Друзья, коллеги!

📰Очень хочу поделиться с вами недавно вышедшей очень информативной статьей по дефектам врожденного иммунитета с неслабым таким дополнением по генам/заменам и прочими вариантами среди аутовоспалительных заболеваний

⭐️Увлекательного чтения!
Статья правда прекрасная и очень полезная!

🧬В продолжении темы о различных типах мутаций по влиянию на функцию белка, хотелось бы более подробно остановиться на доминантно-негативном эффекте
 
Доминантно-негативные мутации были определены в 1987 году генетиком Айрой Херсковицем как «приводящие к мутантным полипептидам, которые нарушают активность гена дикого типа при гиперэкспрессии». Данный механизм встречается как у белков, которые функционируют как мультимеры, так и как мономеры.

На картинке представлен белок дикого типа, функционирующий как мономер (например, протеинкиназа), который фосфорилируетсубстрат (черный кружок, рис.A).
Его мутантная форма (рис.B) содержит патогенную аминокислотную замену, которая инактивирует каталитический центр белка (звездочка), но не нарушает связывание с субстратом.
На рис.С представлено конкуретное ингибирование белка дикого типа в случае повышенной экспресии мутантного продукта за связывание с субстратом.
 
Механизмы, приводящие к доминант-негативному эффекту, могут быть следующими:
 
1. Измененный транспорт белков:
мутантные белки могут нарушать транспорт белков дикого типа, вызывая их захват в клеточных компартментах, тем самым препятствуя их перемещению к функциональным местам назначения. Например, некоторые мутантные формы эндоглина, локализованные в эндоплазматическом ретикулуме исвязанные с наследственной геморрагической телеангиэктазией типа 1, образуют гетеродимеры с эндоглином дикого типа и, таким образом, предотвращают его перемещение в плазматическую мембрану.
 
2.Образование неактивных белковых комплексов: мутантные белки могут образовывать либо с белками дикого типа, экспрессируемыми с нормального (не затронутого мутацией) аллеля, либо с белками-партнерами дикого типа, экспрессируемыми другими генами, что делает гетеродимерный комплекс неактивным.
Этот тип доминантно-негативного эффекта лучше всего представлен при коллагенозах, таких как несовершенный остеогенез, при котором мутантный коллагеновый белок образует неактивные комплексы со своими белками-партнерами дикого типа, отрицательно влияя на функцию всего коллагенового матрикса.
 
3.Конкурентное ингибирование связывания:
в этом случае мутантные белки конкурируют с белками дикого типа за связывание с общими субстратами или лигандами, тем самым ограничивая связывание, что приводит к потенциальному ингибирующему эффекту.
 
4.Дестабилизирующий эффект белка:
доминантно-негативный эффект, оказываемый мутантным белком, приводит к снижению стабильности белка дикого типа или даже его преждевременной деградации.
Например, некоторые мутантные белки-супрессоры опухолей p53 отрицательно влияют на стабильность белка p53 дикого типа, что приводит к снижению его функции и эффективности.
 
5.Конформационные эффекты:
секретируемые неправильно свернутые мутантные белки со структурными дефектами могут вызывать конформационные дефекты в комплексе белков дикого типа, препятствуя его нормальной физиологической функции. Например, при болезни Марфана, мутантные белки фибриллина-1, кодируемые геном FBN1 проявляют доминантно-негативный эффект на белок дикого типа посредством нарушения нормальной сборки внеклеточного матрикса.
 
Пост подготовлен
Викторией Захаровой
к.м.н., врач-лабораторный генетик, клинический биоинформатик (LBAGenetics.ru)

Источник: https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-024-01054-1
doi: 10.1038/329219a0

Что нужно знать про С-реактивный белок (СРБ)

С-реактивный белок — это один из самых известных маркеров воспаления. Он вырабатывается печенью, клетками гепатоцитами, в ответ на воспалительный процесс в организме. При обострении многих аутовоспалительных заболеваний (АВЗ) его уровень в крови может значительно повышаться.

