«Thienamycin: development of imipenem-cilastatin» (самое интересное с 16 страницы, как мне кажется)

один из наших преподавателей, доцент и клинический фармаколог (разумеется), на консультации в каком-нибудь ОРИТе, во время "консилиума" с ординаторами-новичками любит невзначай спрашивать со всей драматичной серьёзностью в самый ответственный момент: "а теперь, коллеги, главный вопрос, как в данном случае назначим имипенем: с циластатином или без?" (шутки из разряда "мне кажется, у вас КТ-негативная пневомния)

В EMN https://vk.com/wall-166586720_1302 пост о том, что оказывается, есть ряд препаратов, способных обострять псориаз. Случай из практики: Пациентка 63 лет с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий рассказывает, что на фоне приёма бисопролола начался сильнейший псориаз(впервые в жизни), по поводу которого она проходила лечение в дерматологическом стационаре. про возможные механизмы обещают отдельный разбор

Тут на ‘подслушано аптека’ в последнее время много шуточек про далекое от действительности восприятие обычными людьми антибиотиков и как ими пользоваться. Подолью-ка немного масла «сложности» в огонь под недавней картинкой https://vk.com/wall-96748875_713299

Дальше — иллюстрация beyond the basics про не совсем очевидную разницу в использовании амоксициллина с клавулановой кислотой и просто амоксициллина. «Чем защищённей, тем лучше» не всегда просто так работает. Например, когда эмпирически мы назначаем антибиотики для лечения внебольничной пневмонии или инфекций верхних дыхательных путей, первый возбудитель, про которого думаем по умолчанию — пневмококк. (Потому что Streptococcus pneumoniae,
естественная колонизация ротоглотки, 30-50% случаев ВП установленной этиологии и т.д.). На пневмококков замечательно действует амоксициллин. Следует ли назначать амоксициллин под защитой клавулановой кислоты? Можно. Так чаще всего и делают. Но вот только стрептококки не являются продуцентами бета-лактамаз. У них, конечно, тоже существует резистентность к бета-лактамам, но там другие механизмы, например, мозаицизм генов PBPs (пенициллинсвязывающих белков), вследствие чего молекулы антибиотика хуже связываются с PBPs, синтез клеточной стенки не ингибируется. Если мы имеем дело с устойчивыми к бета-лактамам стрептококками, то значит дело не в бета-лактамазах. Соответственно, хоть с клавулановой кислотой амоксициллин, хоть с сульбактамом — бактериям будет все равно и нужно думать в сторону не бета-лактамных вариантов.

Несмотря на то, что клавулановая кислота в принципе нормально переносится, из двух зол (амоксиклав или простоамоксициллин), рациональнее начать с более простого — поносом меньше)).

К слову, если посмотреть в справочник Сэнфорда, там пишут, что, например, для пациентов с ХОБЛ более характерна колонизация гемофильной палочкой (H. Influenzae), у которой 25-35% штаммов являются продуцентами бета-лактамаз. В этом случае в лечении респираторных инфекций начальная комбинация амоксициллин/клавуланат окажется более оправданным вариантом.

В Кембридже есть госпиталь Addenbrooke's, который ведет массу совместных биомедицинских разработок с местным биотехом и университетом. Именно там, например, нашли редкую форму Альцгеймера у недавно умершего Терри Пратчетта.

От Addenbrooke's в Wellcome Genome Campus (биотехнологический центр, где находятся Sanger Institute и EMBL-EBI) ведет велодорожка "DNA path", на которой нарисована хроматограмма гена BRCA2: https://vimeo.com/133631594.

Поломка этого гена очень часто ведет к раку груди: https://en.wikipedia.org/wiki/BRCA2. Например, у Анджелины Джоли поломан аналогичный ген BRCA1, что заставило ее принять решение о мастэктомии.

Сегодня коллега ехал по DNA path на работу на велосипеде, и у него сломалась спица.

Все-таки хорошо, подумал я, когда при движении по BRCA2 у вас ломается велосипед, а не ДНК-полимераза 😅 (https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_polymerase).

