Лично мне очень обидно, что я узнаю банальные научные принципы, когда мне 25ть, на седьмом году обучения в медицинском ВУЗе, учитывая что я всегда много читал и активно интересовался наукой, EBM, научно-популярным движем в том числе. В итоге, оказывается, слишком много времени учился "есть" и "срыгивать" факты, вместо того, чтобы учиться интерпретировать вероятности. «Факт» — это понятие, которым удобно оперировать на практике, но от которого, мягко скажем, лучше держаться подальше, когда вы обращаетесь к результатам обобщаемых данных. Переворот и прозрение наступили, когда я начал много читать на английском. Мне кажется, это что-то да говорит о неверном векторе научной коммуникации в первую очередь в русскоязычном пространстве.

Написал о том, что нужно держать в голове, читая очередную «научно-популярную» книжку или статью, или схоластически доказывая что-либо в интернет-спорах. И вообще, про сомнительный на сегодняшний день вектор российского «просветительства» в целом.

https://telegra.ph/PRO-NAUKU-I-PLOHOJ-NAUCHP-03-17-2

А ещё у меня есть полка на букмейте https://bookmate.com/bookshelves/qKDbGSf4 , где собираю хороший, на мой взгляд и вкус, правильный научпоп. Собрать книги на букмейте — хорошая идея, хотя бы потому что таким образом можно хоть как-то поддержать авторов и не превращать продвижение хорошего научпопа прямо уж в такое пиратское дело. С другой стороны, не всегда нужные книги можно там найти, поэтому в качестве дополнительной «полки» — это альбомы вк. Пока сделал всего одну полку здесь https://vk.com/rastut?z=album-121012486_262243496 (это в основном книжки по доказательной медицине и статистике, но из научно-популярного на что немедленно стоит обратить внимание — ‘lady tasting tea’, про историю развития современной статистики и научной методологии).

Про каждую книгу собираюсь рассказывать здесь и вк с пометкой #rastbook, при этом буду выкладывать в свободный доступ в pdf всё, что недоступно для чтения на букмейте, либо рассказывать, где это можно нелегально скачать.

ПРО ЗАКОН ПЯТИ СЕКУНДОЧЕК

Мне сейчас кажется, что идеальная тема для научно-популярной книжки — про то, как появляются числа. В мире информации и принятия решений, где всё выстраивается на числах, очень интересно узнавать, откуда эти числа когда-то взялись, что за ними стоит, и почему некоторые числовые пороги именно такие, а не другие. Если задуматься и копнуть, можно обнаружить, что очевидные для нас вещи на самом деле условны и точность чисел часто оказывается мнимой. Можно было бы начать с глобального, например, про время: почему именно 60 секунд, минут, 24 часа, причём тут окружность, 360 градусов и вавилоняне. Затем собрать какие-нибудь более бытовые кейсы. В рамках санпросвета от экспертов-эпидемиологов мы слышим инструкции, вроде: яйцо следует варить в кипятке минимум 15 минут, чтобы не заразиться сальмонеллёзом https://goo.gl/UFzLgT . Это же у нас не раз упоминали на цикле по инфекциям. А вот кто это считал? Как оценивали живучесть сальмонелл? И как именно было получено: усреднено ли, округлено ли, смоделировано, выведено из других исследований — число 15? Не говорят. А как увеличивается вероятность заражения, если я вдруг просчитаюсь или дотерплю только до 14-ой минуты кипения? а до 13-ой, опасней, да? Кажется, такие штуки особенно актуальны в историях про медсестёр, обрабатывающих инструменты: отчаянная деизинфекция из серии «а подумаешь на пять минуток меньше замочу», а в жизни где пять, там и семь — ещё на две минутки меньше, а то и все десять — ну навскидку. То же самое с диагностикой заболеваний, формированием референсов и понятия нормы. Если в руководстве написано, что о гипертонической болезни начинают говорить со стабильного систолического давления выше 140 мм рт. ст. , то что делать, если у пациента стабильно 139-140? Уже «начинать говорить» или всё-таки подождать? А если 141-142? а 138 — уже всё ok?

