Независимое компьютерное и экспериментальное подтверждение стратегии обращения процессов старения.
Данная работа демонстрирует потенциально важное совпадение результатов, полученных с помощью двух принципиально независимых подходов к изучению старения — компьютерного анализа транскриптомных данных и экспериментальной фармакологии. Центральный результат заключается в том, что оба подхода независимо указывают на один и тот же общий биологический принцип: старение может быть фармакологически остановлено путем возвращения молодого состояния, а не путем последовательного устранения отдельных проявлений повреждения.
Разбавлю чуть чуть искусственный текст. Я год, больше года занимаюсь оптимизацией. А компьютерный протокол занял несколько часов...
Авторы обоих подходов к идентификации комбинации останавливающей старение, едва знают друг друга. Живут в разных полушариях и разделенны океаном.
Может быть поэтому мы и получили идентичный результат.
Компьютерный анализ начинался с возраст-ассоциированной сигнатуры, полученной методом RNA-seq в модели Caenorhabditis elegans. После сопоставления ортологов и пересечения с базой данных LINCS были отобраны 814 генов, ассоциированных со старением, включая 505 генов, экспрессия которых увеличивается с возрастом, и 309 генов, экспрессия которых снижается.
Затем был проведен комплексный поиск по LINCS, включавший 205 034 транскриптомных профиля и 19 811 уникальных соединений. Для каждого соединения оценивалось, насколько изменение экспрессии возраст-ассоциированных генов направляется в сторону транскрипционного состояния, характерного для молодых организмов.
Ни одно отдельное соединение не смогло обратить всю программу старения. Наиболее сильными кандидатами оказались вк (456 генов; 56,0%), ZM (422; 51,8%), ц (419; 51,5%), лн (372; 45,7%) и сс (367; 45,1%).
Особенно важным оказался их комбинированный эффект. Предсказанная доля обращенной возрастной программы увеличивалась примерно с 56% для одного препарата до 73% для двух, 92% для трех, 97% для четырех и 802 из 814 генов (98,5%) для комбинации из пяти препаратов.
Таким образом, компьютерный анализ предполагает, что восстановление молодого транскрипционного состояния, вероятно, потребует комплементарного воздействия нескольких фармакологических вмешательств, а не действия одного препарата.
В основе этого анализа лежит концепция, согласно которой старение представляет собой постепенную потерю стабильности молодого клеточного состояния, или «молодого аттрактора». В процессе старения клетки постепенно отклоняются от этого состояния, а единая скоординированная программа молодого организма распадается на несколько частично независимых модулей.
Независимо от этого компьютерного анализа экспериментальная работа выявила ре-профилированное молекулярное соединение, вызывающее увеличение продолжительности жизни в модели C. elegans. От 80 др 159%. Более того, экспериментальный подход независимо идентифицировал те же малые молекулы, которые были выявлены последующим компьютерным анализом как наиболее перспективные кандидаты для обращения возраст-ассоциированной транскрипционной программы. Таким образом, совпадение наблюдается не только на уровне общей биологической концепции, но и на уровне конкретных фармакологических соединений.
Экспериментальная стратегия основана на регуляции динамики митохондриальной ДНК. Митохондрии являются центральным элементом энергетического метаболизма клетки, а их функция зависит от координации процессов репликации и транскрипции mtDNA. Согласно предлагаемому механизму, чрезмерная или непропорционально высокая репликация mtDNA может конкурировать с продуктивной транскрипцией, создавая ограничение для экспрессии митохондриальных генов и нормальной работы дыхательной системы.
Вместо увеличения количества копий mtDNA предлагаемое вмешательство направлено на переключение использования митохондриальной ДНК с репликации на транскрипцию, что потенциально может увеличить образование митохондриальных транскриптов, синтез белков дыхательной цепи, окислительное фосфорилирование и производство АТФ.
