На Priceonomics есть интересный текст, который на примере одной истории даёт общее представление о том, как в 20-ом веке развивалась современная научная методология, где были подводные камни и что до сих пор остаётся уязвимым местом https://goo.gl/koznsh . Статья называется «Почему отец современной статистики не верил в то, что курение вызывает рак».

Отец современной статистики — генетик, биолог-эволюционист Рональд Фишер. Был студентом у Пирсона (другого знаменитого статистика) и однажды за неделю решил ряд задач, над которыми лучшие статистики на тот момент трудились не один десяток лет (вопрос заключался в определённых нюансах оценки вариабельности признака в совокупности через небольшой набор данных — выборку). Пирсон сначала отказался публиковать идеи Фишера, так как сам их до конца не понимал, позже всё-таки согласился и опубликовал в виде огромной сноски в собственной статье. С тех пор между ними началась вражда.

У Пирсона Фишер не остался и в 1919 году стал работать статистиком на сельскохозяйственной станции в Ротамстеде. Там он исследовал эффективность удобрений. Были определённые участки земли, которые обрабатывались удобрением А, другие — удобрением Б и т.д. Однако, как было изначально очевидно Фишеру, если растения растут лучше на территории, обработанной удобрением А, это не значит, что А эффективнее, чем Б, так как причина такого роста может заключаться в том, что изначально почва участка с удобрением А более плодородна, чем почва с удобрением Б (а также наличие других смежных влияющих на рост факторов — конфаундинга. Фишер уже на тот момент употреблял этот термин, ‘confound’ значит сбивать с толку). Решая эту проблему, он придумал один из ключевых принципов — рандомизацию. То есть участки земли были разбиты на множество секций, каждая из которых рандомно обрабатывалась тем или иным удобрением. Идея заключалась в том, что если действительно рандомно распределить обработку множества секций удобрениями, то плодородная и неплодородная почва, а также другие конфаундинг-факторы, между ними распределятся равномерно. И можно будет увидеть явное действие удобрений. Также Фишер станет новатором и разработчиком основных принципов статической обработки данных, широко использующихся до сих пор.

К середине 20-го века была зафиксирована стремительно растущая смертность от рака лёгких. На проблему обратили внимание и было много теорий, почему так происходит, то есть на это могло влиять и то, что далеко продвинулись рентген-технологии — стала возможна значительно более точная диагностика, чем раньше. Промышленное загрязнение, машины и множество других теорий — про сигареты в том числе. И пионерами в решении вопроса стали Брендфорд Хилл и Ричард Долл (Хилл, кстати сказать, до этого провёл первое рандомизированное клиническое испытание со стрептомицином в лечении туберкулёза). Разумеется, учёные не могли набрать большую группу людей и рандомно заставить одних курить, а других не курить. Надо было придумывать что-то более реальное. И здесь возникли два новых подхода. Первый — типа случай-контроль, когда учёные набрали группу людей с диагностированным раком и похожую по характеристикам контрольную группу здоровых людей, уточняя по опроснику разные факторы из жизни людей в двух группах. Курение оказалось наиболее разобщающим. Тем не менее контрольная группа была набрана не рандомно и это говорило о нечистоте эксперимента. В 1951 году учёные разработали второй тип исследования — когортное — “British Doctor Study”, в которое они набрали порядка 30.000 врачей, курящих и некурящих и потом через года смотрели: сколько и когда людей заболело раком лёгких, и есть ли зависимость от количества выкуриваемых пачек в день. Данные получились внушительные. Учитывая другие похожие исследования в 1957 году Британский медицинский журнал опубликовал призыв указывать информацию о вреде сигарет в рекламе, так как уже скопилось достаточно данных, подтверждающих этот факт.
И вот тут Фишера, отца, бомбануло не на шутку.