Или как воспринимать занимательные факты, когда вам рассказывают что-то популярно из серии про удивительные клетки N-киллеры и чтобы подчеркнуть момент, что у здорового человека постоянно возникают потенциально опасные мутации, добавляют убедительно «в среднем в теле образуется 12 трансформированных клеток в минуту, каждая из которых будет ликвидирована не дольше чем через 100 секунд». Или когда начинаются все эти рассуждения: чего больше в человеке на клеточном уровне, человека или бактерий? Цифр предостаточно. А как считают-то? И даже если построить более-менее обоснованную модель, утверждать что-то после, это вообще законно? К сожалению, обычно такие вещи опускаются, так что и непонятно даже — стоИт ли она, хоть какая-то модель, за игривыми циферками или их просто кому-то когда-то птичка начирикала.

В фреквентизме, например, есть пороговое значение уровня статистической значимости (граница «значимо-незначимо») — альфа, которое может априорно устанавливать сам исследователь. Почему в качестве порога принято брать 0.05 и меньше. Почему, когда используют 0.05, полагают, что вероятность такой ошибки может быть допустима? Подобные вопросы (они спокойно могут выходить из математики в философию) остаются без внимания под тучей поверхностных выводов, на них основывающихся. Всё превращается в эдакий иронический ЗАКОН ПЯТИ СЕКУНДОЧЕК https://goo.gl/TGCWmx — когда вроде бы есть число и оно всем нравится, но почему именно это число, и «а что если шесть секундочек?» — то, что редко кого озадачивает.

(кстати, в Википедии https://goo.gl/BiCKu9 пишут, что это правило в русскоязычном варианте не нормировано по времени)))

ПРО ФАЛЛОМЕТР (продолжение)

Я мало знаком с проблемой интерсекса (подробнее здесь http://www.arsintersex.org/homerus ) , но именно в этой неоднозначной области когда-то появился яркий пример, высмеивающий упрощение и стандартизацию, основанные на цифрах. Понятие интерсекса включает в себя множество аномалий пола — это не обязательно варианты хромосомных наборов типа синдромов Клайнфельтера или Шерешевского-Тёрнера, но и случаи, когда в эмбриональном развитии организма что-то пошло не так (например, из-за недостаточной чувствительности рецепторов к половым гормонам). На сайте «Такие дела» есть история https://goo.gl/KDs2K7 про девушку-интерсекса, которая родилась с фенотипом девочки, но с мужским набором хромосом XY и без яичников: вместо них в брюшной полости с одной стороны было яичко, с другой — гонадный тяж с элементами ткани яичника. Акушерки при рождении записали её пол как «женский».

Варианты с аномалиями гонад бывают разные, разумеется, часто это сочетается с нарушением развития наружных половых органов. Ребенок может иметь фенотипически женские черты, но с гипертрофией клитора. Либо быть мальчиком с меньшим, чем средние значения, пенисом. Такая вариативность оценивается по шкале Квигли, для оценки размера яичек, например, был изобретён орхидометр. В 80-ых годах получили распространение таблицы с оценкой «нормальности» размера клитора, в то время как таблицы для оценки «нормальности» пениса появились ещё в 40-ые годы. Таблицы требовались в принятии решения о хирургическом вмешательстве для коррекции «неправильных» гениталий. При этом нормальность «размеров» часто оценивалась врачами на глаз. В 1998 году социальный психолог Сьюзан Кесслер суммировала существующие данные по этому вопросу и у неё получились следующие числа: клитор больше 9мм и пенис короче 25мм — тот числовой интервал, который рассматривается в медицинской литературе как неопределённый и даёт основание к коррекции https://goo.gl/FRwz93 . Используя эти данные, одна из интерсекс-активисток Kiira Triea создала своего рода линейку, в натуральную величину, которую назвала «Фалл-О-Метр» (Phall-O-Meter). «Фаллометр» стал не только сатирой на условность «медицинской нормальности», но также наглядным инструментом интерсекс-активистов для демонстрации проблем таких людей и нелепости принятий сиюминутных решений о судьбе человека, с помощью линейки, с отсылкой на усреднённые данные.