NGS СПЕШИТ НА ПОМОЩЬ

На кворе обсуждение http://bit.ly/2IN7wNu : некто, кто собрался поступать в медицинский, писал, что любит также кодить и спрашивал, совмещается ли в дальнейшем как-нибудь медицинская специальность с биоинформатикой, типа насколько в этом есть прикладные аспекты, и вообще, какие пути возможны. В одном из ответов пользователь Keith Robison в качестве иллюстрации «анализ данных в жизни» сослался на свой пост 2014 года «NGS Saves A Young Life». Keith Robison — биоинформатик, который больше 20 лет занимается компьютерным моделированием и разработкой лекарственных средств. Тут, к слову, я открыл для себя, во-первых, его древний (с 2006 года, кажется) блог «Omics! Omics!» http://bit.ly/2XRZCWE на блогспоте, и он его ДО СИХ ПОР обновляет!! периодически, и во-вторых, твиттер , вооот — https://twitter.com/omicsomicsblog .

NGS — это Next-generation sequencing, так называемое секвенирование нового поколения. Если вы смутно представляете, что такое секвенирование ДНК и забыли принцип ПЦР, есть цикл статей на биомолекуле С КАРТИНКАМИ!! https://biomolecula.ru/articles/metody-v-kartinkakh-sekvenirovanie-nukleinovykh-kislot (это просто гениально, жалею, что увидел совсем недавно, а не года три назад. Прояснил для себя очень много элементарных вещей, надо было только сесть и разобраться)

Возвращась к посту «NGS спасает жизнь» http://omicsomics.blogspot.com/2014/02/ngs-saves-young-life.html . Robison пересказывает историю, рассказанную в рамках доклада на AGBT (конференция Advances in Genome Biology and Technology). Про мальчика 14 лет с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом (SCID), у которого в анамнезе была трансплантация костного мозга от матери. После купания в океане развился конъюнктивит, затем увеит, затем генерализация, лихорадка, лейкоцитоз. И было непонятно, что происходит, потому подобная картина могла соответствовать реакции «трансплантат-против-хозяина» (в случае чего нужны стероиды, подавлять иммунитет). Стремительно — энцефалит. Рассматривали инфекционную природу происходящего, но ни в спинномозговой жидкости, ни в крови возбудитель обнаружен не был. И тут, конечно, дело значительно усложняло то, что с этиологией энцефалитов всё в принципе непросто, причиной может быть что угодно: от простейших до вирусов. Посевы, ПЦР на известных возбудителей были отрицательными, в том числе в случае с биоптатом мозга. Мальчик меж тем угасал. Затем решили действовать радикально, потратили сутки на составление библиотек для NGS, начали определять их структуру (структуру ДНК из биоптата). И вот тут, собственно, возникает главная сложность и непаханое поле: насколько «глубоко» анализировать данные (чтобы быстро и по делу), как именно, то есть какие алгоритмы использовать и на каких базах данных, как интерпретировать, как предоставить и объяснить результат клиницистам.

Дальше — спойлер.

В случае с мальчиком фрагменты сперва давали человеческие последовательности, а затем в ходе анализа были обнаружены 400+ риды, принадлежащие лептоспире. И тут всё сошлось: лептоспира как частая причина глазных инфекций, лептоспира как возможная причина энцефалита. И хотя весь процесс занял два дня!! Половина времени ушла на обработку данных (возможно ли ускорить и конкретизировать процесс обработки — главная проблема, у которой много потенциальных решений, пост в целом об этом). Финал истории может показаться прозаичным: лептоспира, немедленная терапия пенициллином, мальчик выздоравливает. К слову, повторное тестирование ПЦР снова не показало наличия лептоспиры в образцах и это неудивительно, чувствительность рутинного теста всего лишь 60%.

