💡У пациентов с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом (синдром Макл-Веллса, синдром CINCA/NOMID и переходными формами криопиринопатии) с течением заболевания (при отсутствии патогенетической терапии) развивается нейросенсорная тугоухость и в дальнейшем требуется кохлеарная имплантация

👇Как это работает?

⁉️Молекулярно-генетические методы исследования продолжают совершенствоваться и на смену секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS) возможно скоро прийдет нанопоровое секвениирование (Oxford Nanopore Technologies, ONT)

💡 Нанопоровое секвениирование (Oxford Nanopore Technologies, ONT) на сегодняшний день является одним из самых эффективных методов секвенирования третьего поколения для ДНК и РНК.

💡 Главным отличием данного метода от секвенирования путем синтеза (Illumina) является использование нанопоры для «чтения» последовательности ДНК – происходит измерение скорости потока ионов в процессе движения молекулы через нанопору, при этом каждый нуклеотид по-разному изменяет проводимость.

💡 Существенными преимуществами технологии являются сверхдлинные прочтения (до 4Мб), что позволяет секвенировать сложные для анализа регионы генома (повторы, псевдогены), фазировать гаплотипы и детектировать сложные структурные перестройки. Также ONT позволяет получить информацию по модификациям нуклеотидов (метилирование) за счет отличия сдвигов электрического тока модифицированных оснований от сдвигов немодифицированных оснований, измеряемых, когда они проходят через пору.

💡 К недостаткам можно отнести довольно высокий уровень ошибок при по сравнению с секвенированием короткими прочтениями и необходимость значительного количества нуклеиновых кислот для проведения анализа.

💡 В нашей стране данный метод пока не используется рутинно для молекулярно-генетической диагностики, в некоторых лабораториях ONT применяется в научно-исследовательских целях.

Пост подготовлен
Викторией Захаровой
к.м.н., врач-лабораторный генетик, клинический биоинформатик (LBAGenetics.ru)

Источники: https://www.nature.com/articles/s41587-021-01108-x https://nanoporetech.com/

⁉️Что такое мевалоновая кислота и зачем ее определять?

🫥Мевалоновая кислота образуется в процессе биосинтеза холестерина. В норме под действием фермента мевалонаткиназы она превращается в фосфомевалонат, а далее в холестерин.

🫥При дефиците же фермента мевалонаткиназы, происходит накопление мевалоновой кислоты, активация каспазы и избыточная продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ1) и, как следствие, клинико-лабораторные воспалительные проявления.

🫥Определение мевалоновой кислоты в моче, крови является диагностическим тестом для подтверждения дефицита мевалонаткиназы (синдрома дефицита мевалорнаткиназы или HIDS/MKD) и для дефицита фосфомевалонаткиназы (новый аутовоспалительный синдром, описан в 2023 году) .

🫥Синдром дефицита фосфомевалонаткиназы также связан с нарушением биосинтеза холестерина и имеет схожую клинико-лабораторную картину, что и синдром дефицита мевалонаткиназы

❗️Когда, зачем и как надо проводить определение мевалоновой кислоты в моче:

✔️Для подтверждения диагноза синдрома дефицита мевалонаткиназы или фосфомевалонаткиназы, даже если есть генетическое подтверждение.

✔️Уровень дефицита фермента будет указывать на степень тяжести заболевания и тем самым поможет определить правильную тактику ведения пациента (доза, режим)

✔️Мочу надо сдавать во время приступа. В этот период можно зафиксировать самый высокий уровень мевалоновой кислоты в моче. На фоне стабильного состояния (вне приступа) уровень мевалоновой кислоты в моче снижается и иногда (при нетяжелых формах) даже нормализуется.

✔️Сдавать надо утреннюю порцию мочи, как на общий анализ мочи. До отправки в лабораторию можно баночку хранить в холодильнике.

✔️лучшим вариантом является определение мевалоновой кислоты в моче с перерасчетом на креатинин в моче, поэтому желательно определение креатинина в моче при сдаче анализа. Это необходимо для правильной интерпретации полученных данных

✔️При недифференцированных формах аутовоспалительных заболеваний или при атипичном течении синдрома Маршалла (PFAPA), сопровождающихся повышением температуры тела, стоматитами, болью в животе рекомендую проведение исследование мочи на мевалоновую кислоту, т к каждый третий пациент с синдромом дефицита мевалонаткиназы начинал с диагноза синдром Маршалла

С уважением,
Козлова АЛ

🌷🌷🌷С Международным женским днём, дорогие наши подписчицы! 🌷🌷🌷

Сегодня, в этот прекрасный весенний праздник, мы хотим поздравить вас с 8 Марта! Пусть этот день принесёт вам радость, вдохновение и тепло близких людей ❤️

Мы искренне благодарны вам за ваш интерес к нашей деятельности, за вашу активность и поддержку. Ваше стремление узнавать новое и делиться знаниями вдохновляет нас двигаться вперёд и создавать ещё больше полезного контента.

С праздником!
Пусть ваша жизнь будет такой же яркой, как весенние цветы, и такой же гармоничной, как природа, пробуждающаяся после зимы 🌷

С теплом,
ваш Лихорадки.net

Про инфламмасому и не только..