последний пост про числа, фаллометр и закон пяти секундочек опубликовал у себя на fb https://www.facebook.com/katuninx/posts/391077764956070
Буду рад лайкам и если поделитесь им с теми, кому это может быть интересно и важно. спасибо 💕

Написал про дженерики. Почему одно и то же вещество — не значит одни и те же свойства, и соответственно, один и тот же эффект. Про проблему смены препаратов в лечении эпилепсии (когда, например, переход с оригинального карбамазепина на карбамазепин-дженерик может привести к учащению припадков и к выраженным побочным эффектам). Всякие актуальные ужастики про индийские дженерики и изъятия партий препаратов (и снятие с рынка) не затрагивал. Остановился на менее затёртых вещах. Например, про международные патенты, когда компания, патентующая препарат, оставляет ряд секретиков в его производстве. Мой любимый кейс с аторвастатином (блокирует синтез холестерина в печени, способствует профилактике сердечно-сосудистых осложнений у людей в группах риска). Оригинальный препарат аторвастатина — Lipitor (компания Pfizer), в 2013, например, вошёл в 10-ку самых продаваемых товаров в мире — наряду с айфоном, книгами про Гарри Поттера и фильмом «Звёздные войны». Несмотря на то, что всемирный патент на аторвастатин должен был закончиться в 2011 году, уже с конца девяностых повсюду были воспроизведённые препараты с аналогичным веществом. Дело в том, что никто не мог воссаздать оригинальную кристаллическую форму, которой обладает липитор, и все делали менее стабильную, предсказуемую аморфную форму аторвастатина. Чтобы вы представляли возможную разницу между аморфной и кристаллической формой веществ, алмаз — кристаллическое строение, сажа — аморфное, в обоих случаях — углерод.

https://telegra.ph/ODNO-VESHCHESTVO--RAZNYE-LEKARSTVA-03-23

Я здесь часто в последнее время ссылаюсь на важные и интересные посты Петра Талантова https://www.facebook.com/petr.talantov , если кто-то ещё не заметил. Очень его уважаю, слежу за ним и всем советую подписаться.

Мне кажется, это образец правильного научпопа, потому что сами посты не только интересные, злободневные и написаны хорошим языком, но, что особенно важно, там обычно затрагиваются методологические аспекты и какая-то простая математическая составляющая, например, что такое клиническая значимость и как посчитать NNT.

И теперь самое важное! У него выходит книга “0,05” про доказательную медицину. Думаю, эта книга то, чего очень не хватало в русскоязычном мире!

Я уже сделал предзаказ печатного варианта, он доступен здесь https://goo.gl/Y6YWAZ Предзаказ электронной версии https://goo.gl/VTuPsc (про саму книгу в любом случае ещё расскажу в процессе чтения)

Думаю, что многим, даже очень хорошо понимающим научную методологию и принципы исследований, будет полезно и интересно прочитать, как минимум из-за собранных исторических кейсов (в этом плане ПТ знает очень много и не перестаёт удивлять — как оно всё было и может быть)

Рефлексия автора о том, что и как получилось: «Получилась совсем не совсем та книга, которую я начинал писать. И не совсем про то, про что предполагал. Иногда было ощущения, что материал ведет за собой и сам ложится на бумагу, а не я его туда складываю удобным мне образом. Изменились структура, сюжет, герои, акценты. Ушла безапелляционность: вместо черного и белого появились десятки оттенков и полутонов. На смену ей пришла сложность (но, надеюсь, без занудства). По-моему, в результате получилась очень честная книга. Главный результат для меня в том, что я сам вырос вместе с ней. Немного спойлеров. Неожиданно написал почти про все, что считал важным. Есть и про клинические эксперименты - как их проводят, и почему именно так, а не по другому, про то как разрабатывают лекарства, как изучают факторы риска, про эксперименты на себе, на животных, на людях, про психонавтов, этику, кризис воспроизводимости, суровую российскую реальность, альтернативную медицину, БАДы и прочий биохакинг, про эффект плацебо, маркетинг и медикализацию. И много-много чего еще.»

обложка монографии "Антибиотики" под редакцией Кашкина, 1970 год, издательство "Медицина". Дизайн, который мы потеряли 😅

НАСТОЯЩИЙ ДЕТОКС

В BMJ в 1976 году было опубликовано небольшое исследование-опрос «Почему люди используют парацетамол для самоубийства» (Gazzard et al. 'Why do people use paracetamol for suicide?') . Были опрошены 107 человек после неудачных попыток (количество таблеток в каждом случае варьировало от 25 до 270). И в общем-то, как заключают авторы, парацетамол использовался в суицидальных целях, потому что люди не в курсе его отсроченного гепатотоксического действия — смерть от печёночной недостаточности наступает в течение нескольких дней и даже недель, в то время как многие рассчитывают на быстрый эффект.