ПРО ЗЕБРУ В МЕДИЦИНЕ

Сперва ссылка на интервью с врачом-генетиком Адой Хамош, которая занимается «зебрами» в медицине http://bit.ly/2PJssFH

В посте про мальчика с SCID http://bit.ly/2V8LpaV , у которого на отдыхе после купания развился энцефалит и причин для этого было множество (были основания даже подозревать токсоплазмоз, так как у хозяев дома были кошки), меня задела фраза «this was clearly going to be a zebra hunt». То есть причём тут охота на зебру? Я предположил, что ‘зебра’ — это какая-то конкретная нозология, загуглил, оказалось, существует целое понятие «зебра в медицине» и про это на вики есть небольшая заметка с рядом примеров https://en.wikipedia.org/wiki/Zebra_(medicine)

Понятие «зебра» выросло в 1940-ых из поговорки, приписываемой американскому профессору из Мэриленда Теодору Вудворду, который твердил своим студентам: «Если вы слышите цокот копыт, думайте о лошадях, а не о зебрах». И это такая метафора на тенденцию врача на основании набора неспецифичных симптомов подозревать редкое, экзотическое заболевание, которое застряло у него в голове или просто он о нём недавно прочитал, хотя на самом деле проявления относятся к какой-нибудь простуде. Лошади в Мэриленде — дело обычное, а вот зебра — редкость. Так и повелось.

В статье на вики даётся пример про некротические язвы кожи (причин для которых огромная куча от грибковых поражений до тромбозов), но которые в США (если верить википедии) часто относят к проявлению локсосцелизма (результату укуса паука рода Loxoceles). То есть если некротическая язва, скорее всего в первую очередь спишут на паука, даже если он не водится в штате.

Отдельной проблемой представляются случаи, когда где-нибудь в тропиках начинают лихорадить туристы — их что-то укусило? Или это местная лихорадка? Или с собой что-то человек привёз, а может просто простудился.

Хотя чаще всего «зебрами» называют орфанные генетические заболевания. В статье “The Zebra Hunter” (ссылка в начале) журналистка Ева Фишер записала историю Ады Хамош, которая специализируется на диагностике редких генетических заболеваний с менделевским типом наследования. К слову, у самой Фишер было обнаружено редкое заболевание, которое беспокоило её на протяжении десяти лет, затем три года ей не могли поставить диагноз, а после выяснилось, что это “синдром активации тучных клеток”, состояние, которое открыли и которому дали название только в 2007. То есть, когда у Фишер появились первые неспецифичные симптомы, её заболевания фактически «не существовало».

Интересный момент про лечение подобных заболеваний. Ада рассказывает, что когда она составляла протокол для коррекции электролитных нарушений у пациента с метилмалоновой ацидемией (ацидурия), один из студентов-третьекурсников спросил её «основывается ли она на какой-то доказательной базе», на что врачу оставалось ответить, что-то вроде «ну вообще-то в мире всего 20 пациентов с таким заболеванием, поэтому как-то на глазок»

это я, яростно продвигаю идею того, что твиттер — лучшая существующая социальная сеть в мировом контексте

В рамках #METARASTUT написал некоторые мысли по поводу механизма действия кетамина как антидепрессанта. Самая криповая история в этом во всём глутаматном о том, как всё начиналось. То есть в 1990-ом Trullas and Skolnick на животных моделях показали, что использование конкурентных и неконкурентных NMDA антагонистов давало антидепрессант-подобный эффект. А потом через несколько лет группа авторов придумала собирать мозги самоубийц и смотреть там экспрессию NMDA-рецепторов в нейронах гиппокампа. Честно, не заглядовал в оригиналы исследований, но пишут, что в сравнении с "несамоубийцами" у самоубийц было гораздо меньше NMDA-рецепторов, что говорило о вероятной альтерации глутаматергической системы при жизни. Потом эти результаты ещё несколько раз реплицировали.

https://telegra.ph/MEHANIZM-EST-A-ESLI-NAJDU-05-03-2

из метаанализа Lee (2015), вдруг кто-то удосужится посмотреть https://doi.org/10.1016/0006-8993(93)90202-X , https://doi.org/10.1016/0006-8993(95)00057-W

