и напоследок, одно из убийственных. В английском языке приставка meta- в слове meta-analysis отделяется дефисом, потому что так удобнее читать https://grammarist.com/usage/meta/

Тем не менее, если загуглить, справочная служба русского языка настойчиво повторяет, что правильное написание слова метаанализ в русском — слитное http://new.gramota.ru/spravka/buro/search-answer?s=метаа

P.S. Всё так и есть. Просто сложно в этом не запутаться

ПЕНИЦИЛЛИН-G ОФФ-ЛЕЙБЛ — ВНЕЗАПНО

Лекарства-блокбастеры — это чрезвычайно популярные препараты, ежегодный объем продаж которых составляет не меньше 1 млрд долларов. В заметке на investopedia (январь 2018) https://goo.gl/dG1QNv тройка самых прибыльных препаратов эвер: Липитор (аторвастатин компании Pfizer, средство для снижения уровня холестерина в крови, Lifetime sales: $150.1 billion), затем иммунодепрессант Хумира (моноклональные антитела, селективно блокирующие фактор некроза опухолей, используется при аутоиммунных заболеваниях, Lifetime sales: $109.2 billion) и завершает список комбинированный препарат Advair компании GlaxoSmithKline (типичный ингалятор с комбинацией ГКС + бета2-миметик для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы).

Первым же препаратом-блокбастером в истории , перевалившим за отметку 1млрд долларов в год, стал пенициллин. Что было потом всем известно — повсеместно распространившаяся резистентность к пенициллину в частности, да и вообще ко всем бета-лактамным антибиотикам. Так, чтобы в 1942 году спасти Анну Миллер от стрептококкового сепсиса, понадобилось всего 850+3500 единиц пенициллина в первые сутки и последующие внутривенные инъекции достигали до 35 тысяч единиц в сутки (увлекательно про историю пенициллина здесь https://goo.gl/8AfvKK ). Для сравнения: сегодня пенициллин рутинно выпускается во флаконах с дозами 1 млн ЕД и может быть назначен до 5млн ЕД в сутки взрослым (Единицу антибиотической активности устанавливают как минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объеме питательной среды, исторически за единицу действия пенициллина (1 ЕД) была принята активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической бензилпенициллин натриевой соли.)

Сейчас пенициллин используется редко, хотя, например, является препаратом выбора при сифилисе, потому что бледная трепонема за столько лет так и не смогла к нему, пенициллину, нормально приспособиться.

Недавно в ОРИТ за разговорами про резистентность бывалые доктора пытались вспомнить, когда последний раз приходилось пользоваться пенициллином и внезапно всплыл случай, лет пять-семь назад, как привозили в отделение мужика с подозрением на отравление бледной поганкой. И вот ему вроде, помимо всех прочих детоксикационных-реанимационных мер, назначали пенициллин (который, к слову, несмотря на все непременно и всегда найдётся в отделении). В какой-то супер высокой дозировке вводили. Вроде, так положено при отравлении аматоксином его вводить, но для чего, почему — никто не знает. Тайна покрытая мраком.

Байки байками, я меж тем решил эту штуку проверить, зашёл на аптудейт в раздел «отравление грибами, содержащими аматоксин» https://goo.gl/hCoHsB и в лечении там действительно есть Пенициллин-G.
Аматоксины, в том числе аманитин, специфично ингибируют ДНК-зависимую РНК полимеразу II в клетках млекопитающих, что в конечном счёте подавляет биосинтез белков в пораженных клетках. Несмотря на отсутствие ковалентного связывания, комплекс аманитина и РНК-полимеразы II является очень прочным (KD=3 нм). Разрушение комплекса аманитина и фермента является очень медленным процессом, что в конечном счёте приводит к клеточному апоптозу. Аматоксин попадает внутрь клетки через мембранный транспортёр (OATP – полипептид транспортирующий в клетку органические анионы). На гепатоцитах есть разновидность OATP — OATP1B3, к которой особенно тропен аманитин, что делает клетки печени наиболее уязвимыми перед этим токсином.