Фишер был заядлым курильщиком, обожал свою трубку и на момент заявления редколлегии BMJ вот-вот вышел на пенсию, поэтому у него было достаточно времени, чтобы устроить самую настоящую интеллектуальную войну борцам с курением. То есть методы, которые он когда-то разрабатывал, теперь были направлены на одно из любимых его занятий! Сначала Фишер настаивал, что данных собрано недостаточно, чтобы утверждать о наличии причинно-следственной связи. Что дело в генетике. Собрал какие-то данные о курящих близнецах, к чему пытался притянуть генетичеки-обусловленную схожесть поведения в плане курения. Затем одно время он и вовсе утверждал, что вполне возможно, что рак лёгких имеет какую-то длительную бессимптомную стадию начального воспаления, и что человек курит, потому что пытается облегчить дискомфорт, который ещё не проявляется болью. И так дальше: отчаянная и трагичная (в конце концов, он остался практически один на «баррикадах») борьба за свою правду. Но у этого противостояния были и действительно веские основания — то, чему в общем-то и посвящена упомянутая статья; то, что раскрывает суть и подводные камни современной науки.

P.S. очередной хороший пример: если вы уже когда-то создали что-то крутое и прорывное, до чего никто никогда не додумывался, это не значит, что следующая вещь, к которой вы придёте и которой посвятите дальнейшую жизнь, окажется чем-то стоящим, а не каким-то фуфлом сомнительным. ну на всякий случай, ага :)

О БОЛЕЗНЯХ КАК СОЦИАЛЬНОМ КОНСТРУКТЕ
< Существует ли рак лёгкого? >

Социальный конструкт или социальный концепт — это порождение конкретной культуры или общества, существующее исключительно в силу того, что люди согласны действовать так, будто оно существует, или согласны следовать определённым условным правилам. К очевидным социальным конструктам относятся игра, религия, язык, деньги, титулы, образование, правительства, корпорации и другие институты (Из Википедии)

Недавно Панчин написал пост https://www.facebook.com/1411340553/posts/10218114441358483/ о споре с неким знакомым социологом, который утверждал, что ВИЧ-инфекция и СПИД — это социальные конструкты. То есть ВИЧ может приводить к СПИДу только в тех обществах, в которых есть сами понятия ВИЧ и СПИД, ведь без понятия — нет явления. Грубо говоря, в обществах, где не знают о ВИЧ-инфекции, всё, что в нашем понимании связано с ВИЧ-инфекцией, будет приписываться другим причинам. Где-то в комментариях даже был пример про то, что когда в 80-ые началась вся заваруха, разные проявления СПИДа воспринимались как отдельные явления, например, так называемая «неинфекционная вспышка саркомы капоши». В общем, сперва все эти рассуждения похожи на полнейший абсурд и Панчин об этой «абсурдности» отлично рассуждает в посте.

Чуть позже к обсуждению подключился Пётр Талантов, который написал https://www.facebook.com/1840673480/posts/10210554358655451/ своё видение ситуации «болезнь — социальный конструкт» и выразил его в трёх конкретных примерах. Примерах о том, что даже то, что кажется нам самым очевидным и конкретным, например, рак лёгкого, по сути своей условно и существует, пока сохраняется его актуальность. Позже один конструкт может замениться другим. Вот текст поста (он настолько замечательный что не могу не оставить его здесь у себя):

https://www.facebook.com/1840673480/posts/10210554358655451/

В силу нелюбви к пространным философствованиям и туманным метафорам, ограничусь тремя конкретными примерами.

Итак, конструктивистский этюд в трех частях.

Часть I. Конструкт эпистемологический. “Существует ли рак легкого?”

Вот, казалось бы, странный вопрос. Конечно, существует. Люди от него умирают направо и налево. Однако, возможно, в учебниках, по которым будут учить медицину наши внуки, вы и следа такого заболевания не найдете. И вовсе не потому, что к тому времени все бросят курить.