Так совпало, что пару дней назад на канале "SciDrugs" вышли два видео про антидепрессанты в целом и гипотезы развития депрессий. Это вчера анонсировал медач вк (забавно, я только тогда увидел, причём уже после того как опубликовал последний пост, хотя на SciDrugs сто лет подписан). В общем, ЭТО ОЧЕНЬ В ТЕМУ https://youtu.be/5u39L1Yw08c , https://youtu.be/duN52ocfEaQ

#metarastut

Как бы сказал Серёжа, я теперь мёртвого заебу своим кетамином, но ничего не поделать, такова моя участь, я уже сам немношк того, но прежде чем перейти к вычислительной части в #METARASTUT , надо бы как-то обзорно освятить часть теоретическую, то есть о чём речь вообще

НАДЕЖДА И ПРОТИВОРЕЧИЯ

Про кетамин как антидепрессант написано немало «популярного», но мне особенно нравится этот текст на wired 2018 года https://www.wired.com/story/ketamine-stirs-up-hope-controversy-as-a-depression-drug/ : как там выстроено повествование, живой язык, местами вычурно эмоциональный, но самое главное, что автор освящает разные точки зрения и противоречия. Есть даже историческая справка, где вскрываются неожиданные вещи, вроде, что вот был такой противотуберкулёзный препарат циклосерин, который открыли в 1955 году, и несмотря на его высокую токсичность, почти сразу обнаружили странное побочное действие — выраженное повышение настроения. Чуть позже выяснилась его способность блокировать NMDA рецепторы и вот тут, судя по всему, появились первые зачатки идеи.

В целом, в тексте два основных момента. Первый о том, что оч давно существует две концепции понимания депрессии. Основная, на которой базируется медикаментозное лечение, исходит от Гиппократа, у которого существовала жидкостная теория всего в человеке, и депрессию он связывал с преобладанием чёрного хумора, собственно, отсюда и слово «меланхолия» (Melan-chole — чёрная желчь). То есть депрессия в истинном понимании имеет некую эндогенную причину (недостаток-преобладание чего-то в мозгу). Другая точка зрения, эдакий саттелит, исходит от понимания депрессии Платоном, что всё связано с особенностями характера, и ведущую роль в этом играет опыт и индивидуальная способность этот опыт «проживать». Решение — психотерапия. И дальше автор пытается понять: кетамин со всеми вытекающими психоделическими свойствами — точка приложения в гиппократовском понимании или всё-таки это больше про Платона? И в итоге, судя по тексту статьи, сюжет которой основан на историях людей, топящих за кетамин, Платона там куда больше, чем Гиппократа (этой же точки зрения придерживаются и те, кто за кетамин не топит).

В один момент со стороны происходящее начинает напоминать своего рода кетаминовую секту. Автор отправляется в Сан Ансельмо (графство Марин, Калифорния) в частную клинику, где, как известно на тот момент, существует практика внутривенных инфузий кетамина офф-лейбл. Там он встречает двух врачей: психиатра Фила Вольфсона и его соратницу, соосновательницу клиники, терапевта Джулейн Андрис. Те утверждают, что изобрели практику кетаминовой психотерапии, потенциал которой огромен. Сетуют, что их пока что не признают в научных журналах. Когда Мойзес говорит, что пишет статью про кетамин как антидепрессант, начинают его убеждать испытать подобный «кетаминовый опыт» у них в клинике, потому что, не ощутив всё на себе, он не сможет сделать хороший материал…

про наблюдательную статистику и настороженность (главное, не гуглить гангрену Фурнье)

​​Очередная статья про гангрену Фурнье и ингибиторы SGLT-2 опубликована в журнале Annals of Internal Medicine. Где-то в миру стало счастливей несколько Д-докторов.

С 2013 по 2019 года FDA зарегистрировали 55 случаев гангрены Фурнье у пациентов на ингибиторах SGLT-2. Три пациента погибло. Время развития осложнения варьировало от 5 дней до 49 месяцев.
Хочу отметить, что вот к пяти дням у меня возникает некоторый скепсис.

