заметка про параметры и кривую распределения из тех, что особенно значимы для меня (в концептуальном плане и как рефлексия). я такое обычно дублирую к себе в фейсбук https://www.facebook.com/katuninx/posts/421017638628749 а здесь клянчу лайки, шеры. спасибо!

КАК ОНИ РАСТУТ

Ещё одна красивая зарисовка из “lady tasting tea” о том, как математика становится прикладной. Про дорогого мистера Уильяма Госсета (больше известного под псевдонимом Стьюдент). Выпускник Оксфорда со степенями по математике и химии, он в 23 года начал работать на пивную компанию Гиннесс, причём как консультант по всяким химическим вопросам. Математическая сторона Госсета меж тем тосковала, но вскоре он и ей нашёл применение.

Решение задачи с дрожжами Госсет опубликовал в 1904 году. Вопрос стоял такой: вот есть сусло готовое для ферментации и его надо добавить к дрожжам. Дрожжи — организмы живые, они плавают в условной банке и постоянно там делятся. Чтобы смешать дрожжи с суслом в правильном отношении, нужно знать сколько дрожжей изначально в растворе: избыточная концентрация дрожжей даст пиву горький вкус, недостаток — приведёт к неполной ферментации сусла и пива не получится. Чтобы ответить на этот вопрос, надо постоянно измерять концентрацию дрожжей в исходной банке: брать образец и считать под микроскопом количество клеток, которые попали в поле зрения. Дрожжи меж тем, не стоит забывать, делиться не перестают. Поэтому концентрации, полученной в результате измерения образца, фактически не существует. Потому что когда мы говорим про целую банку как своего рода динамичную систему, на самом деле существует вероятностное распределение дрожжевых клеток на единицу объёма. То есть, ещё раз, очень важно точно знать концентрацию дрожжей во всей банке в конкретный момент времени, в то время как они постоянно делятся и их количество меняется во всем объёме. И здесь Госсет обнаружил, что изменение количества дрожжей может быть смоделировано с помощью вероятностного распределения известного как «распределение Пуассона» https://youtu.be/rfznj8Woc5I (не путать с кривыми распределений Пирсона). Это распределение стало известным после работы Симеона Дени Пуассона «Исследования о вероятности приговоров в уголовных и гражданских делах» в 1837 году, хотя, как пишет Зальсбург, оно было описано ещё раньше, кем-то из Бернулли. В общем, формула этого вероятностного распределения была известна больше ста лет и её не раз до этого пытались куда-нибудь приспособить в практическом плане. Например, была не оч удачная попытка рассчитывать таким образом количество солдат Прусской армии: тех, кто погибает от того, что лягнула лошадь. Пишут, что не оч прокатывало. А Госсет нашёл ясное и гениальное практическое применение пуассоновскому уравнению в разработке методов математически выверенной закваски, став колоссально прибыльным вложением Гиннесса (хотя, к слову, далеко не только из-за этого).

ПРО КНИГИ В ИНТЕРНЕТЕ

Сейчас, возможно, решу кучу ваших проблем.
Ещё зимой я чуть не плакал, когда смотрел превью очередного учебника на амазоне и понимал, что мне пол года на него копить, при этом было не оч ясно, стоит он вообще того. Да-да, все мы знаем, что кучу годных книг, особенно на английском, нельзя просто так взять и найти в вк-документах. Пользоваться существущими архивами в тг — такое, там лишь самые сливки оказываются. Вскоре от безысходности я обнаружил, что многое можно достать через либген, а по eBook ISBN и DOI, указанных, например, на сайте издательства springer — прямо через sci-hub.

Тем не менее львиная доля литературы и там оставалась недоступной. Затем я случайно наткнулся на топик в reddit нечто из разряда illegal books, и там была куча ссылок на ведущие пиратские сервисы, самый большой и упоминаемый из которых — Z-Library project. Его нельзя просто так найти в поисковике, и то обсуждение, которое я нашёл здесь https://www.reddit.com/r/Piracy/ , скоро удалили (если честно, я не ожидал этого, и теперь жалею, что не сохранил другие полезные ссылки, которые там упоминались, на сервисы более узких тематик)

В общем, текущий адрес самой крупной ‘нелегальной’ библиотеки (сейчас это вроде проект из нескольких ранее разрозненных крупнейших библиотек) ПРИКРЕПЛЯЮ В ВИДЕ КАРТИНКИ, ну на всякий (прост хз насколько это мониторят вк и тг, не хочу чтобы что-то удаляли и блокировали)