Систематизации опухолей по месту их расположения более двух сотен лет. Когда мы представляем человеческое тело как комплекс органов, достаточно ожидаемо называть болезни по месту локализации: рак легкого, рак мозга и так далее. Развитие цитологии увеличило количество возможных диагнозов - теперь мы имеем дело не просто с раком легкого, а, например, с мелкоклеточным и с немелкоклеточным раком легкого. И все это не просто разные слова. Болезнь определяет разрешенные регулятором показания для применения лекарства. А значит и клинические испытания заточены именно под будущие показания. То есть, если мы рассчитываем получить разрешение на применение нового препарата при мелкоклеточном раке легкого, то мы набираем пациентов именно с этим заболеванием: тех, у кого первичная опухоль в легких и клетки опухоли на цитологии мелкие. Это несколько упрощая, но смысл в целом такой.

И вот в 2011 году появляется препарат “Кризотиниб”. Он разрешен к применению лишь у 4% пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Революционность решения регистратора заключалась в том, что это было одно из первых разрешений применять препарат для заболевания, которое пока не существует: опухолей с гибридным геном EML4 и ALK. А для лечения рака легкого и это отдельных его цитологических типов этот препарат, строго говоря, не эффективен. Сейчас “Кризотиниб” тестируют для лечения других опухолей с такими же мутациями, например нейробластомы и лимфомы. Эти опухоли имеют другую локализацию и образованы клетками совсем других типов.

Не исключено, что в будущем подход, при котором онкозаболевания систематизируют по месту локализации или цитологии, утратит практический смысл. Не будет больше рака легкого и рака мозга. Будут опухоли с мутациями генов ALK, EGFR, HER-2 и так далее. Случится это или нет, мы пока не знаем. Даже первое клиническое испытание NCI-MATCH, изучающее эффективность нового похода, еще не завершено. Но если предположение подтвердится, у нас есть шанс еще при нашей жизни наблюдать, как старый социальный конструкт будет вытеснен новым, более эффективным. И это не пустая игра терминами. Большая часть новых лекарств может быть технически неэффективна от старых болезней. А от новых будет и при этом общая выживаемость пациентов может быть выше. Слова, которые мы выбираем, определяют наши действия, а действия определяют, будет пациент жить или нет.

Так существует ли рак легкого?

Часть II. Конструкт лингвистический. “Ваш рак надо вырезать”.

Про это писано-сказано уже очень много, но, вероятно, совсем не упомянуть про это нельзя. Нужно ли лечить найденный у пациента рак? Конечно, ведь рак - это смертельная болезнь. Однако сложилось так, что мы называем раком любую опухоль с определенными цитологическими особенностями, в том числе и бессимптомную. И у выбранного нами смысла этого слова есть вполне конкретные последствия для пациента. Которые проявляются, например при раннем обнаружении бессимптомного рака предстательной железы.

Дело в том, что опухоли растут с разной скоростью. “Быстрые” в течение короткого срока приводят к появлению симптомов и смерти. “Медленные” тоже приводят к симптомам и гибели, но происходит это лишь через много лет. А «очень медленные» растут, но с такой скоростью, что не достигают вызывающих симптомы размеров до того, как человек умирает от других причин.
Есть также «непрогрессирующие» - это клеточные аномалии, которые тоже полностью соответствуют определению рака, но при этом не растут или даже уменьшаются в размерах.

Скрининг, направленный на раннее обнаружение бессимптомных опухолей, потенциально полезен именно в случае медленных новообразований. Быстрые часто проявляются между скринингами, а очень медленные и непрогрессирующие все-равно не причинили бы пациенту беспокойство за время его жизни. В результате именно соотношение новообразований с разной скоростью роста определяет баланс пользы и вреда от скрининга.

