобы на отек правого локтевого сустава на фоне субфебрильной температуры. По данным УЗИ выявлена выпотная жидкость в суставе, СРБ 150 мг/л. Антибактериальная и НПВС терапия была с частичным эффектом. Периодически сохранялась боль в суставе, нижних конечностях.

В возрасте 1 года и 11 месяцев ребенок планово госпитализирован:

🩺 Клинический осмотр:
- признаков артрита не выявлено
- отмечается лимфаденопатия, спленомегалия

🧪Лабораторные анализы:
- микроцитарная анемия (Hb 100 г/л), тромбоциты и лейкоциты в норме
- СРБ 85,9 мг/л ↑, СОЭ 43 мм/ч ↑
- гипергаммаглобулинемия

🩻 МРТ всего тела: симметричные очаги поражения в лучевой, локтевой, таранной, плюсневой костях + воспаление окружающих тканей.

🩸Аспират костного мозга: усиление клеточности с неэффективным эритропоэзом и признаками дизэритропоэза: двуядерные/трехъядерные эритробласты и межъядерные мостики.

🔬Биопсия кости: утолщение трабекул с многочисленными активными остеобластами и остеокластами на поверхности, диффузный фибросклероз, отёк и умеренный хронический воспалительный инфильтрат.

🦠Микробиологические исследования дали отрицательный результат.

🧬Генетическое исследование в работе.

А пока генетическое исследование в работе, обсуждаем гипотезу, какой диагноз более вероятен по имеющимся симптомам? 🤔

Вот несколько вариантов ответа 👇

Немного оффтоп тематики нашего канала, но все же….накипело немного 😇

🔤🔤🔤🔤/ АСЛО

Что это такое?

Это прежде всего клетки памяти! Это антитела (IgG) к стрептолизину О

Стрептолизин О - это стрептококковый гемолитический экзотоксин, продуцируемый большинством штаммов группы A и многими штаммами Streptococcus бактерий групп C и G

О чем нам может сказать этот показатель?

Организм человека встречался когда-либо со стрептококком и выработал антитела, что является нормой

При повторных «встречах» со стрептококком и другими микроорганизмами АСЛО может повышаться

❗️Повышение АСЛО не повод назначать антибактериальную терапию, тем более бициллин

❗️Повышение АСЛО не свидельствует о ревматизме, ревматическом заболевании

❗️Повышение АСЛО не свидельствует о хроническом тонзиллите

❗️Повышение АСЛО не свидельствует о гломерулонефрите

❗️Повышение АСЛО не повод удалять миндалины

❗️Повышение АСЛО - не признак иммунодефицита и аутовоспалительного процесса

❗️Уровень АСЛО не надо контролировать

И самое главное- мы не лечим анализы!📝

Будьте здоровы!

С уважением,
Козлова А.Л. 🧸

Синдром Маршалла (PFAPA) у взрослых? 🤯

🔵Синдром Маршалла (PFAPA/Periodic Fevers with Aphthous stomatitis Pharyngitis and Adenitis) - это аутовоспалительное заболевание, характеризующееся периодической лихорадкой, афтозным стоматитом, фарингитом и/или шейным лимфаденитом

🔵Манифестация заболевания в большинстве случаев приходится на возраст до 5 лет, саморазрешение состояния наступает в подростковом возрасте
🔵Патогенез заболевания на настоящее время остается неясным
🔵Универсальных генетических дефектов у пациентов с PFAPA не описано, и данное состояние относится к полигенным АВЗ
🔵Специфических лабораторных данных для PFAPA-синдрома также нет
🔵Во время приступа у пациентов в периферической крови наблюдаются признаки умеренного лейкоцитоза с повышением уровня моноцитов, нейтрофилов, снижение лимфоцитов, эозинофилов; тромбоцитоз, а также повышение СОЭ, СРБ, сывороточного амилоида А, S100A8/A9 и S100A12

Диагностические критерии синдрома PFAPA. предложенные G.S. Marshall et al., включают в себя:

1. Рецидивирующие приступы лихорадок с манифестацией до 5 лет
2. Поражение верхних отделов респираторного тракта без признаков инфекции, а также (минимум один симптом):
- Афтозный стоматит
- Шейный лимфаденит
- Признаки фарингита/тонзиллита
3. Исключение циклической нейтропении
4. Отсутствие симптомов в межприступный период
5. Соответствующее возрасту физическое и нервно-психическое развитие

👆В 2019 году на основании регистра EUROFEVER/PRINTO были модернизированы классификационные критерии для синдрома PFAPA, для постановки которого должно быть не менее 7 из 8 предлагаемых признаков

Наличие:
- фаринготонзиллита
- продолжительность приступа 3-6 дней
- шейный лимфаденит
- периодичность
Отсутствие:
- диареи
- боли в грудной клетки
- сыпи
-артрита

💬Диагноз синдрома PFAPA всегда был отнесен к детскому возрасту до 5 лет, но в последнее время все чаще стали появляться публикации о том, что заболевание может возникать и у детей старшего возраста, а также во взрослом возрасте

👆Существующие критерии синдрома PFAPA направлены на диагностику заболевания у детей, в связи с чем коллеги из Италии провели сравнительное исследование групп взрослых пациентов с синдромом Маршалла (PFAPA) и лихорадкой неясного генеза.