Я нашёл там почти ВСЁ-ВСЁ! Всё, что когда-либо искал и пытался найти (за исключением совсем новейших изданий, либо какого-то русского раритета, или, например, как в случае с Epidemiology Foundations Фоса я не мог найти книгу, только потому что что автор запретил электронный формат в принципе, но у меня теперь бумажная и скоро я отсканю её хе-хе)
При этом сайт на удивление прост в использовании — нашёл и скачал.
Единственное ограничение — пять книг в сутки (если вы не взяли премиум, а брать его совершенно не обязательно).
Иногда бывает так, что в обычной версии сайта книга оказывается недоступна. Тогда её, скорее всего, можно найти через Tor на onion версии zlibraryexau2g3p

P.S. я не считаю распространение подобной инфы чем-то неправильным. И сам я поступаю так: если электронная книга оказывается реально крутой и я её прочитал или часто пользуюсь, я непременно её заказываю в бумажном виде, потому что мне вообще удобно работать с бумажным форматом и хорошую книгу, что называется, хочется на полочку. Пару десятков книг, в том числе по фарме, метаанализу и обработке данных, подобным образом я уже успел себе заказать
#metarastut

ЗЕЛЬЕВАРЕНЬЕ АДВАНСД

Я не делаю рекламу. Но периодически рассказываю о небольших сообществах и каналах, за которыми давно слежу и которые мне очень нравятся. Надо бы это делать чаще, просто я обычно теряюсь с форматом. А пока держите старенький прекрасный канал про химию @polyjuice со всякими интересными штуками, который ведёт доцент химфака МГУ. Всё очень уютно и ненавязчиво. Годные статьи, мемчики, грамотные подводки. Из моего любимого:

про афганский лазурит в зубном налёте монахини из немецкого Дальхайма https://t.me/polyjuice/458

или про жидкий гелий, МРТ и яблочные гаджеты https://t.me/polyjuice/441

про станцию Штефансплатц в венском метро, где летом начинает пахнуть разлагающимся трупом https://t.me/polyjuice/499

или такое:

Словосочетание «скандал в анестезиологии» звучит слегка неожиданно: вроде бы неновая область, перепробовали кучу средств, много где определили токсичность. Однако и там есть место новациям: оказывается, пару лет назад после исследований группы итальянца Марио Скьетрома ВОЗ стала рекомендовать больницам применять 80% кислород для предупреждения постоперационных инфекций. Теперь перепроверили статистическую часть его исследований, и там ничего не сходится — а существенная часть исходных данных вроде бы пропала после крупного землетрясения в Л'Акуиле в 2009 году. Очень мутная история, и она в очередной раз бросает тень на газообразный кислород как на панацею (древняя, но живучая идея).

https://www.theguardian.com/society/2019/feb/18/anaesthetists-say-patients-at-risk-after-flawed-oxygen-guidelines

(В продолжение поста https://t.me/rastut/531 насчёт кетамина как антидепрессанта)

Никто до сих пор толком не знает, как решать проблему «ослепления» в исследованиях психоактивных веществ. Если вспомнить нашумевшую историю с «не работающими» антидепрессантами, была даже точка зрения (спорная, но не лишённая здравого смысла), что тот небольшой перевес в эффективности отдельных СИОЗ в отношении плацебо прежде всего обусловлен их побочками http://bit.ly/2YXXjSE

С психоделиками — всё тем более запущено. Если посмотреть на кокрановские обзоры эффективности NMDA-антагонистов в лечении депрессий у взрослых, да, можно найти, что кетамин (единственный из всех) показывает значимый выраженный эффект в сравнении с плацебо. Тем не менее все результаты идут с пометкой ‘low quality evidence’ — в основном из-за проблем с ослеплением.

Интересно, что большие надежды возлагались на мемантин, так как он хорошо работал на животных моделях, при этом с ассортиментом соответствующих побочек со стороны ЦНС. А когда начали его исследовать на людях, эффекта никто не обнаружил, так же как и соответствующего побочного действия. Как заключает в своём обзоре Farber, назначать 20 мг/день, регламентированную дозу при лечении деменции альцгеймеровского типа, просто недостаточно, чтобы препарат подействовал как антидепрессант (удивительно, что кто-то сомневался). В то время как кетамина, чтобы от него вштырило, надо гораздо меньше, чем мемантина.

И вот вы исследователь, вводите человеку кетамин. Человека «колбасит» первый час нереально, а потом вы (и человек) думаете: «ммммм что-то ваще непонятно, наверное, физраствор…» (ниже прикрепил занимательную картинку в одной из самых качественных опубликованных статей по кетамину). А учитывая конфликт интересов в большинстве кетаминовых исследований, очень сложно верить последующим результатам MADRS (шкала Монтгомери-Асберга для оценки выраженности депрессии). Называть такие исследования «слепыми» и тем более «двойными-слепыми», какими они заявлены, язык не поворачивается.