⏺Одна из самых изученных и многочисленных групп аутовоспалительных заболеваний - инфламмасомопатии

⏺В основе патогенеза (механизма развития) заболевания лежит дефект функционирования инфламмасомы 👆

⏺В настоящее время известно порядка 20 инфламмасом: NLRP1-NLRP14, NLRC4, AIM2, CARD8, PYRIN, IFI16❗️

⏺Наиболее изученная - NLRP3-инфламмасома❗️

⏺Инфламмасома состоит из белка NLR, адаптера ASC, каспазы

⏺Нарушение функционирования инфламмасомы приводит к активации цитокинов ИЛ1, ИЛ18, ИЛ33, гасдерминаD

⏺К инфламмасомопатиям относятся синдромы:

- Семейная средиземноморская лихорадка (FMF)
- Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS)
- PSTPIP1 - ассоциированный воспалительный синдром (PAID)
- Аутовоспаление с инфантильным энтероколитом (AIFEC)
- и так далее…

⏺Основным провоспалительным цитокином для инфламмасомопатий является ИЛ1 и, соответственно, тяжелые формы инфламмасомопатий эффективно лечатся ингибиторами ИЛ1 (анакинра, канакинумаб, рилонацепт, гофликицепт).

⏺Однако жизнь и наука не стоит на месте и в настоящее время проводятся исследования направленные на ингибирование самой инфламмасомы❗️

Более 10 потенциальных препаратов проходят исследования, о результатах которых говорить еще преждевременно 🤫… Ждём

doi: 10.3389/fimmu.2019.02538
doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis- 030121-041528

С уважением,
Козлова АЛ

Клиническая задачка! 🤔

👋 Мальчик, 4 лет. Родители этнически армяне.

🟢С 1 года жизни беспокоят периодические подьемы температуры тела, боль в животе.
🟢Иногда разжиженный стул на фоне лихорадки, иногда увеличиваются лимфоузлы мезентериальные, шейные.
🟢В крови во время приступа лейкоцитоз до 20 тыс/мкл, гемоглобин до 90г/л, ускорение СОЭ до 70мм/час, СРБ 80-90мг/л.
🟢Родители здоровы.

Ваши предположения? ⤵️

🤫Конечно, задачка была с подковыркой!

Все понятно и просто только в теории, жизнь, как всегда, вносит свои коррективы!

Средиземноморский этнос оооооочень часто является точкой притяжения и на этом происходит остановка диагностического поиска.

Так и произошло в этом конкретном случае (случай из практики).

Врачи расценили это как периодическая болезнь (Семейная средиземноморская лихорадка), отправили на точечное генетическое исследование, выявили замены в гене MEFV K695R het/ E148Q het, подтвердили диагноз тем самым и назначили колхицин.

Терапия колхицином была неэффективна, приступы продолжились, появилась боль в суставах.

При подробном анализе выявленного молекулярно-генетического дефекта в гене MEFV видно, что выявленные замены носят низкопенентрантный характер и генетиками расцениваются как варианты с неясной клинической значимостью.

По характеру течения заболевания, отсутствия ответа на колхицин и низкоморфности выявленных генетических вариантов в гене MEFV было принято решение о продолжении молекулярно-генетического исследования в виде полного экзомного секвенирования.

Далее уже по данным молекулярно-генетического исследования полного экзомного секвенирования выявлена замена в гене MVK V377I в гомозиготный состоянии, что подтвердило течение другого моногенного аутовоспалительного заболевания - синдрома дефицита мевалонаткиназы и соответственно другой вариант терапии.

Вывод:
В период манифестации многие аутовоспалительные заболевания могут напоминать друг друга, поэтому предпочтительно выбирать расширенный вариант генетического исследования, несмотря на этнические данные пациента.

С уважением,
Козлова А.Л.

Старейший препарат!

🔴Этот препарат используется с середины 2 тысячелетия до нашей эры, является алкалоидом безвременника осеннего, потенциал которого до сих пор полностью не раскрыт!

🔴И это, конечно, колхицин!

🔴Название свое получил по месту произрастания - Колхиде, древнему государству на территории современной Грузии

🔴У безвременника осеннего множество синонимов: «палец Гермеса», «гибрид шафрана», «ложный шафран», «луговой шафран», «осенний крокус», «плавающий свет»

🔴Активный фармакологический компонент растения, безвременник, был выделен в 1820 году, а в 1883 году уже получил свое настоящее название.

🔴Основная клеточная мишень колхицина – микротрубочки (цитоскелет), ингибирование NLRP3 инфламмасомы с уменьшением экспрессии провоспалительных цитокинов

🔴Более 2000 лет колхицин используется для лечения подагры, значительно позднее стали использовать для лечения семейной средиземноморской лихорадки

🔴В настоящее время колхицин продолжает успешно применяться для лечения:
- Подагры
- Семейной средиземноморской лихорадки
- Синдрома Бехчета
- Фибро-пролиферативных заболеваний
- Сердечно-сосудистых заболеваний
- И других

🔴Наиболее частый побочный эффект при терапии колхицином - диарея, тошнота, рвота. Тактика ведения заключается в снижении дозы колхицина.