Вообще, статистик о том, какие группы препаратов часто используются для самоубийства, можно найти много. Результаты совершенно разные и всё зависит от того, на ком считали, где и когда. Можно проследить такую закономерность: например, парацетамол и НПВС используют в более молодом возрасте как более доступные средства (Bilginer et al., The Journal of Psychiatry and Neurological Sciences, 2017). В то время как у тех, кто постарше — в ходу преимущественно транквилизаторы (Lim and Lee, JKMS, 2017) — видимо, потому что возраст-стресс-все дела и появляется к ним доступ). Хотя, например, если посмотреть в ежегодные отчёты AAPCC (American Association of Poison Control Centers), то в целом там неизменно на первом месте по отравлению — анальгетики (но это весьма общая статистика, включающая также моющие средства, косметику и тп, и не подразумевающая суицидальные попытки)

Ещё интересно: в статье Оксфордского центра по изучению суицидального поведения пишут, что по их данным больше половины людей совершают повторные попытки отравиться парацетамолом, несмотря на предшествующую неудачу с ним (The University of Oxford, Centre for Suicide Research, Paracetamol). Чаще всего жертв парацетамольной интоксикации удаётся спасти. Причём откачивают ацетилцистеином (Ацетилцистеин широко известен как отхаркивающий препарат — АЦЦ®). И здесь такой классический пример механизмов развития токсического действия и детоксикации (детокс — в его истинном виде!)

В печени 80-90% парацетамола подвергается конъюгации с глюкуронидными и сульфатными группами, в результате чего образуются нетоксичные гидрофильные метаболиты, которые легко выводятся почками. Остальной парацетамол (10-20%) окисляется ферментами системы цитохрома P450 (CYP2E1 и CYP1A2) с образованием N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI, череп на картинке). Последний и оказывает гепатотоксическое действие, соединяясь с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что ведёт к гибели клеток. На начальных этапах N-ацетил-р-бензохинонимин быстро инактивируется за счёт соединения с глутатионом (пептид, построенный из трёх аминокислот: цистеина, глутамата и глицина). Тем не менее запасы глутатиона быстро истощаются. Выяснение механизма гепатотоксического действия парацетамола привело к созданию и внедрению эффективного метода лечения интоксикации — N-ацетилцистеина, который восполняет запасы глутатиона в печени, и если начать терапию в первые 10-12 часов после отравления, эффект терапии скорее всего будет успешным.

крутая иллюстрация отсюда: https://www.mja.com.au/system/files/issues/186_07_020407/lub11145_fm.pdf

пользуясь случаем, напоминаю, что много всего сваливаю в твиттере, перед тем как оно сюда доходит
https://twitter.com/katuninx

ICE-CREAM EXPOSURE

Отношение шансов "odds ratio" — это один из способов сравнить вероятность какого-то события в двух разных группах. Шанс не стоит путать с риском. Когда мы говорим о риске, то подразумеваем отношение тех, у которых случилось событие (например, кровотечение, смерть и тп, не обязательно плохое))1)) ко ВСЕМ участникам. В то время как шанс — это отношение участников «с событием» к участникам «без события». Само понятие «шанс» пришло из азартных игр, где является отношением количества выигрышей к проигрышам.

В Кокране говорят, что показатель отношения шансов наиболее стабилен в разных популяциях и надёжнее в плане своих математических свойств. Но при этом его сложнее всего интерпретировать. В то время как, например, показатель разности рисков 0,11 мы можем выразить словами вроде "14 человек из 100 в контрольной группе испытывали головную боль. На 11 человек меньше, чем в группе кофеина", то с отношением шансов такое не прокатывает. Вот я и путаюсь постоянно в интерпретации. На днях снова пришлось разбираться, когда в одном метаанализе говорилось, что отношение шансов «кровотечения» в группах двух разных вмешательств было равно 3,32. То есть понятно, что шанс возникновения примерно в три раза выше при одном вмешательстве, чем при другом, но с ходу непросто сказать по-русски: насколько это много.

Гуглю на скорую руку возможные варианты интерпретаций. Почему-то оказываюсь на сайте мичиганского министерства сельского хозяйства, где в занятной форме разбираются эпидемиологические исследования пищевых отравлений и инфекций. И вот отношение шансов там разбирается на таком примере: исследование случай-контроль. Собрали людей больных и здоровых, посмотрели сколько больных людей ели мороженое перед тем как заболеть, и сколько здоровых. Построили табличку, находим шанс — поесть мороженое и заболеть, и шанс — не есть мороженое и заболеть. И потом делим один шанс на другой и смотрим, во сколько раз они отличаются (см. картинку).