Данная работа демонстрирует потенциально важное совпадение результатов, полученных с помощью двух принципиально независимых подходов к изучению старения — компьютерного анализа транскриптомных данных и экспериментальной фармакологии. Центральный результат заключается в том, что оба подхода независимо указывают на один и тот же общий биологический принцип: старение может быть фармакологически остановлено путем возвращения молодого состояния, а не путем последовательного устранения отдельных проявлений повреждения.
Разбавлю чуть чуть искусственный текст. Я год, больше года занимаюсь оптимизацией. А компьютерный протокол занял несколько часов...
Авторы обоих подходов к идентификации комбинации останавливающей старение, едва знают друг друга. Живут в разных полушариях и разделенны океаном.
Может быть поэтому мы и получили идентичный результат.
Компьютерный анализ начинался с возраст-ассоциированной сигнатуры, полученной методом RNA-seq в модели Caenorhabditis elegans. После сопоставления ортологов и пересечения с базой данных LINCS были отобраны 814 генов, ассоциированных со старением, включая 505 генов, экспрессия которых увеличивается с возрастом, и 309 генов, экспрессия которых снижается.
Затем был проведен комплексный поиск по LINCS, включавший 205 034 транскриптомных профиля и 19 811 уникальных соединений. Для каждого соединения оценивалось, насколько изменение экспрессии возраст-ассоциированных генов направляется в сторону транскрипционного состояния, характерного для молодых организмов.
Ни одно отдельное соединение не смогло обратить всю программу старения. Наиболее сильными кандидатами оказались вк (456 генов; 56,0%), ZM (422; 51,8%), ц (419; 51,5%), лн (372; 45,7%) и сс (367; 45,1%).
Особенно важным оказался их комбинированный эффект. Предсказанная доля обращенной возрастной программы увеличивалась примерно с 56% для одного препарата до 73% для двух, 92% для трех, 97% для четырех и 802 из 814 генов (98,5%) для комбинации из пяти препаратов.
Таким образом, компьютерный анализ предполагает, что восстановление молодого транскрипционного состояния, вероятно, потребует комплементарного воздействия нескольких фармакологических вмешательств, а не действия одного препарата.
В основе этого анализа лежит концепция, согласно которой старение представляет собой постепенную потерю стабильности молодого клеточного состояния, или «молодого аттрактора». В процессе старения клетки постепенно отклоняются от этого состояния, а единая скоординированная программа молодого организма распадается на несколько частично независимых модулей.
Независимо от этого компьютерного анализа экспериментальная работа выявила ре-профилированное молекулярное соединение, вызывающее увеличение продолжительности жизни в модели C. elegans. От 80 др 159%. Более того, экспериментальный подход независимо идентифицировал те же малые молекулы, которые были выявлены последующим компьютерным анализом как наиболее перспективные кандидаты для обращения возраст-ассоциированной транскрипционной программы. Таким образом, совпадение наблюдается не только на уровне общей биологической концепции, но и на уровне конкретных фармакологических соединений.
Экспериментальная стратегия основана на регуляции динамики митохондриальной ДНК. Митохондрии являются центральным элементом энергетического метаболизма клетки, а их функция зависит от координации процессов репликации и транскрипции mtDNA. Согласно предлагаемому механизму, чрезмерная или непропорционально высокая репликация mtDNA может конкурировать с продуктивной транскрипцией, создавая ограничение для экспрессии митохондриальных генов и нормальной работы дыхательной системы.
Вместо увеличения количества копий mtDNA предлагаемое вмешательство направлено на переключение использования митохондриальной ДНК с репликации на транскрипцию, что потенциально может увеличить образование митохондриальных транскриптов, синтез белков дыхательной цепи, окислительное фосфорилирование и производство АТФ.
В исследованных экспериментальных условиях данная репрофилированная монотерапия обеспечила приблизительно 100–150% увеличение хронологической продолжительности жизни C. elegans.
Кстати, количественный эффект монотерапии был так же предсказан и соответствует наблюдаемым экспериментальным данным, а именно 50-70%. При максимальной оптимизации условий жизни червей.
