P.S. (UPD!!) Ещё интересен момент с p-value, который в статье про неэффективность парашютов https://doi.org/10.1136/bmj.k5094 АЖ БОЛЬШЕ 0.9 и можно сперва запутаться. Мы знаем, что статистически значимые результаты получаются когда p-value<0.05 (при соответственно заданном критическом уровне, обозначаемом ‘альфа’). Является ли наш результат — 0 — отсутствие различий — статистически значимым при p>0.9??

P-value — это вероятность получить определённую РАЗНИЦУ между двумя группами (например, экспериментальной и контрольной), при условии, что разницы между ними нет. Соответственно, если такая вероятность низкая, скорее всего, полученная разница не случайна. В случае с исследованием пользы парашюта наша нулевая гипотеза звучит так: использование парашюта не влияет на количетсво полученных травм и смертельных исходов. Мы сравниваем экспериментальную группу (парашют) и контрольную группу (без парашюта) и получаем разницу 0 с p-value>0.9. Поскольку p>0,9, разница, полученная в исследовании, не является статистически значимой, из этого следует то, что мы не можем отвергнуть нулевую гипотезу и мы принимаем её.

То есть мы получаем разницу ‘ноль’ (отсутствие различий), и из-за того что она статистически незначима, мы принимаем нулевую гипотезу — отсутствие различий.

Здесь главное вовремя включить иронию.

КОГДА ГУДМАН И ГИЛМАН ОКАЗАЛИСЬ ОДНИМ ЧЕЛОВЕКОМ 😱

Фармакология по Гудману и Гилману — пожалуй, ведущее и самое популярное руководство по фармакологии, своеобразный справочник на 700 страниц, чтобы ещё понятнее — вторая часть дилогии, первой частью которой служат «Внутренние болезни по Харрисону». На русском языке последний раз выходила в 2006 году как перевод десятого издания книги. Выходила в виде цикла из четырёх томов и в виде единого огромного тома. Сейчас до сих пор можно найти в продаже второй и четвёртый том из цикла (не знаю почему именно так), либо, если посчастливится, единый том б/у. Я как раз весной на авито откуда-то из Симферополя выхватил себе всё одним томом. Летом, изучая раздел курареподобных средств, нашёл там две ссылки, что-то вроде «если вы хотите подробнее ознакомиться с историей изучения кураре, прочитайте следующие интересные статьи» — и ссылочки. Я ознакомиться очень хотел, но погуглил по названиям и ничего не нашёл. Затем была попытка найти англоязычную, более позднюю версию учебника, чтобы чекнуть ссылки там: может быть, что-то поменялось. Безрезультатно.
На днях наткнулся на 13-ое издание (вот в этом телеграм-стоке крутых медицинских книг, здесь https://t.me/Medicalbooksstored/16496 ). Очень обрадовался и первое что пришло в голову перед тем как опробовать новейшую версию легендарного учебника — чекнуть ту пару злосчастных ссылок. В новейшем варианте ссылок и вовсе никаких не оказалось, бОльший охват в плане препаратов сделал его более сжатым и всем уже не до «интересных историй про кураре».

На первой странице бросилось в глаза, что данное издание посвящено Альфреду Гудману Гилману, и это сперва вызвало у меня потрясение. То есть я никогда не интересовался подробно, но само название «Фармакология по Гудману И Гилману» как бы намекало, что были какие-то великие фармакологи Гудман и Гилман, которые написали учебники. Очевидно — их было ДВА. А тут некто Альфред Гудман Гилман, ещё и нобелевский лауреат — и это ОДИН ЧЕЛОВЕК!

Сначала я некоторое время переосмысливал жизнь , затем собрался и стал гуглить. Реалии оказались немного запутанными. Если вкратце, Альфред Гилман был сыном Альфреда Гилмана старшего, который в коллабе с Луисом Гудманом сделал легендарный учебник. И сын Альфреда Гилмана старшего, Альфред Гилман младший, продолжил дело отца, взяв себе в качестве среднего имени фамилию соавтора отца. Стал редактором учебника и редактировал его вплоть до 2015 года. А в 2015 году он умер и 13-ое издание «Фармакологии по Гудману и Гилману», вышедшее в 2017-ом, соответственно посвящалось ему, Альфреду Гудману Гилману.