Так вот! На животных моделях показано, что пенициллин-G ингибирует OATP1B3 и таким образом препятствует цитотоксичности аматоксина, также есть данные о его дозозависимом эффекте (опять же на собаках). Возможные дозы достигают 40 млн единиц в день внутривенно. К слову, препаратом выбора при отравлении аматоксинами является Legalon SIL, созданный специально для инфузий на основе экстракта расторопши. В основе действия легалона — вещество силибинин , который является более активным ингибитором OATP1B3, чем пенициллин. Тем не менее в России он не зарегистрирован, а пенициллин всегда найдётся. А ещё существуют весьма ограниченные данные по схожему использованию цефтазидима.

Гепатотоксичность альфа-аманитина ( отсюда: https://goo.gl/o1ikC6 )

На самом деле историй про использование антибиотиков не по очевидному назначению больше, чем можно себе представить. Иногда встречаются и вовсе странные. Так, недавно в отделении терапии рассказали про женщину с тяжелейшим амилоидозом, которая до этого лет десять НЕПРЕРЫВНО принимала кларитромицин по поводу ревматоидного артрита. Кларитромицин ей когда-то в нулевых назначил один известный профессор в области ревматологии, обосновав это тем, что структура кларитромицина близка к формуле такролимуса (иммуносупрессивный препарат). Это правда, так как и кларитромицин, и такролимус относятся к одной группе —макролиды. Но все же, почему всё-таки не такролимус, и может ли быть амилоидоз как-то связан с десятилетним приёмом кларитромицина. Об этом история умалчивает.

А на днях в инструкции к метронидазолу обнаружил такую приписку «При назначении людям, страдающим хроническим алкоголизмом, формирует у них отвращение к алкоголю (вызывает антабусподобный синдром)», здесь с доказательной базой по лечению алкоголизма всё непонятно (какие-то странные исследования из 60-ых), аптудейт молчит. я даже не смог перевести на английский АНТАБУСПОДОБНЫЙ (и даже антабусный)! Но это уже другая история...

Нашёл на кворе https://goo.gl/F7aps5 хороший вопрос про пенициллин-G, почему он G? В 30-40-ых годах, когда в мире велась активная работа по идентификации, очистке и производству пенициллина, в один момент стало ясно, что пенициллы вырабатывают разные типы пенициллина и многие очищенные образцы на тот момент на самом деле представляли смеси разных пенициллинов. В порядке определения химической структуры каждого типа пенициллина ему присваивалась цифра в Европе: пенициллин I, пенициллин II; и независимо с этим буквы в Америке: пенициллин A, B, C и т.д. Затем Американская номенклатура взяла верх и так совпало что бензилпенициллин, наиболее эффективный на тот момент из всех типов, оказался под буквой G. под этим именем он и стал широкоизвестным

Собрал подробную инструкцию из шести последовательных пунктов, пройдя которые, вы реально начнёте шарить.

На что обратить внимание в "статистике и котиках" и как прокачаться до Zar's Biostatistical Analysis?
Необходимый стартовый уровень: умение читать, складывать, вычитать, делить, умножать, сидеть.

https://telegra.ph/PYTATSYA-PONIMAT-BIOSTATISTIKU-02-21

Кажется, получился один из самых полезных материалов. Все что я собирал несколько лет и то что изменило мою жизнь. Когда писал, думал в первую очередь о тех, кто давно понимает, ЧТО ПОРА, НАДО, но по каким-то причинам боится подступиться или откладывает. Просьба максимально распространить.

P.S. Если вы знаете какие-то другие не упомянутые действительно крутые книги/сайты/курсы по теме — расскажите о них мне

Подписался недавно на ежедневную рассылку от Endpoints News с новостями из мира фармы

https://endpts.com/subscribe/

(кажется, получать рассылку на почту сегодня выглядит чем-то снобским, потому что всё можно просто просматривать в твиттере https://twitter.com/endpts , но всё же что-то в этом есть). Всем интересующимся фармой рекомендую, потому что это новости с передовой: ну про новые молекулы, доклинические-клинические испытания, что где одобрили, что где собираются отозвать, прогнозы, мнения и бла-бла. Такие вещи обычно тщательно отслеживаются представителями фармрынка, чтобы вылавливать тренды, однако кроме сухой бизнес-инфы (ещё там есть специальный платный вариант с инсайдерской инфой) тип «отклонило», «не прошли», «не разрешили», в endpoints рассматриваются и более интересные, тонкие штуки, например, такие https://goo.gl/sqp1o3