А это защита от бактерий, грибов, слабая гипоксия, мало еды. На таких условиях контроль может быть дотянут практически без смертей до 25 дней жизни.
Таким образом, речь идет не о незначительном увеличении продолжительности жизни, а о существенном, потенциально радикальном эффекте.
Ключевым результатом является независимое совпадение двух подходов.
Компьютерный анализ независимо предсказал активность тех же малых молекул, которые были идентифицированы экспериментальным подходом, причем компьютерное предсказание было выполнено без знания экспериментальных результатов. В свою очередь, экспериментальные исследования проводились независимо от последующего анализа LINCS.
Таким образом, два независимых подхода — экспериментальный и вычислительный — пришли не просто к сходной гипотезе, но и к идентичным конкретным фармакологическим кандидатам.
Это существенно усиливает значимость результата: совпадение между независимым теоретическим предсказанием и экспериментальным наблюдением снижает вероятность того, что обнаруженный эффект является случайным совпадением или результатом подгонки одной модели под другую.
Кстати, количественный эффект монотерапии был так же предсказан и соответствует наблюдаемым экспериментальным данным, а именно 50-70%. При максимальной оптимизации условий жизни червей.
А это защита от бактерий, грибов, слабая гипоксия, мало еды. На таких условиях контроль может быть дотянут практически без смертей до 25 дней жизни.
Таким образом, речь идет не о незначительном увеличении продолжительности жизни, а о существенном, потенциально радикальном эффекте.
Ключевым результатом является независимое совпадение двух подходов.
Компьютерный анализ независимо предсказал активность тех же малых молекул, которые были идентифицированы экспериментальным подходом, причем компьютерное предсказание было выполнено без знания экспериментальных результатов. В свою очередь, экспериментальные исследования проводились независимо от последующего анализа LINCS.
Таким образом, два независимых подхода — экспериментальный и вычислительный — пришли не просто к сходной гипотезе, но и к идентичным конкретным фармакологическим кандидатам.
Это существенно усиливает значимость результата: совпадение между независимым теоретическим предсказанием и экспериментальным наблюдением снижает вероятность того, что обнаруженный эффект является случайным совпадением или результатом подгонки одной модели под другую.
Цель данной группы сугубо прагматическая. Мы разрабатываем (может быть уже разработали...) терапию, фармакологическую от старения. Обсуждаем только протоколы, подходы и практические молекулярные или системные (инженерные, компьютерные) методы для дальнейшей оптимизации терапии.
Разбирая живое | Reverse Biology pinned «Цель данной группы сугубо прагматическая. Мы разрабатываем (может быть уже разработали...) терапию, фармакологическую от старения. Обсуждаем только протоколы, подходы и практические молекулярные или системные (инженерные, компьютерные) методы для дальнейшей…»
More details, experimental and theoretical: https://vk.ru/club223616395 https://habr.com/ru/articles/1059232/
Разбирая живое | Reverse Biology pinned «More details, experimental and theoretical: https://vk.ru/club223616395 https://habr.com/ru/articles/1059232/»
Кроме того, математический подход предсказал, что найденные молекулы могут оказывать эффект на продолжительность жизни практически сразу.
Этот же результат, независимо был показан экспериментально в декабре прошлого года. В то время математического подхода ещё не было... А вот сейчас он есть, и много что подтверждает. Того что было до .
Данные прилагаются.
Черви получали ~30 доз, 18, 12, или одну дозу. Эффект одной дозы равен эффекту 30. Делалось это простой сменой "культуральной среды" для червей.
Этот же результат, независимо был показан экспериментально в декабре прошлого года. В то время математического подхода ещё не было... А вот сейчас он есть, и много что подтверждает. Того что было до .
Данные прилагаются.
Черви получали ~30 доз, 18, 12, или одну дозу. Эффект одной дозы равен эффекту 30. Делалось это простой сменой "культуральной среды" для червей.