В ряде случаев с кетамином есть попытки использовать мидазолам в качестве психоактивного контроля. От мидазолама действительно возникают необычные ощущения типа расслабленности, головокружений и т.п. Но всё же анксиолитическое действие с диссоциативными штуками едва ли сравнить. Интересно, что многие авторы сами это прекрасно понимают. В том же упомянутом исследовании доктор Carla Canuso говорит, что с помощью мидазолама всё равно не достигнуть достаточного ослепления, поэтому чего вообще заморачиваться, можно же просто физраствор подгорчить диатониум бензоатом (имитация горечи кетамина) и норм.

И даже если представить, что в центре, где проходит исследование, всё по-честному и исследователь, оценивающий состояние пациента по MADRS, действительно не в курсе, что там примерно было на шкале CADSS пару часов назад (то есть, насколько «колбасило» беднягу), другая проблема заключается в транзиторных диссоциациях. То есть когда специалист интервьюирует человека уже через два часа после терапии, а по респонденту даже тогда видно, что он ну точно не после физраствора 🤪🤩🙃. Подобные проблемы пытаются решать через дистанционную оценку. То есть один специалист записывает интервью с пациентом, спрашивает всё необходимое. А после передаёт запись специалисту из другого центра и тот, слушая, производит оценку по MADRS. Недавно так начали пробовать с кетамином. В январе этого года вышло крохотное пилотное исследование http://bit.ly/2Xf0pRG . Когда из РКИ эскетамина взяли рандомно 14 человек (7 из группы эскетамина и 7 из контрольной группы) и очень радовались, что удалённые-оценщики смогли воспроизвести практически те же результаты, что и эксперты в центре, учитывая что в группе эскетамина на момент оценки уровня депрессии было целых три человека с остаточной диссоциативной симптоматикой (три из семи рандомных — то есть почти половина, даже немношк подозрительно). То что результаты воспроизвелись — ok. Но в любом случае 14 человек в двух группах — такое. Ждём большего.
#metarastut

Картинка из http://bit.ly/2EHtP3G где показана разница выраженности диссоциаций между группой s-кетамина и контролем. Смотрит исследователь на условные зеленые треугольнички через 40 минут и думает «хм 🤔 наверное, физраствор....». Вот вам и лечение депрессии, вот вам и двойные-слепые плацебоконтролируемые
#metarastut

Compactin = Mevastatin

АНТИБИОТИКИ-СТАТИНЫ

Наткнулся на статью про историю статинов (см. файл ниже). Прихожу в себя, потому что, оказывается, исторически всё тесно переплетено с разработкой антибиотиков, причём как в идейном плане, так и в самом прямом: первый мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, мевастатин по сути своей — антибиотик и был выделен из культуры грибов Penicillium citrinium. Причём поиск этого ингибитора вёлся целенаправленно с помощью скрининга множества штаммов разных грибов. Возглавлял поиск молодой японский учёный Akira Endo, когда-то вдохновлённый историей открытия пенициллина Флемингом. Дело в том, что с открытием основных антибиотиков быстро выяснилось, что они способны ингибировать не только различные бактериальные ферменты, но также и ряд ферментов млекопитающих. А 60-70ые как раз были пиком изучения метаболизма липидов, холестерина, нобелевскую премию за изучение синтеза холестерина дали в 1964 году, в этом же году основано Европейское общество по изучению атеросклероза, ИБС становится главной причиной смерти в развитых странах. И вот Endo предположил: поскольку многим бактериями для синтеза клеточной стенки необходимы липиды или другие изопреноиды (и у некторых есть аналоги ГМГ-КоА редуктазы), то должны существовать антибиотики, направленные на подавление этого синтеза. Следовательно, среди множества веществ, которые способны продуцировать микроорганизмы, конкурируя друг с другом, наверняка должны быть соединения-потенциальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы млекопитающих.
Это было отчаянное предположение, но в итоге, в ходе какого-то нереально кропотливого длительного скрининга (около 6000 штаммов), был открыт мевастатин, потом оказалось что он не работает на мышах, это было очень обидно, но потом!..

К слову, в статье Сергиенко есть одна мутная формулировка. О том, что «Akira Endo предположил что естественные ингибиторы синтеза холестерина содержаться в питательной среде, на которой растут грибы». И здесь, видимо, дело в путанном переводе английских пар «culture broth» и «broth culture», что по сути своей значит одно и то же — «бульонная культура». То есть подразумевается что не компоненты среды по умолчанию чем-то обладают, а культура, растущая в этом бульоне, что-то туда выделяет.

