Клиническая задачка! 🤔

👋 Мальчик, 4 лет. Родители этнически армяне.

🟢С 1 года жизни беспокоят периодические подьемы температуры тела, боль в животе.
🟢Иногда разжиженный стул на фоне лихорадки, иногда увеличиваются лимфоузлы мезентериальные, шейные.
🟢В крови во время приступа лейкоцитоз до 20 тыс/мкл, гемоглобин до 90г/л, ускорение СОЭ до 70мм/час, СРБ 80-90мг/л.
🟢Родители здоровы.

Ваши предположения? ⤵️

🤫Конечно, задачка была с подковыркой!

Все понятно и просто только в теории, жизнь, как всегда, вносит свои коррективы!

Средиземноморский этнос оооооочень часто является точкой притяжения и на этом происходит остановка диагностического поиска.

Так и произошло в этом конкретном случае (случай из практики).

Врачи расценили это как периодическая болезнь (Семейная средиземноморская лихорадка), отправили на точечное генетическое исследование, выявили замены в гене MEFV K695R het/ E148Q het, подтвердили диагноз тем самым и назначили колхицин.

Терапия колхицином была неэффективна, приступы продолжились, появилась боль в суставах.

При подробном анализе выявленного молекулярно-генетического дефекта в гене MEFV видно, что выявленные замены носят низкопенентрантный характер и генетиками расцениваются как варианты с неясной клинической значимостью.

По характеру течения заболевания, отсутствия ответа на колхицин и низкоморфности выявленных генетических вариантов в гене MEFV было принято решение о продолжении молекулярно-генетического исследования в виде полного экзомного секвенирования.

Далее уже по данным молекулярно-генетического исследования полного экзомного секвенирования выявлена замена в гене MVK V377I в гомозиготный состоянии, что подтвердило течение другого моногенного аутовоспалительного заболевания - синдрома дефицита мевалонаткиназы и соответственно другой вариант терапии.

Вывод:
В период манифестации многие аутовоспалительные заболевания могут напоминать друг друга, поэтому предпочтительно выбирать расширенный вариант генетического исследования, несмотря на этнические данные пациента.

С уважением,
Козлова А.Л.

Старейший препарат!

🔴Этот препарат используется с середины 2 тысячелетия до нашей эры, является алкалоидом безвременника осеннего, потенциал которого до сих пор полностью не раскрыт!

🔴И это, конечно, колхицин!

🔴Название свое получил по месту произрастания - Колхиде, древнему государству на территории современной Грузии

🔴У безвременника осеннего множество синонимов: «палец Гермеса», «гибрид шафрана», «ложный шафран», «луговой шафран», «осенний крокус», «плавающий свет»

🔴Активный фармакологический компонент растения, безвременник, был выделен в 1820 году, а в 1883 году уже получил свое настоящее название.

🔴Основная клеточная мишень колхицина – микротрубочки (цитоскелет), ингибирование NLRP3 инфламмасомы с уменьшением экспрессии провоспалительных цитокинов

🔴Более 2000 лет колхицин используется для лечения подагры, значительно позднее стали использовать для лечения семейной средиземноморской лихорадки

🔴В настоящее время колхицин продолжает успешно применяться для лечения:
- Подагры
- Семейной средиземноморской лихорадки
- Синдрома Бехчета
- Фибро-пролиферативных заболеваний
- Сердечно-сосудистых заболеваний
- И других

🔴Наиболее частый побочный эффект при терапии колхицином - диарея, тошнота, рвота. Тактика ведения заключается в снижении дозы колхицина.

🔴Максимально допустимая доза колхицина (для взрослого человека) составляет 2мг/сутки. Увеличение дозы колхицина при недостаточном эффекте не повышает эффективность препарата, но возрастает риск развития побочных эффектов!

🔴В мире продолжаются исследования по разработке производных колхицина с пониженной цитотоксичность и более широким противовоспалительным диапазоном

С уважением,
Козлова А.Л.

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00222
DOI: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.006
DOI: 10.1021/ja064686s

Дорогие друзья!