Ещё он совместно с Мартином Родбеллом получил нобелевскую премию в 1994 году «За открытие G-белков и роли этих белков в сигнальной трансдукции в клетке» и поэтому гораздо известнее своего отца. Казалось бы, путаница закончилась. Но нет! В русскоязычной статье на Википедии в конце есть небольшой раздел про общественную деятельность, с единственным предложением «В 2016 году подписал письмо с призывом к Greenpeace, Организации Объединенных Наций и правительствам всего мира прекратить борьбу с генетически модифицированными организмами (ГМО)», что звучит немного странно, учитывая что умер Гудман Гилман в 2015-ом. В ссылках — статья на washingtonpost за 30 июня 2016 «107 Nobel laureates sign letter blasting Greenpeace over GMOs», но здесь история не столько про то, что собрались все 107 и подписали, а про то, что на тот момент, количество подписей достигло отметки 107 из 296 живущих на тот момент нобелевских лауреатов (непонятно: считали ли в этом числе Гудмана Гилмана или нет, тем не менее ничто не мешало ему подписаться еще в конце 2015 года). Правку в статье на вики никто до сих пор не сделал и выглядит это немношк мистично.

Сперва любопытное про базальные инсулины. Открыли инсулин в 1921 году, а первым препаратом инсулина продленного действия в 1936 году стал протамин-цинк-инсулин, в котором обычный инсулин был соединен с белком протамином, получаемым из спермы одного из видов форели (Salmoirideus). Увеличение длительности действия протамин-цинк-инсулина достигалось путем замедления всасывания из подкожной клетчатки из-за образования нерастворимого соединения инсулина с протамином, а также образования кристаллов инсулина при взаимодействии инсулина с хлоридом цинка.

ПРО МЕТААНАЛИЗЫ

На лекции по принципам подбора гипогликемических средств рассказывали совсем недавнюю историю про инсулины сверхдлительного действия: гларгин и деглудек. История показательная. Если вкратце, сначала был инсулин гларгин — «лантус» — бестселлер Sanofi, который получил распространение ещё в нулевых и оборот которого в 2016 году достиг 6,3млн$. Лантус был монополистом среди инсулинов сверхдлительного действия, пока датская компания Novo Nordinsk не выпустила свой аналог — инсулин деглудек — с претензией на бОльшую эффективность и более низкие показатели развития гипогликемий и сердечно-сосудистых осложнений. (суть инсулинов длительного действия заключается в том, что при введении они образуют депо и всасываются в кровь постепенно, подобно тому, как происходит базальная секреция инсулина бета-клетками).

После отказа FDA в регистрации деглудека, в 2013 году Novo Nordinsk начала большое исследование DEVOTE, которое продолжалось около двух лет. В нём приняли участие 7637 пациентов с диабетом 2-го типа. Результаты DEVOTE подтверждали, что деглудек (100ЕД) по эффективности превосходит гларгин (300ЕД) и частота побочек у него ниже https://goo.gl/vyiLSz . В 2015 FDA наконец одобрил деглудек и Cанофи пришлось регировать на появившегося конкурента. Там провели своё рандомизированное исследование BRIGHT (929 человек), где так же напрямую сравнивались гларгин (300) с деглудеком (100) и, о удивительно, получили противоречивые результаты, говорящие о ряде преимуществ в сторону гларгина https://goo.gl/GnMqqC . (в плане исследований диабета первого типа — похожая история, правда, там пока что маленькие и менее качественные исследования).

Возвращаясь к противоречивым результатам DEVOTE и BRIGHT. Значит ли что одно РКИ было лучше другого? Или может быть кто-то кого-то водит за нос? Мораль истории такова — скорее нет, чем да. Просто из-за того что оба препарата хорошие и оба показывают явный эффект, компаниям не так сложно на достаточно большой выборке подстроить дизайн исследования под требуемый результат. И это уже больше про коммерческо-маркетинговые тёрки, нежели про клиническую значимость (хотя перетягивание одеяла про частоту развития ночных гипогликемий — достаточно веские заявления)
Пример иллюстрирует то, что противоречивость результатов РКИ — дело обычное, поэтому вершиной пирамиды доказательств является метаанализ, то есть когда результаты всех имеющихся РКИ объединяются и анализируются вместе. Это особенно важно в практике принятия решений, когда перед клиницистом есть ряд разрозненных данных и необходимо их привести к конкретному выводу. Одними из первых примеров являются попытки в общем оценить иммунологическую гипотезу сепсиса. То есть ещё в 80-ых на животных моделях активно демонстрировалось то, что введение медиаторов воспаления вызывает гемодинамические и физиологические нарушения характерные для сепсиса, а НПВС и ГКС улучшают исход таких состояний. Так возникла гипотеза о гиперреактивной природе сепсиса. Как известно, сепсис развивается при наличии очага инфекции и распространенного системного воспаления, и здесь возникает большой вопрос: а стоит ли тормозить иммунный ответ или это только усугубит ситуацию?? Появилось множество противоречивых исследований об эффективности противовоспалительной терапии во время этого состояния. Тем не менее мета-анализы позже показали её нецелесообразность.