В дополнение к статье Сергиенко есть опубликованные воспоминания самого
Akira Endo (ещё один файл ниже). Ясно изложенные, порой с трепетной ноткой, где он, например, вспоминает, как в первый же год после окончания университета из образцов винградной культуры грибков Coniothyrium diplodiella выделил пектиназу, способную разрушать клейкий пектин (viscid pectin, весьма проблемная образующаяся примесь в производстве вина и сидра). Фермент запатентовала токийская компания Sankyo и начались успешные продажи, что очень вдохновило молодого учёного. Позже — история о том, как он, впечатлённый работами Конрада Блоха (того самого нобелевского лаурета 1964 года за изучения биосинтеза холестерина) напишет ему письмо, но в лабораторию его не возьмут. Зато он окажется вовлечённым в другой проект в Нью-Йорке. Так, всё рано или поздно приведёт его к значимому открытию. И в общем, в тексте он очень хорошо, жизнеутверждающе рассуждает об идеях, успехе, неудачах и тех людях, которые на него повлияли.

Статья И.В. Сергиенко про историю статинов

История, рассказанная Akira Endo, японским учёным, впервые выделившим из Penicillium citrinium мевастатин, вещество-антибиотик, способное блокировать ГМГ-КоА редуктазу млекопитающих

Если вы хотите понять Первую симфонию Малера (если не хотите, отписывайтесь нахрен), вы должны знать контекст младенческой смертности в ту эпоху. As told by Norman Lebrecht. (23:09)

https://youtu.be/wmdmK6N0uSA?t=1389

просто оставлю здесь. во-первых, @dnahealth один из любимых каналов (не знаю, почему ДНК, наверное, в честь ДНК) и Малер, особенно симфонии 5 и 8, занимает значимое место в моей жизни. Видео в целом — презентация книги "Why Mahler?: How One Man and Ten Symphonies Changed Our World" и речь во фрагменте идёт про Первую симфонию, в идее которой лежит своего рода протест, привлечение внимания к высокой младенческой смертности того времени. Сам Малер вырос в семье, где из двенадцати детей умерло пятеро. «Мертвые дети» появляются во многих сочинениях композитора (такая озабоченность очень пугала его суеверную жену Альму)

ОТ МЫШЬЯКА ДО КСАНАКСА

В дополнение к недавнему шок-посту о том, как статины оказались антибиотиками, хочу поделиться некоторыми книгами про историю открытия-создания разных лекарств, без которых сегодня сложно представить современную медицину. Находил в разное время случайно, читал лишь отрывками (хз когда всё успеть). Но из того, что успел, считаю, книжки крутые, «осилить» надо. Сейчас лето, возможно, для кого-то будет кстати:
(где скачивать литературу без проблем писал здесь: https://t.me/rastut/543 , забыл пометить хэштегом тогда #rastbook )

1. «Великие лекарства. В борьбе за жизнь» (под ред. Дорофеева В.Ю.) , в легальном свободном доступе она есть на issuu http://bit.ly/2WuQLNG
Язык изложения не очень (простоватенько, мягко скажем), но в целом можно много полезного извлечь.
Наткнулся на неё, когда писал про сагу с аморфными дженериками аторвостатина https://t.me/rastut/491
(ну про то, как многие компании в мире пытались воспроизвести кристаллическую решётку оригинального препарата, чтобы нелегально его копировать, но заканчивалось не очень, тип хотели условный углерод в виде алмаза, а на выходе сажа получалась).

2. «Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир»
(оригинал Napoleon's Buttons: How 17 Molecules Changed History, Penny Le Couteur )
Узнал про неё, когда искал инфу про создание первого антибактериального средства, та самая история про девочку Хильдергарду, у которой был сепсис и отец в отчаянии решил вводить ей внутривенно красный краситель, который выкрал из лаборатории. Говорят, девочка стала реально красная))) Кажется, неплохой тизер. Теперь можете читать, чем закончилось и что за препарат в итоге получился. Хотя в целом книга не только про лекарства, там и про гемоглобин, гормоны, резину, красители, и как многие, казалось бы, совершенно разные вещества друг с другом так или иначе неожиданно связаны (как минимум, в историческом аспекте).

3. И последнее — это такое... больше из разряда подарочных изданий, называется “The drug book from Arsenic to Xanax 250 milestones in the history of drugs”. Мини-энциклопедия по истории лекарств. От мышьяка до Ксанакса.
Можно просто листать и смотреть увлекательные картинки.
Есть настолько замечательные иллюстрации, оставлю здесь, лучше один раз увидеть:

Из очаровательных иллюстраций книги “The drug book from Arsenic to Xanax 250 milestones in the history of drugs” #rastbook

Забыл написать, что если вы знаете ещё крутые книги/видео подобного рода (с интересными штуками про открытие и разработку лекарств) расскажите мне @katuninx
Или скидывайте в комменты к посту вк https://vk.com/wall-121012486_4589

Спасибо!! 🙏🏼