Пример милый. Но! самое милое — как в нём обозначено наличие интересующего фактора,— мороженки. ‘Exposure’ на русский язык переводится в подобных случаях как «воздействие», и часто контекст такой: allergen exposure, asbestos exposure, radiation exposure, microbial toxin exposure. Поэтому в случае с мороженым это звучит немного странно. Тем не менее теперь не перестаю думать, что ICE-CREAM EXPOSURE — это то, что мне сейчас очень даже не помешало бы.

ГЕПАРИНЫ, КИТАЙ И СВИНЬИ. МНОГО СВИНЕЙ

На C&EN интереснейший текст о технологии производства низкомолекулярных гепаринов и проблемах, которые с этим связаны.

https://cen.acs.org/content/cen/articles/94/i40/Making-heparin-safe.html

Антитромбин — маленькая белковая частица, которая синтезируется в печени и способна инактивировать ряд факторов свёртываемости крови, то есть других белковых частиц, участвующих в тромбообразовании. Активность антитромбина многократно увеличивается под действием гепаринов, что позволяет использовать последние как эффективные антикоагулянты. Гепарины — это серосодержащие гликозаминогликаны и синтезируются они преимущественно в базофилах и тучных клетках. Этих клеток особенно много в печени и лёгких https://goo.gl/1Zfajp В 1916 студент-медик Mclean открыл антикоагулянтную активность фосфатидов печени, а позже руководитель лаборатории, известный физиолог Howell, экстрагировал эту субстанцию из печени собаки и назвал «гепарин». (Подробная захватывающая история гепаринов от печёночных экстрактов до низкомолекулярных гепаринов в этом шикарном обзоре, кстати, на русском https://goo.gl/yASjX3 )

Сегодня низкомолекулярные гепарины (такие как эноксапарин натрия) широко применяются в лечении и профилактике артериальных и венозных тромбозов, например, в онкологической-хирургической практике. Их вводят подкожно в периоперационном периоде, они начинают действовать практически сразу после введения, обладая при этом оптимальным временем действия: T1/2=4 часа, что позволяет держать под контролем возможные кровотечения.

Так вот, в статье C&EN рассказывают, что несмотря на весь, казалось бы, технологический прогресс, гепарин в промышленных масштабах сегодня получают экстракцией из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Чтобы в итоге получить несколько грамм гепарина необходима целая куча свиных кишок. Так, на 1кг гепарина приходится около 2000 свиней. Поскольку в Китае очень развито свиноводство, там производится более половины всего гепарина. Субстанция расходятся по миру. При этом, например, у FDA возникают большие трудности с контролем качества лекарства, во-первых, потому что Китай далеко, во-вторых, потому что необходимо охватить весь процесс производства: от контроля забиваемого скота и километров кишок, которые пойдут на извлечение слизистой, но также и до конечного продукта, который является сложной смесью разных по размеру молекул полисахаридов, на которые вдобавок по-разному и в разном количестве нацеплены сульфатные группы. В 2007 и 2008 годах в ряде стран из-за партий некачественного препарата были зафиксированы тяжелейшие аллергические реакции у сотен пациентов, получавших гепарины. Только в США умерло более 80 человек. Подобное в меньших масштабах случалось и до этого. Причина — попытка сэкономить на разных этапах очистки и экстракции гепарина. Отдельной проблемой является искушение производителей по-тихому использовать для производства бараньи или коровьи кишки, что делает стоимость конечного продукта гораздо ниже (это запрещено, так как подобные способы производства считаются неизученными и потенциально опасными)

Но главная загвоздка заключается в том, что по подсчётам экспертов в 2014 на производство гепарина было «аккредитовано» около 300 миллионов свиней, в то время как количество производимого гепарина значительно превышало этот ‘свиной ресурс’. На что китайские производители оправдывались, мол, миру требуется 28 миллионов мега единиц гепарина (~318 тонн, если брать за единицу гепарина <0,002мг ) из которых Китай производит приблизительно 14 млн мега единиц, и если считать, что на один кг чистого гепарина нужно 1500 свиней, а не 2000, как рассчитывают американские эксперты, то в запасе остаётся ещё 3,6млн мега единиц! А это ого-го!