При этом, на момент обнаружения опухоли нет абсолютно никакого способа сказать, к какому типу она относится. Но любая находка с определенными параметрами - рак. А единожды произнесенное слово “рак” практически неизбежно приводит к агрессивному лечению. В результате, на каждую тысячу регулярно проходивших скрининг рака предстательной железы мужчин приходится в среднем одна продленная жизнь и 34 человека, которых лечили от “рака” (можно и без кавычек, зависит от выбранного вами определения), который бы никак не проявился за время их жизни. Ряд специалистов требует перестать употреблять слово рак в отношении такого рода бессимптомных клеточных аномалий, но, по состоянию на сегодня, ВОЗ и ныне там.

Существует ли объективная реальность опухоли? Наверняка да, я не склонен к солипсизму. Существует ли социальный конструкт “рак”? Тоже да. Можем ли мы утверждать, что судьбу пациента определяет только первое и полностью игнорировать второе?

Часть III. Конструкт маркетинговый. “Девушка, у вас не стоит”.

Ну ладно, рак легкого или простаты. А как быть с эректильной дисфункцией? Тут ведь нагляднее некуда: либо есть эрекция, либо нет. Как ни назови.

Сильденафил (“Виагра”) стал для Pfizer мегаблокбастером. Это случилось, не в последнюю очередь, благодаря бойкой рекламной кампании, которая была кампанией “Виагры” даже в меньшей степени, чем рекламой болезни, вдруг повально поразившей американских мужчин - сексуальной дисфункции. В Pfizer быстро поняли, что рынок пожилых людей ограничен. С подачи производителя было проведено скандально известное исследование, определявшее любой эпизод неидеальной эрекции в жизни мужчины, как признак болезни. Хотя формально оно включало мужчин до 40 до 70, средний их возраст был равен 61 году. Более того, опрашивались только пришедшие с жалобами на прием к урологу. Но все это не помешало запустить рекламную кампанию с текстами вроде «52% мужчин, достигших сорока, страдают от эректильной дисфункции». Пожилые пары в рекламных роликах заменили на персонажей “под сорок”. Апофеозом стал product placement в сериале “Секс в большом городе”, где одна из героинь встречалась с принимавшим “Виагру” богатым любовником. В результате препарат в рекордные сроки достиг продаж в миллиард долларов в год.

У эректильной дисфункции был один огромный недостаток. Рынок лечения от нее ограничивался только половиной человечества. Поэтому Pfizer стал работать над созданием ЖСД (женской сексуальной дисфункцией). Поскольку еще недавно о существовании такого заболевания никто не подозревал, пришлось начать с созыва профессиональных конференций, на которых сформулировали критерии диагностики и описали предполагаемые механизмы болезни. В том же году была опубликована статья о создании животной модели “клиторальной эректильной дисфункции”. И, конечно же, сделано исследование, которое продемонстрировало, что ЖСД страдает 43% американок. В нем, среди прочих, задавали вопросы о «недостаточном желании секса», «сложности в возбуждении» и «тревожности по поводу того, насколько вы хороши в постели». Понятно, что любой положительный ответ приравнивали к диагнозу. В следующем сезоне “Секса в большом городе” героиня уже сама пробовала синюю таблетку.

С женщинами у Pfizer ничего не получилось. FDA заняли достаточно жесткую позицию. Но, судя по всему, неплохо получилось с мужчинами. Хотя у женского аналога эректильной дисфункции были неплохие шансы на успех.

Так насколько заболевания, которые мы диагностируем и лечим, существуют независимо от нас?

https://www.facebook.com/1840673480/posts/10210554358655451/

занимательное ПРО ЛИНГВОЮРИДИЧЕСКИЕ ИГРУЛЬКИ

из паблика 'Медицина и Закон' Факультета медицинского права https://goo.gl/kJjpGo

Иногда игрульки с русским языком дают поистине волшебный результат, особенно если результат надо достичь несмотря ни на что и даже вопреки всему. Наши законотворцы, умело (и не очень) тасуя слова «на основе», «в соответствии» и «с учетом», оказались почти что на пороге успеха: закон о клинических рекомендациях прошел второе чтение в Госдуме и, по всей видимости, действительно вступит в силу уже с 1 января 2019 года.