Несмотря на то, что метаанализы находятся на вершине пирамиды доказательности, при недобросовестном проведении и неправильной интерпретации они легко превращаются в метаглупость (вспомнить хотя бы недавнюю панику насчёт неэффективности антидепрессантов https://goo.gl/EvhCRi ).

Подстроить результаты под себя и здесь не так сложно: появляются же как-то метаанализы с противоречивыми результатами. (это к тому, что не каждый метаанализ претендует на «вершину доказательности» и помимо того, чтобы просто «посчитать результаты», нужно правильно их интерпретировать и проверять). Сейчас самым высоким стандартом во всём мире признаны Кокрановские обзоры (Кокрановское сотрудничество было основано в 1993 году), в первую очередь благодаря тому, что они максимально прозрачны: весь процесс сбора и обработки данных находится в открытом доступе между членами сообщества и что-то подтасовать или незаметно поменять тактику анализа при таком раскладе не получится.

Кстати, слайд с пирамидой из крутой лекции по психоделическому ренессансу https://youtu.be/K9un1Ee_Jnc , где также проскальзывает проблема метаанализов как «вершины пирамиды доказательности»

ЧТО СКРЫТО В ЛОГОТИПЕ КОКРАНОВСКОГО СОТРУДНИЧЕСТВА

Результаты метаанализов часто представлены в виде лесовидного графика (forest plot). Вертикальная линия в центре — это то место, где эффект, разница между контрольной и экспериментальной группами, отсутствует. Относительно этой линии располагаются квадратики — точечная оценка разницы между группами. Один квадратик — одно исследование. Квадратики находятся на горизонтальных линиях, которые являются доверительными интервалами этой точечной оценки. Если доверительный интервал исследования пересекает линию отсутствия разницы, считается, что разница отсутствует, если не пересекает — есть положительный или отрицательный эффект (зависит от того, с какой стороны лежит квадратик). Размер каждого квадратика отражает объём выборки исследования. Снизу всего этого — ромбик, суммарный эффект исследований, и если он пересекает линию отсутствия эффекта, считается, что эффект отсутствует.

И дальше отрывок из книги Триши Гринхальх «Основы доказательной медицины»:
«Во многих метаанализах испытания, в которых не обнаружено значимых различий между группами лечения и контроля, вносят вклад в результат, который является статистически значимым. Знаменитый пример такой ситуации продемонстрирован на логотипе Кокрановского сотрудничества. Это метаанализ семи испытаний назначения стероидов беременным при преждевременных родах. Только в двух из семи испытаний была показана статистически значимая польза (по показателю выживаемости новорождённых). Однако обобщение результатов позволило повысить точность (т.е. уменьшить доверительные интервалы), что нашло отражение в более узком ромбике по сравнению с линиями отдельных испытаний. Таким образом, эффективность данного вмешательства была доказана в метаанализе. Из данного метаанализа следовало, что назначение стероидов матерям снижает вероятность смерти новорождённых на 30-50% по сравнению с контролем.»