Для справки.

На других сахароснижающих препаратах с 1982 по 2019 год FDA зарегистрировало 19 случаев гангрены Фурнье.
Метформин – 8 случаев, инсулин гларгин – 6 случая, короткие инсулины – 2, ситаглиптин – 2 и дулаглутид – 1.
Два пациента погибли.


Данные цифры нужно иметь ввиду и проявлять настороженность. Черную метку FDA просто так не даёт. Тем не менее, авторы сами подчеркивают, что нельзя убедительно говорить о причинно-следственной связи. Это наблюдательная статистика.

Не будем забывать про положительное влияние на кардио-васкулярные события, ренальные исходы и смертность на ингибиторах. Это перевешивает необходимость первичного отбора пациентов на терапию и контроля симптомов в динамике.

Ссылка на источник:
https://annals.org/aim/article-abstract/2732837/fournier-gangrene-associated-sodium-glucose-cotransporter-2-inhibitors-review-spontaneous

ДАННЫЕ, КОТОРЫЕ ПОЧТИ СУЩЕСТВУЮТ

Статистика в биологии началась стремительно с концептуального переворота, смены парадигмы. Дэвид Зальсбург в книге «Lady tasting tea» начинает эту историю с Лапласа, который в начале 19-го века на основе ряда наблюдений изложил некоторые вычисления, чтобы предсказывать местоположения планет и комет. Наполеона тогда больше всего поразило, что автор обошёлся без упоминания божественного промысла, на что Лаплас отвечал: «ну прост в этой гипотезе не было необходимости». Но, как замечает Зальсбург, несмотря на то, что Лаплас обошёлся без божьей воли, он использовал другую концепцию, нечто, что называл «функцией ошибки» (“error function”). То есть вычисления Лапласа не предсказывали точное положение планет. Основанные на несовершенных наблюдениях с земли, они, естественно, оставляли за собой неопределённость, некоторую вероятность ошибки. Эта вероятность и была основой для мистической error function, которая пыталась учитывать возможные искажения в процессе наблюдений и делать своего рода поправку на них.

Начало 19-го века — время господствующего детерминизма, воспевавшего закономерную универсальную взаимосвязь между всем существующим, которую можно описать, и следовательно, предсказывать одни события на основе других. Вселенная представлялась часовым механизмом, где что угодно можно выразить набором формул, вроде законов Ньютона или Бойля. Тем не менее всё портила эта вездесущая «ошибка», та самая, с которой боролся Лаплас, та, которая превращала результат красивых Ньютоновских уравнений лишь в грубую оценку реальности. Считалось, что проблема заключается в несовершенстве используемых измерительных инструментов и что постепенное появление более тщательных методов измерения позволит избавиться от неопределённости. Однако к концу 19-го века, с увеличением точности измерений, количество «ошибок», «противоречий», «несходств» (как угодно в контексте той мистической «error function») стало только стремительно расти и накапливаться.

Даже в наше время очень сложно провести один и тот же эксперимент, результат которого по точности полностью совпадал бы с предыдущим. Если в школьных условиях пытаться расчитать константу ускорения свободного падения, можно получить ряд похожих, но достаточно разнящихся значений этой величины. И чем тщательнее измерять, тем меньше шанс получить идентичные значения. Что говорить про биологическую сторону проблемы, где разнообразие, в контексте естественного отбора, есть вещь основополагающая.