На основании проведенного исследования были предложены критерии диагностики синдрома Маршалла у взрослых (старше 16 лет) пациентов, которыми мы с вами делимся

‼️Критерии синдрома PFAFA для пациентов старше 16 лет:
1. Рециливирующие подъёмы температуры тела
2. Эритематозный фарингит и/или шейный лимфаденит
3. Повышение воспалительных маркеров
4. Бессимптомные интервалы
5. Возраст: более 16 лет
6. Исключение инфекционных, аутоиммунных, онкологических заболеваний, а также моногенных форм аутовоспалительных заболеваний
7. Мазок из зева без значимого инфекционного высева
8. Противомикробная терапия неэффективна


Источник: doi: 10.3389/fimmu.2017.01018

С уважением,
Козлова АЛ🧸

Друзья,

несколько недель мы трудились (старались) записывали подкасты, посвященные в основном тематике детских болезней и частых тревожащих вопросов родителей 🎬🎥

С подкастами можно ознакомиться здесь 👇

https://ihospital.ru/podcast/

👑Как ведущая подкастов я не могла оставить в стороне тему аутовоспаления, поэтому хоть немного, но мы говорили и об этом тоже

🎞Есть и отдельный выпуск, посвященный аутовоспалительным заболеваниям, но мы пока ожидаем его выхода, а сейчас можем поделиться уже имеющимся материалом🍿

Очень надеюсь, что наши подкасты будут полезны Вам и Вашим близким‼️

С наилучшими пожеланиями,
Козлова АЛ🧸

Почему развивается синдром Маршалла?

🧠 Эта тема волнует многих врачей, ученых, исследователей и коллеги из Vanderbilt Children’s Hospital пролили немного света, проведя сравнительное гистологическое исследование миндалин после проведенной тонзиллэктомии двух групп пациентов с синдромом Маршалла и синдромом апноэ во сне

🧑‍🔬 По результату которого выявили различия в размерах герминальных центров и плоского эпителия в миндалинах у пациентов с синдромом Маршалла (PFAPA) и синдромом апноэ, клеточный состав (Т-, В-лимфоциты) при этом в этих областях был сопоставим

❗️Пациенты с синдромом Маршалла (PFAPA) имеют значительно меньшие герминальные центры, чем пациенты с синдромом апноэ

🧠В исследованиях образцов периферической крови пациентов с PFAPA сообщалось о нейтрофилии, моноцитозе, высоком уровне циркулирующих Т-клеточных хемокинов, провоспалительных цитокинов, включая IL-18, IL-6, ИЛ-1β и ИФН-γ, во время приступов лихорадки

‼️Таким образом, выявленные гистологические (морфологические) особенности миндалин пациентов с синдромом Маршалла во время приступа могут объяснить развитие клинико-лабораторных проявлений.

Это, конечно, гипотеза, но красивая!

Источник:
DOI 10.1007/s10067-017-3773-8

P.S. на картинке a, b, c (левый столбик) - миндалины пациентов с синдромом Маршалла, правый столбик - миндалины пациентов с синдромом апноэ во сне

С уважением,
Козлова АЛ 😇

Мы знаем, что аутовоспалительные заболевания существовали всегда и история изучения многих из них касалась определённых этнических групп

🇯🇵Подобная история была в Японии, когда в 1939 году японский врач Акира Накае (Nakajo) описал 2 сестер с узловатой эритемой, лихорадкой, атрофией мышц и липодистрофией

🏮В 1950 г. Суэо Нишимура (Nishimura) и соавторы опубликовали подобный случай с похожими симптомами, добавив описание лицевого дисморфизма и гепатоспленомегалии

🥷В 1980–1990-х годах японские врачи определили высокий уровень интерферона-α в крови

🇯🇵В 2000-е синдром стали называть Nakajo-Nishimura syndrome (NNS) и считать синдромом относящимся только к японскому этносу, т к клинические случаи из других этнических групп не были описаны еще

🪭В 2011 году К. Арима (Arima) и коллеги обнаружили мутации в гене PSMB8 у пациентов с NNS, связав его с нарушением работы протеасомы

🌎А в 2012 году синдром «вышел» за пределы японского этноса и стал называться CANDLE-синдром (Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature)

😇В настоящее время оба синдрома считаются разновидностью протеасом-ассоциированного аутовоспалительного синдрома (PRAAS)

С уважением,
Козлова АЛ 🌸

Немного про терапию синдрома CANDLE настоящую и будущую…

💊Основным вариантом терапии протеасом-ассоциированного аутовоспалительного заболевания, как и всех интерферонопатий, являются препараты из группы ингибиторов JAK-киназ

👩‍🔬Еще в 2012 году исследовать
Goldbach-Mansky и другие создали протокол по терапии CANDLE синдрома препаратом барицитиниб

⚠️В настоящее время ни один препарат из группы JAK киназ не зарегистрирован по показанию терапия CANDLE синдром. Вся терапия вне показаний (off label)

💊Сейчас в терапии интерферонопатий во всем мире (вне показаний) широко применяют ингибиторы JAK 1 поколения - тофацитиниб, барицитиниб, руксолитиниб

💊На рынок выходят уже ингибиторы JAK 2 поколения, более селективные, более безопасные - упадацитиниб, филготиниб, деукравацитиниб

❗️Достаточного опыта в терапии интерферонопатий ингибиторами JAK 2 поколения пока нет

🚀Перспективным вариантом терапии заболеваний из группы интерферонопатий является анифролумаб. Это моноклональное антитело к интерферонам I типа, зарегистрировано по показанию системная красная волчанка для пациентов старше 18 лет.
В настоящее время проводится исследование по оценки эффективности и безопасности у пациентов с интерферонопатией, включая синдром CANDLE

🚀Терапией будущего синдрома CANDLE является генная терапия

В 2024 году стартовало доклиническое исследование на клеточных моделях с использованием CRISPR/Cas


С уважением,
Козлова АЛ 🧸