🔴Максимально допустимая доза колхицина (для взрослого человека) составляет 2мг/сутки. Увеличение дозы колхицина при недостаточном эффекте не повышает эффективность препарата, но возрастает риск развития побочных эффектов!

🔴В мире продолжаются исследования по разработке производных колхицина с пониженной цитотоксичность и более широким противовоспалительным диапазоном

С уважением,
Козлова А.Л.

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00222
DOI: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.006
DOI: 10.1021/ja064686s

Дорогие друзья!

❗️ Открылась регистрация на VI Всероссийскую мультимедийную конференцию с международным участием «Генная терапия: настоящее и будущее»

Темы в программе:

✅ Генная терапия наследственных нарушений обмена веществ;
✅ Генная терапия онкологических заболеваний;
✅ Важные вопросы при разработке генной терапии;
✅ Генная терапия наследственных заболеваний нервной системы;
✅ Практические аспекты диагностики и лечения пациентов со СМА 5q;
✅ Генная терапия социально-значимых заболеваний
И многое другое!

🗓️ Конференция состоится 7-8 апреля
📍 По адресу: г. Москва, Зубовский бульвар, дом 4
(ММПЦ МИА «Россия сегодня»)

Проход на территорию пресс-центра возможен только при наличии паспорта по предварительной регистрации на сайте мероприятия.

➡️ Зарегистрироваться

➖➖➖🔤🔤🔤🔤2️⃣➖➖➖

Син­дро­м де­фици­та аде­нозин­де­зами­назы 2 (deficiency of adenosine deaminase 2 – DADA2).

🔹Это редкое моногенное аутосомно-рецессивно наследуемое аутовоспалительное заболевание связанное с мутацией в гене ADA2 (CECR1), ко­диру­ющем бе­лок ADA2 (аде­нозин­де­зами­наза 2).

🔹Кли­ничес­кие признаки DADA2 могут широко варьироваться по степени тяжести, но для удобства запоминания их можно сгруппировать в сосудистые, иммунологические и гематологические проявления. Первые признаки заболевания могут быть как хроническими и легкими, так и тяжелыми и острыми:

- системное воспаление (лихорадка)
- васкулопатия (сет­ча­тое ли­ведо, узел­ко­вый по­ли­ар­те­ри­ит, неспецифическая сыпь) - отличительная черта заболевания, могут поражаться многие органы
- ранний инсульт (может быть первым признаком заболевания)
- иммунодефицит (гипоагаммаглобулинемия, лимфопролиферация)
- недостаточность костного мозга (цитопения)

🔹Многие пациенты годами остаются недиагностированными, страдая от длительного поиска причины болезни. Диагностика DADA2 может быть сложной, поскольку симптомы могут имитировать множество других заболеваний. Диагноз ставится с помощью генетического секвенирования и тестирования активности фермента ADA2. Обычным методом для обоих тестов является забор крови .

🔹Лечение подбирается индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания. Основными препаратами, которые помогают купировать проявления болезни являются - ингибиторы ФНО. В случае гипогаммаглобулинемии используется заместительная терапия иммуноглобулинами. При костномозговой недостаточности проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

В мире существует пациентская организация DADA2 Foundation (https://dada2.org/about-us/), которая стремиться к улучшению жизни пациентов с DADA2 по всему миру и готова к общению.

👀📹Прикремляем здесь небольшое видео о заболевании
https://www.youtube.com/watch?v=pKnqq9m3ees

Про поражение костей и не только!

Ранее у нас уже был пост про хронический небактериальный остеомиелит (CNO)
https://t.me/stopfever/147

Сейчас хотели бы поговорить немного про моногенные (с генетически дефектом) аутовоспалительные заболевания с поражением костной ткани

⚠️Синдром Маджида (Majeed )

🟢Синдром Маджида впервые описан в 1989 году

🟢Основные клинические проявления: хронический небактериальный остеомиелит, дизэритропоэтическая анемия, нейтрофильный дерматоз

🟢Однако в настоящее время все больше и больше появляется публикаций о выраженной фенотипической изменчивости

🟢Помимо рентгенологических признаков остеомиелита и анемии. В фенотипической картине часто присутствует
⚫️отек конечностей,
⚫️лихорадка, ⚫️гепатоспленомегалия, ⚫️отставание в развитии, ⚫️повышение острофазовых белков крови и нейтропения

🟢Заболевание аутосомно-рецессивное с мутацией в гене LPIN2

🟢Нарушение активности фосфатазы фосфатидной кислоты в LPIN2 приводит к иммунной дисрегуляции и активации NLRP3 инфламмасомы

🟢По результату последних исследований дефицит LPIN2 стимулирует провоспалительные макрофаги М2 и усиливает остеокластогенез

🟢Официальной терапии синдрома Маджида нет, как и для большинства аутовоспалительных заболеваний, однако, терапия ингибитором ИЛ1 является весьма эффективной

С уважением,
Козлова АЛ

doi: 10.46497/ArchRheumatol.2022.9437
doi: 10.3899/jrheum.201663