Пожалуй, подобной разбавленной тематикой издание обязано его создателю и главному автору, который шарит, знает много подводных камней отрасли, и обычно скептически, понятным языком комментирует всплывающие "хайпы". Проект был создан в 2016 году Джоном Кэрроллом https://twitter.com/johncendpts , журналистом, аналитиком в области биотехнологий, до этого около 13 лет возглавлявшего одно из крупнейших изданий FiercePharma («СвирепаяФарма»??). FiercePharma — дочерний проект более крупного FierceBiotech, посвящённого биотехнологиям в целом. На FiercePharma тоже стоит подписаться, например, в твиттере https://twitter.com/FiercePharma

А вообще, вот вам табличка с передовыми изданиями по теме из книги «The Handbook of Market Research for Life Science Companies», может, кому-то пригодится

#METARASTUT

У нас на кафедре (если кто-то не знал или забыл — я учусь в ординатуре на клин фарме) в рамках студенческой работы мы должны написать метаанализ на свободную тему. Эдакая возможность что-то посчитать к дедлайну и подтянуть пробелы в статистике. Сдача в конце мая.
Наткнувшись на историю с пенициллином и отравлением аматоксином https://t.me/rastut/470 , хотел что-то затеять на эту тему про выживаемость. Быстро понял, что в плане «клиники» ничего не получится, потому что такого рода исследования в основном на животных. На людях всё упирается в разрозненные кейс-репорты. Люди на самом деле не так часто травятся грибами, а если и травятся, всем может и было бы какое-то дело до реальной эффективности пенициллина, однако провести рандомизированное осмысленное целостное исследование едва представляется возможным.
Затем остановился на использовании субанестетических доз кетамина в психиатрической практике, в частности в лечении резистентых к стандартной терапии депрессий. Тема развивается с нулевых, но сейчас особенно набирает обороты, учитывая что буквально неделю назад FDA практически одобрило https://goo.gl/H4VfWQ новый антидепрессант от Janssen — интраназального эскетамина (S энантиомер кетамина). Я не отношусь к людям повёрнутым на всякого рода так называемых глутаматных гипотезах ВСЕГО🤦🏼‍♂️, которых сейчас с лихвой развелось (и людей, и гипотез) на волне «психоделического ренессанса», тем не менее буду об этом всём чаще писать, потому что это для меня сейчас актуально, прежде всего в аспекте: посчитать ХОТЯ БЫ ЧТО-ТО НОВОЕ И ОСМЫСЛЕННОЕ (Все интересней, чем какие-нибудь пресловутые бабкины бета-блокаторы мусолить). Посты о ходе метаанализа буду оставлять с хештегом #metarastut , там будут какие-то записи про методологию, статистику, проблемы, с которыми приходится сталкиваться, программы, книги по теме, видосики и курсы. Надеюсь, всё получится.

Меж тем я недавно начал делать какие-то закладки в твиттере https://twitter.com/katuninx , прежде всего для себя, потому что удобно оставлять ссылки, чтобы не потерять в отдельном месте (если до сих пор не можешь подружиться с pocket (Read It Later) и у тебя есть несколько приватных каналов для ссылок, несколько чатов вк с самим с собой, чтобы кидать туда ссылки, а ещё две группы, чтобы туда тоже кидать ссылки "на потом") . Сюда же посты как правило доходят лениво, через какое-то время. Все в первую очередь там и максимально лаконично. Может кто-то найдёт что-то полезное.

А ещё у меня там крутые подписки, думаю, полезно зачекать.