🧐Чем полезен анализ?
- помогает понять, есть ли сейчас активное воспаление и насколько оно выражено
- быстрый и доступный анализ, подходит для рутинной практики
- помогает отслеживать эффективность терапии - снижается ли воспаление на фоне лечения

⚠️ Но важно понимать: СРБ — не специфичен для АВЗ.
Его уровень может быть повышен при инфекции, травме, после операции например. А у некоторых пациентов с АВЗ он остаётся нормальным или може колебаться — даже при наличии симптомов, например, при интерфероноатиях.

🧪 А что насчёт высокочувствительного СРБ?
Этот вариант анализа способен выявлять очень низкие концентрации белка и используется, в первую очередь, в кардиологии, как ранний маркер для оценки риска инфаркта. Для аутовоспалительных заболеваний он не имеет практического значения.

📌 Важно: СРБ — лишь вспомогательный показатель.
Он не может быть единственным критерием при постановке диагноза или оценке активности болезни, но без него не обходится ни один пациент с АВЗ.

Возможно, ниже Вы видите рекламу. Мы не можем влиять на размещение таких объявлений в канале, как и гарантировать их качество.

🎖️ Дорогие друзья! Сегодня — 9 Мая, день, когда в каждом сердце отзывается эхо великого подвига.

Желаем всем нам чистого неба, гордости за историю и мудрости хранить то, что так дорого далось. С Днём Победы! 🕊️🎇

С уважением, команда Лихорадки.net

Друзья,

мы хотим продолжить начатую когда-то тему способов терапии аутовоспалительных заболеваний.

Сегодня немного поговорим про один из вариантов терапии аутовоспалительных заболеваний - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Это радикальный способ терапии для тяжелого рефрактерного к консервативной терапии течения АВЗ.

Например, для тяжелого течения синдрома дефицита мевалонаткиназы (мевалоновой ацидурии), синдрома дефицита ADA2 с костно-мозговой недостаточностью, гаплонедостаточность белка А20 и так далее

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — это метод лечения, при которой пациенту вводятся здоровые кроветворные стволовые клетки, чтобы восстановить костный мозг, повреждённый болезнью, химиотерапией или лучевой терапией.

ТГСК применяется при различных гематологических, онкологических заболеваниях, дефектах врожденного иммунитета, в т.ч. аутовоспалительных заболеваниях, некоторых метаболических и аутоиммунных заболеваниях.

Виды ТГСК:
• аутологичная (используются собственные стволовые клетки пациента)
• аллогенная (используются клетки от донора)

Методы трансплантации:
• Трансплантация периферических стволовых клеток
• Трансплантация костного мозга
• Трансплантация пуповинной крови

Этапы процедуры:
• Кондиционирование (применение химиотерапии и /или лучевой терапии для угнетения иммунной системы)
• Введение стволовых клеток (проводится внутривенно)
• Приживление (восстановление кроветворения)
• Иммунная реконституция (восстановление функционирования иммунной системы)

Осложнения
• Инфекционные, связаны с подавление иммунитета на период приживления нового костного мозга
• Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), когда новые клетки атакуют организм реципиента, чаще поражается кожа, ЖКТ, печень, легкие.

Пост подготовила
педиатр Ильинской больницы, Мельникова А.С.

Источники:
doi: 10.3747/co.26.5033
https://doi.org/10.1080/1744666X.2022.2078704

‼️Уважаемые коллеги,

На базе кафедры детских болезней ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского реализуется программа дополнительного профессионального образования «Аутовоспалительные синдромы у детей», 36 часов.
Курс включает в себя общие вопросы аутовоспаления, механизмы развития аутовоспалительных заболеваний, клинические, лабораторные проявления, а также молекулярно-генетические особенности и варианты терапевтических подходов.
Программу ведет Козлова Анна Леонидовна

👨‍🎓Цикл состоится 26- 31.05.2025.

❗️Есть бюджетный и внебюджетный вариант обучения
https://edu.monikiweb.ru