❗️ Открылась регистрация на VI Всероссийскую мультимедийную конференцию с международным участием «Генная терапия: настоящее и будущее»

Темы в программе:

✅ Генная терапия наследственных нарушений обмена веществ;
✅ Генная терапия онкологических заболеваний;
✅ Важные вопросы при разработке генной терапии;
✅ Генная терапия наследственных заболеваний нервной системы;
✅ Практические аспекты диагностики и лечения пациентов со СМА 5q;
✅ Генная терапия социально-значимых заболеваний
И многое другое!

🗓️ Конференция состоится 7-8 апреля
📍 По адресу: г. Москва, Зубовский бульвар, дом 4
(ММПЦ МИА «Россия сегодня»)

Проход на территорию пресс-центра возможен только при наличии паспорта по предварительной регистрации на сайте мероприятия.

➡️ Зарегистрироваться

➖➖➖🔤🔤🔤🔤2️⃣➖➖➖

Син­дро­м де­фици­та аде­нозин­де­зами­назы 2 (deficiency of adenosine deaminase 2 – DADA2).

🔹Это редкое моногенное аутосомно-рецессивно наследуемое аутовоспалительное заболевание связанное с мутацией в гене ADA2 (CECR1), ко­диру­ющем бе­лок ADA2 (аде­нозин­де­зами­наза 2).

🔹Кли­ничес­кие признаки DADA2 могут широко варьироваться по степени тяжести, но для удобства запоминания их можно сгруппировать в сосудистые, иммунологические и гематологические проявления. Первые признаки заболевания могут быть как хроническими и легкими, так и тяжелыми и острыми:

- системное воспаление (лихорадка)
- васкулопатия (сет­ча­тое ли­ведо, узел­ко­вый по­ли­ар­те­ри­ит, неспецифическая сыпь) - отличительная черта заболевания, могут поражаться многие органы
- ранний инсульт (может быть первым признаком заболевания)
- иммунодефицит (гипоагаммаглобулинемия, лимфопролиферация)
- недостаточность костного мозга (цитопения)

🔹Многие пациенты годами остаются недиагностированными, страдая от длительного поиска причины болезни. Диагностика DADA2 может быть сложной, поскольку симптомы могут имитировать множество других заболеваний. Диагноз ставится с помощью генетического секвенирования и тестирования активности фермента ADA2. Обычным методом для обоих тестов является забор крови .

🔹Лечение подбирается индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания. Основными препаратами, которые помогают купировать проявления болезни являются - ингибиторы ФНО. В случае гипогаммаглобулинемии используется заместительная терапия иммуноглобулинами. При костномозговой недостаточности проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

В мире существует пациентская организация DADA2 Foundation (https://dada2.org/about-us/), которая стремиться к улучшению жизни пациентов с DADA2 по всему миру и готова к общению.

👀📹Прикремляем здесь небольшое видео о заболевании
https://www.youtube.com/watch?v=pKnqq9m3ees

Про поражение костей и не только!

Ранее у нас уже был пост про хронический небактериальный остеомиелит (CNO)
https://t.me/stopfever/147

Сейчас хотели бы поговорить немного про моногенные (с генетически дефектом) аутовоспалительные заболевания с поражением костной ткани

⚠️Синдром Маджида (Majeed )

🟢Синдром Маджида впервые описан в 1989 году

🟢Основные клинические проявления: хронический небактериальный остеомиелит, дизэритропоэтическая анемия, нейтрофильный дерматоз

🟢Однако в настоящее время все больше и больше появляется публикаций о выраженной фенотипической изменчивости

🟢Помимо рентгенологических признаков остеомиелита и анемии. В фенотипической картине часто присутствует
⚫️отек конечностей,
⚫️лихорадка, ⚫️гепатоспленомегалия, ⚫️отставание в развитии, ⚫️повышение острофазовых белков крови и нейтропения

🟢Заболевание аутосомно-рецессивное с мутацией в гене LPIN2

🟢Нарушение активности фосфатазы фосфатидной кислоты в LPIN2 приводит к иммунной дисрегуляции и активации NLRP3 инфламмасомы

🟢По результату последних исследований дефицит LPIN2 стимулирует провоспалительные макрофаги М2 и усиливает остеокластогенез

🟢Официальной терапии синдрома Маджида нет, как и для большинства аутовоспалительных заболеваний, однако, терапия ингибитором ИЛ1 является весьма эффективной

С уважением,
Козлова АЛ

doi: 10.46497/ArchRheumatol.2022.9437
doi: 10.3899/jrheum.201663

Уважаемые коллеги,

думаю, что мы можем подвести итог опроса! 🎉

Большинство (48%) предположили течение аутовоспалительного заболевания.