и напоследок, одно из убийственных. В английском языке приставка meta- в слове meta-analysis отделяется дефисом, потому что так удобнее читать https://grammarist.com/usage/meta/

Тем не менее, если загуглить, справочная служба русского языка настойчиво повторяет, что правильное написание слова метаанализ в русском — слитное http://new.gramota.ru/spravka/buro/search-answer?s=метаа

P.S. Всё так и есть. Просто сложно в этом не запутаться

ПЕНИЦИЛЛИН-G ОФФ-ЛЕЙБЛ — ВНЕЗАПНО

Лекарства-блокбастеры — это чрезвычайно популярные препараты, ежегодный объем продаж которых составляет не меньше 1 млрд долларов. В заметке на investopedia (январь 2018) https://goo.gl/dG1QNv тройка самых прибыльных препаратов эвер: Липитор (аторвастатин компании Pfizer, средство для снижения уровня холестерина в крови, Lifetime sales: $150.1 billion), затем иммунодепрессант Хумира (моноклональные антитела, селективно блокирующие фактор некроза опухолей, используется при аутоиммунных заболеваниях, Lifetime sales: $109.2 billion) и завершает список комбинированный препарат Advair компании GlaxoSmithKline (типичный ингалятор с комбинацией ГКС + бета2-миметик для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы).

Первым же препаратом-блокбастером в истории , перевалившим за отметку 1млрд долларов в год, стал пенициллин. Что было потом всем известно — повсеместно распространившаяся резистентность к пенициллину в частности, да и вообще ко всем бета-лактамным антибиотикам. Так, чтобы в 1942 году спасти Анну Миллер от стрептококкового сепсиса, понадобилось всего 850+3500 единиц пенициллина в первые сутки и последующие внутривенные инъекции достигали до 35 тысяч единиц в сутки (увлекательно про историю пенициллина здесь https://goo.gl/8AfvKK ). Для сравнения: сегодня пенициллин рутинно выпускается во флаконах с дозами 1 млн ЕД и может быть назначен до 5млн ЕД в сутки взрослым (Единицу антибиотической активности устанавливают как минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объеме питательной среды, исторически за единицу действия пенициллина (1 ЕД) была принята активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической бензилпенициллин натриевой соли.)

Сейчас пенициллин используется редко, хотя, например, является препаратом выбора при сифилисе, потому что бледная трепонема за столько лет так и не смогла к нему, пенициллину, нормально приспособиться.

Недавно в ОРИТ за разговорами про резистентность бывалые доктора пытались вспомнить, когда последний раз приходилось пользоваться пенициллином и внезапно всплыл случай, лет пять-семь назад, как привозили в отделение мужика с подозрением на отравление бледной поганкой. И вот ему вроде, помимо всех прочих детоксикационных-реанимационных мер, назначали пенициллин (который, к слову, несмотря на все непременно и всегда найдётся в отделении). В какой-то супер высокой дозировке вводили. Вроде, так положено при отравлении аматоксином его вводить, но для чего, почему — никто не знает. Тайна покрытая мраком.

Байки байками, я меж тем решил эту штуку проверить, зашёл на аптудейт в раздел «отравление грибами, содержащими аматоксин» https://goo.gl/hCoHsB и в лечении там действительно есть Пенициллин-G.
Аматоксины, в том числе аманитин, специфично ингибируют ДНК-зависимую РНК полимеразу II в клетках млекопитающих, что в конечном счёте подавляет биосинтез белков в пораженных клетках. Несмотря на отсутствие ковалентного связывания, комплекс аманитина и РНК-полимеразы II является очень прочным (KD=3 нм). Разрушение комплекса аманитина и фермента является очень медленным процессом, что в конечном счёте приводит к клеточному апоптозу. Аматоксин попадает внутрь клетки через мембранный транспортёр (OATP – полипептид транспортирующий в клетку органические анионы). На гепатоцитах есть разновидность OATP — OATP1B3, к которой особенно тропен аманитин, что делает клетки печени наиболее уязвимыми перед этим токсином.

Так вот! На животных моделях показано, что пенициллин-G ингибирует OATP1B3 и таким образом препятствует цитотоксичности аматоксина, также есть данные о его дозозависимом эффекте (опять же на собаках). Возможные дозы достигают 40 млн единиц в день внутривенно. К слову, препаратом выбора при отравлении аматоксинами является Legalon SIL, созданный специально для инфузий на основе экстракта расторопши. В основе действия легалона — вещество силибинин , который является более активным ингибитором OATP1B3, чем пенициллин. Тем не менее в России он не зарегистрирован, а пенициллин всегда найдётся. А ещё существуют весьма ограниченные данные по схожему использованию цефтазидима.