Лично мне очень обидно, что я узнаю банальные научные принципы, когда мне 25ть, на седьмом году обучения в медицинском ВУЗе, учитывая что я всегда много читал и активно интересовался наукой, EBM, научно-популярным движем в том числе. В итоге, оказывается, слишком много времени учился "есть" и "срыгивать" факты, вместо того, чтобы учиться интерпретировать вероятности. «Факт» — это понятие, которым удобно оперировать на практике, но от которого, мягко скажем, лучше держаться подальше, когда вы обращаетесь к результатам обобщаемых данных. Переворот и прозрение наступили, когда я начал много читать на английском. Мне кажется, это что-то да говорит о неверном векторе научной коммуникации в первую очередь в русскоязычном пространстве.

Написал о том, что нужно держать в голове, читая очередную «научно-популярную» книжку или статью, или схоластически доказывая что-либо в интернет-спорах. И вообще, про сомнительный на сегодняшний день вектор российского «просветительства» в целом.

https://telegra.ph/PRO-NAUKU-I-PLOHOJ-NAUCHP-03-17-2

А ещё у меня есть полка на букмейте https://bookmate.com/bookshelves/qKDbGSf4 , где собираю хороший, на мой взгляд и вкус, правильный научпоп. Собрать книги на букмейте — хорошая идея, хотя бы потому что таким образом можно хоть как-то поддержать авторов и не превращать продвижение хорошего научпопа прямо уж в такое пиратское дело. С другой стороны, не всегда нужные книги можно там найти, поэтому в качестве дополнительной «полки» — это альбомы вк. Пока сделал всего одну полку здесь https://vk.com/rastut?z=album-121012486_262243496 (это в основном книжки по доказательной медицине и статистике, но из научно-популярного на что немедленно стоит обратить внимание — ‘lady tasting tea’, про историю развития современной статистики и научной методологии).

Про каждую книгу собираюсь рассказывать здесь и вк с пометкой #rastbook, при этом буду выкладывать в свободный доступ в pdf всё, что недоступно для чтения на букмейте, либо рассказывать, где это можно нелегально скачать.

ПРО ЗАКОН ПЯТИ СЕКУНДОЧЕК

Мне сейчас кажется, что идеальная тема для научно-популярной книжки — про то, как появляются числа. В мире информации и принятия решений, где всё выстраивается на числах, очень интересно узнавать, откуда эти числа когда-то взялись, что за ними стоит, и почему некоторые числовые пороги именно такие, а не другие. Если задуматься и копнуть, можно обнаружить, что очевидные для нас вещи на самом деле условны и точность чисел часто оказывается мнимой. Можно было бы начать с глобального, например, про время: почему именно 60 секунд, минут, 24 часа, причём тут окружность, 360 градусов и вавилоняне. Затем собрать какие-нибудь более бытовые кейсы. В рамках санпросвета от экспертов-эпидемиологов мы слышим инструкции, вроде: яйцо следует варить в кипятке минимум 15 минут, чтобы не заразиться сальмонеллёзом https://goo.gl/UFzLgT . Это же у нас не раз упоминали на цикле по инфекциям. А вот кто это считал? Как оценивали живучесть сальмонелл? И как именно было получено: усреднено ли, округлено ли, смоделировано, выведено из других исследований — число 15? Не говорят. А как увеличивается вероятность заражения, если я вдруг просчитаюсь или дотерплю только до 14-ой минуты кипения? а до 13-ой, опасней, да? Кажется, такие штуки особенно актуальны в историях про медсестёр, обрабатывающих инструменты: отчаянная деизинфекция из серии «а подумаешь на пять минуток меньше замочу», а в жизни где пять, там и семь — ещё на две минутки меньше, а то и все десять — ну навскидку. То же самое с диагностикой заболеваний, формированием референсов и понятия нормы. Если в руководстве написано, что о гипертонической болезни начинают говорить со стабильного систолического давления выше 140 мм рт. ст. , то что делать, если у пациента стабильно 139-140? Уже «начинать говорить» или всё-таки подождать? А если 141-142? а 138 — уже всё ok?