Надеюсь ( очень надеюсь), что это не только связано с тематикой канала 😉

Конечно, это аутовоспалительное заболевание - это синдром DITRA (deficiency of interleukin-36 receptor antagonist syndrome)

Течение синдрома DITRA очень напоминает псориаз, но, помимо кожных проявлений, есть еще повышение температуры тела, а также повышение острофазовых белков крови.

Заболевание является аутосомно-рецессивным.

Атлас-диаграмма для схематичного изображения органов и систем, которые могу повреждаться при синдроме DADA2. Что такое DADA2 -тут 👉 (https://t.me/stopfever/221).

🫥Под какими диагнозами может скрываться синдром DADA2?

- Синдром Снеддона
- Узелковый полиартериит
- Недиагностированное системное аутовоспалительное заболевание (USAID)
- GATA2
- ADA-SCID ( ТКИН)
- Анемия Даймонда-Блэкфана
- Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС)
- Аутоиммунная нейтропения
- Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН)
- Миалгия / Миозит
- Фибромиалгия
- Артралгия / Артрит
- Семейная средиземноморская лихорадка (FMF)
- Синдром Бехчета
- Синдром активации макрофагов (MAS)
- Ювенильный идиопатический артрит с системным началом
- Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
- Мультисистемная болезнь Кастлемана
- Ангиит
- Гигантоклеточный артериит
- Синдром Нунан
- Болезнь Дента
- STING-ассоциированная васкулопатия (SAVI)
- Волчанка обморожения (ознобляющая)
- Интерферонопатии
- Ювенильный дерматомиозит
- Синдром "охотника за луком"
- Синдром Вундерлиха

🤯Список очень большой, диагноз поставить врачу на приеме в одиночку - крайне сложная задача, только молекулярно- генетические исследования и оценка активности фермента ADA2, а также командная работа врачей поможет пациенту верифицировать диагноз и получить эффективное лечение.

Коллеги,

Конечно, все мы знаем, что все пациенты уникальны, и каждый новый случай не похож на предыдущий!

🔍И очень часто поиск причины может быть похож на детективную историю!

🔍Вот и совсем недавно мы разбирались с выявленной потерей гетерозиготности у пациента с аутовоспалительными проявлениями

🔍И по следам расследований наш добрый друг и коллега
Виктория Захарова подготовила пост про потерю гетерозиготности:

Потеря гетерозиготности (Loss of heterozygosity, LOH)

LOH можно охарактеризовать как потерю части генетического материала одного из родителей

Механизмы возникновения LOH могут быть следующими:

- протяженная делеция
- генная конверсия
- однородительская дисомия

🟢LOH очень часто возникает при раке, когда вторая копия гена (обычно гена-супрессора опухоли) инактивируется различными механизмами, главным образом в результате точковой мутация или гиперметилирования

🟢 Когда происходит потеря целой хромосомы или ее довольно большого сегмента, то оставшаяся часто дуплицируется. При полной дупликации оставшегося генетического материала анализ кариотипа показывает норму

🟢При LOH варианты в гетерозиготном состоянии становятся гомозиготными, что может приводить в некоторых случаях к развитию аутосомно-рецессивных заболеваний

🟢 Для определения LOH без изменения копийности генетического материала используются различные биоинформатические алгоритмы (при секвенировании экзома или генома) и хромосомный микроматричный анализ

🟢На наличие LOH может указывать обнаружение нескольких очень редких генетических вариантов в одном регионе в гомозиготном состоянии при отсутствии информации о близкородственном браке

Пост подготовлен
Викторией Захаровой
к.м.н., врач-лабораторный генетик, клинический биоинформатик (LBAGenetics.ru)

Источник: https://doi.org/10.1016/S0168-9525(02)02595-7