И вот дальше появился Пирсон, который сформулировал уже ставшую более явной на тот момент идею, что точность — не есть присущая природе вещь и что случайность (randomness) следует рассматривать как основу. То есть любой признак существует как некий набор случайных вариантов. Если наносить каждое численное значение одного и того же признака на график можно увидеть, что одни из них встречаются чаще, другие реже и при определённом множестве вырисовывается картинка разброса всех возможных значений. Закономерность этого разброса математически можно выразить функцией, а графическое изображение функции будет кривой — кривой распределения. Для каждого «разброса» — характерна своя кривая и вот уже её особенности мы можем измерять и на их основе характеризовать признак и делать предсказания. Пирсон выделил четыре основных показателя, характеризующих кривую распределения: среднее, стандартное отклонение, симметрия распределения и крутость. Эти показатели получили название «параметров» (para meter – c греческого «почти измерение»). То есть до Пирсона предметом обсуждения были реальные «осязаемые» данные, будь то яркость свечения, по которой Кеплер пытался определить точное положение звёзд, или результаты многочисленных экспериментов Гарвея по перевязке артерий и вен у лошадей (попытки отследить направление и скорость кровотока).

После же появления концепции кривой распределения реальность стала описываться абстрактными вероятностными моделями, и соответственно, значениями, которые стоят за реальными данными, но которых фактически не существует в этой самой реальности.

Пирсон за работой с черепами и арифмометром Однера (марка Брунсвига) из книги "Karl Pearson
THE SCIENTIFIC LIFE IN A STATISTICAL AGE"

заметка про параметры и кривую распределения из тех, что особенно значимы для меня (в концептуальном плане и как рефлексия). я такое обычно дублирую к себе в фейсбук https://www.facebook.com/katuninx/posts/421017638628749 а здесь клянчу лайки, шеры. спасибо!

КАК ОНИ РАСТУТ

Ещё одна красивая зарисовка из “lady tasting tea” о том, как математика становится прикладной. Про дорогого мистера Уильяма Госсета (больше известного под псевдонимом Стьюдент). Выпускник Оксфорда со степенями по математике и химии, он в 23 года начал работать на пивную компанию Гиннесс, причём как консультант по всяким химическим вопросам. Математическая сторона Госсета меж тем тосковала, но вскоре он и ей нашёл применение.

Решение задачи с дрожжами Госсет опубликовал в 1904 году. Вопрос стоял такой: вот есть сусло готовое для ферментации и его надо добавить к дрожжам. Дрожжи — организмы живые, они плавают в условной банке и постоянно там делятся. Чтобы смешать дрожжи с суслом в правильном отношении, нужно знать сколько дрожжей изначально в растворе: избыточная концентрация дрожжей даст пиву горький вкус, недостаток — приведёт к неполной ферментации сусла и пива не получится. Чтобы ответить на этот вопрос, надо постоянно измерять концентрацию дрожжей в исходной банке: брать образец и считать под микроскопом количество клеток, которые попали в поле зрения. Дрожжи меж тем, не стоит забывать, делиться не перестают. Поэтому концентрации, полученной в результате измерения образца, фактически не существует. Потому что когда мы говорим про целую банку как своего рода динамичную систему, на самом деле существует вероятностное распределение дрожжевых клеток на единицу объёма. То есть, ещё раз, очень важно точно знать концентрацию дрожжей во всей банке в конкретный момент времени, в то время как они постоянно делятся и их количество меняется во всем объёме. И здесь Госсет обнаружил, что изменение количества дрожжей может быть смоделировано с помощью вероятностного распределения известного как «распределение Пуассона» https://youtu.be/rfznj8Woc5I (не путать с кривыми распределений Пирсона). Это распределение стало известным после работы Симеона Дени Пуассона «Исследования о вероятности приговоров в уголовных и гражданских делах» в 1837 году, хотя, как пишет Зальсбург, оно было описано ещё раньше, кем-то из Бернулли. В общем, формула этого вероятностного распределения была известна больше ста лет и её не раз до этого пытались куда-нибудь приспособить в практическом плане. Например, была не оч удачная попытка рассчитывать таким образом количество солдат Прусской армии: тех, кто погибает от того, что лягнула лошадь. Пишут, что не оч прокатывало. А Госсет нашёл ясное и гениальное практическое применение пуассоновскому уравнению в разработке методов математически выверенной закваски, став колоссально прибыльным вложением Гиннесса (хотя, к слову, далеко не только из-за этого).