Или как воспринимать занимательные факты, когда вам рассказывают что-то популярно из серии про удивительные клетки N-киллеры и чтобы подчеркнуть момент, что у здорового человека постоянно возникают потенциально опасные мутации, добавляют убедительно «в среднем в теле образуется 12 трансформированных клеток в минуту, каждая из которых будет ликвидирована не дольше чем через 100 секунд». Или когда начинаются все эти рассуждения: чего больше в человеке на клеточном уровне, человека или бактерий? Цифр предостаточно. А как считают-то? И даже если построить более-менее обоснованную модель, утверждать что-то после, это вообще законно? К сожалению, обычно такие вещи опускаются, так что и непонятно даже — стоИт ли она, хоть какая-то модель, за игривыми циферками или их просто кому-то когда-то птичка начирикала.

В фреквентизме, например, есть пороговое значение уровня статистической значимости (граница «значимо-незначимо») — альфа, которое может априорно устанавливать сам исследователь. Почему в качестве порога принято брать 0.05 и меньше. Почему, когда используют 0.05, полагают, что вероятность такой ошибки может быть допустима? Подобные вопросы (они спокойно могут выходить из математики в философию) остаются без внимания под тучей поверхностных выводов, на них основывающихся. Всё превращается в эдакий иронический ЗАКОН ПЯТИ СЕКУНДОЧЕК https://goo.gl/TGCWmx — когда вроде бы есть число и оно всем нравится, но почему именно это число, и «а что если шесть секундочек?» — то, что редко кого озадачивает.

(кстати, в Википедии https://goo.gl/BiCKu9 пишут, что это правило в русскоязычном варианте не нормировано по времени)))

ПРО ФАЛЛОМЕТР (продолжение)

Я мало знаком с проблемой интерсекса (подробнее здесь http://www.arsintersex.org/homerus ) , но именно в этой неоднозначной области когда-то появился яркий пример, высмеивающий упрощение и стандартизацию, основанные на цифрах. Понятие интерсекса включает в себя множество аномалий пола — это не обязательно варианты хромосомных наборов типа синдромов Клайнфельтера или Шерешевского-Тёрнера, но и случаи, когда в эмбриональном развитии организма что-то пошло не так (например, из-за недостаточной чувствительности рецепторов к половым гормонам). На сайте «Такие дела» есть история https://goo.gl/KDs2K7 про девушку-интерсекса, которая родилась с фенотипом девочки, но с мужским набором хромосом XY и без яичников: вместо них в брюшной полости с одной стороны было яичко, с другой — гонадный тяж с элементами ткани яичника. Акушерки при рождении записали её пол как «женский».

Варианты с аномалиями гонад бывают разные, разумеется, часто это сочетается с нарушением развития наружных половых органов. Ребенок может иметь фенотипически женские черты, но с гипертрофией клитора. Либо быть мальчиком с меньшим, чем средние значения, пенисом. Такая вариативность оценивается по шкале Квигли, для оценки размера яичек, например, был изобретён орхидометр. В 80-ых годах получили распространение таблицы с оценкой «нормальности» размера клитора, в то время как таблицы для оценки «нормальности» пениса появились ещё в 40-ые годы. Таблицы требовались в принятии решения о хирургическом вмешательстве для коррекции «неправильных» гениталий. При этом нормальность «размеров» часто оценивалась врачами на глаз. В 1998 году социальный психолог Сьюзан Кесслер суммировала существующие данные по этому вопросу и у неё получились следующие числа: клитор больше 9мм и пенис короче 25мм — тот числовой интервал, который рассматривается в медицинской литературе как неопределённый и даёт основание к коррекции https://goo.gl/FRwz93 . Используя эти данные, одна из интерсекс-активисток Kiira Triea создала своего рода линейку, в натуральную величину, которую назвала «Фалл-О-Метр» (Phall-O-Meter). «Фаллометр» стал не только сатирой на условность «медицинской нормальности», но также наглядным инструментом интерсекс-активистов для демонстрации проблем таких людей и нелепости принятий сиюминутных решений о судьбе человека, с помощью линейки, с отсылкой на усреднённые данные.

последний пост про числа, фаллометр и закон пяти секундочек опубликовал у себя на fb https://www.facebook.com/katuninx/posts/391077764956070
Буду рад лайкам и если поделитесь им с теми, кому это может быть интересно и важно. спасибо 💕