Гепатотоксичность альфа-аманитина ( отсюда: https://goo.gl/o1ikC6 )

На самом деле историй про использование антибиотиков не по очевидному назначению больше, чем можно себе представить. Иногда встречаются и вовсе странные. Так, недавно в отделении терапии рассказали про женщину с тяжелейшим амилоидозом, которая до этого лет десять НЕПРЕРЫВНО принимала кларитромицин по поводу ревматоидного артрита. Кларитромицин ей когда-то в нулевых назначил один известный профессор в области ревматологии, обосновав это тем, что структура кларитромицина близка к формуле такролимуса (иммуносупрессивный препарат). Это правда, так как и кларитромицин, и такролимус относятся к одной группе —макролиды. Но все же, почему всё-таки не такролимус, и может ли быть амилоидоз как-то связан с десятилетним приёмом кларитромицина. Об этом история умалчивает.

А на днях в инструкции к метронидазолу обнаружил такую приписку «При назначении людям, страдающим хроническим алкоголизмом, формирует у них отвращение к алкоголю (вызывает антабусподобный синдром)», здесь с доказательной базой по лечению алкоголизма всё непонятно (какие-то странные исследования из 60-ых), аптудейт молчит. я даже не смог перевести на английский АНТАБУСПОДОБНЫЙ (и даже антабусный)! Но это уже другая история...

Нашёл на кворе https://goo.gl/F7aps5 хороший вопрос про пенициллин-G, почему он G? В 30-40-ых годах, когда в мире велась активная работа по идентификации, очистке и производству пенициллина, в один момент стало ясно, что пенициллы вырабатывают разные типы пенициллина и многие очищенные образцы на тот момент на самом деле представляли смеси разных пенициллинов. В порядке определения химической структуры каждого типа пенициллина ему присваивалась цифра в Европе: пенициллин I, пенициллин II; и независимо с этим буквы в Америке: пенициллин A, B, C и т.д. Затем Американская номенклатура взяла верх и так совпало что бензилпенициллин, наиболее эффективный на тот момент из всех типов, оказался под буквой G. под этим именем он и стал широкоизвестным

Собрал подробную инструкцию из шести последовательных пунктов, пройдя которые, вы реально начнёте шарить.

На что обратить внимание в "статистике и котиках" и как прокачаться до Zar's Biostatistical Analysis?
Необходимый стартовый уровень: умение читать, складывать, вычитать, делить, умножать, сидеть.

https://telegra.ph/PYTATSYA-PONIMAT-BIOSTATISTIKU-02-21

Кажется, получился один из самых полезных материалов. Все что я собирал несколько лет и то что изменило мою жизнь. Когда писал, думал в первую очередь о тех, кто давно понимает, ЧТО ПОРА, НАДО, но по каким-то причинам боится подступиться или откладывает. Просьба максимально распространить.

P.S. Если вы знаете какие-то другие не упомянутые действительно крутые книги/сайты/курсы по теме — расскажите о них мне

Подписался недавно на ежедневную рассылку от Endpoints News с новостями из мира фармы

https://endpts.com/subscribe/

(кажется, получать рассылку на почту сегодня выглядит чем-то снобским, потому что всё можно просто просматривать в твиттере https://twitter.com/endpts , но всё же что-то в этом есть). Всем интересующимся фармой рекомендую, потому что это новости с передовой: ну про новые молекулы, доклинические-клинические испытания, что где одобрили, что где собираются отозвать, прогнозы, мнения и бла-бла. Такие вещи обычно тщательно отслеживаются представителями фармрынка, чтобы вылавливать тренды, однако кроме сухой бизнес-инфы (ещё там есть специальный платный вариант с инсайдерской инфой) тип «отклонило», «не прошли», «не разрешили», в endpoints рассматриваются и более интересные, тонкие штуки, например, такие https://goo.gl/sqp1o3

Пожалуй, подобной разбавленной тематикой издание обязано его создателю и главному автору, который шарит, знает много подводных камней отрасли, и обычно скептически, понятным языком комментирует всплывающие "хайпы". Проект был создан в 2016 году Джоном Кэрроллом https://twitter.com/johncendpts , журналистом, аналитиком в области биотехнологий, до этого около 13 лет возглавлявшего одно из крупнейших изданий FiercePharma («СвирепаяФарма»??). FiercePharma — дочерний проект более крупного FierceBiotech, посвящённого биотехнологиям в целом. На FiercePharma тоже стоит подписаться, например, в твиттере https://twitter.com/FiercePharma