Итак, медицинские работники и медицинские организации совсем скоро будут обязаны работать:
а) в соответствии с порядками оказания МП,
б) на основе клинических рекомендаций,
в) с учетом стандартов МП.

Допускаю, что серьезная лингвоюридическая экспертиза обнаружит хитрые отличия терминов «в соответствии», «на основе» и «с учетом», но вот неподготовленному юзеру это вряд ли под силу. С одной стороны, очевидно близкое смысловое значение обозначенных терминов, с другой — очевидна и их неслучайная дифференциация законодателем.

По всей видимости, конструкция «с учетом» предполагает, если так можно выразиться, меньшую степень обязательности соблюдения по сравнению с «в соответствии». Можно или нельзя выразиться, мы узнаем чуть позже, а пока что попробуем сами понять тонкий посыл законодателя...

Продолжение на сайте организации https://clck.ru/Evatw
.

Лойс, если тоже до сих пор не определился: cock-rain или cock-run

https://forums.digitalspy.com/discussion/580784/pronunciation-of-cochrane

ЗАЧЕМ ЛЕЧИТЬ НЕОСЛОЖНЕННЫЙ ГРИПП

В октябре этого года FDA одобрило новый противовирусный препарат балоксавир (baloxavir marboxil, Xofluza) для лечения пациентов в возрасте от 12-ти лет и старше с неосложнённым гриппом.
Подвох в том, что непонятно, зачем вообще лечить неосложнённый грипп. Видимо, потому что он относится к так называемым «self-limited» («саморазрешающимся») инфекциям и очень заманчиво в очередной раз вылечивать то, что «и так пройдёт».

В РКИ третьей фазы эффективность балоксавира сравнивалась с эффективностью осельтамивира. И хотя «осельтамивир» звучит как нечто зарекомендовавшее себя с позиции доказательной медицины, по сути это такой же препарат для лечения неосложнённого гриппа. С ним вообще интересная история: сначала во многих рекомендациях указывали, что осельтамивир снижает риск развития осложнений при гриппе, таких как гриппозная пневмония, например. Это очень важно, потому что от неосложнённого гриппа никто не умирает. Люди, особенно из групп риска, умирают от осложнений гриппа. Осложнения — вот причина смертности во время эпидемии. Соответственно, если препарат блокирует вирус и предотвращает развитие осложнений — он спасает жизни. И именно с этой стороны в первую очередь следует рассматривать ВСЁ претендующее «лечить грипп». И вот вроде осельтамивир этому ключевому критерию соответствовал. В 2008 году на Кокрейне вышел систематический обзор про его использование, который объединял имеющиеся на тот момент данные, и подтверждал эффективность осельтамивира в том числе в плане снижения частоты осложнений. В комментариях под обзором один японский педиатр заметил, что выводы сделаны на основе сводки 10 исследований, спонсированных производителем, 8 из которых никогда не публиковались, и потому невозможно подробно ознакомиться с их дизайном и результатами. Авторы сразу признали это недоразумение и запросили подробные данные у компании Рош. А дальше последовала многолетняя сага о том, как в Рош всячески уходили от того, чтобы раскрыть данные для Кокрейна, а когда наконец раскрыли, исследования оказались, если сказать аккуратно, «странными», особенно в плане «осложнений». В них, например, диагноз пневмония никак не верифицировался, а «развилось-не развилось» записывалось со слов пациентов, которые за время исследования должны были, в случае чего, сообщать о своих «осложнениях»: ‘алло, здравствуйте, у меня там, кажется, что-то осложнилось’.

Это был большой скандал, и даже не из-за того, что многие государства потратили на запасы осельтамивира сотни миллионов долларов, боясь пандемии. Скорее, стал явно заметен факт существования некоторой закрытой от академической среды информации, которую делят между собой фармкомпании и регуляторы, и все им доверяют, а потом раз и вот так всё оказывается https://goo.gl/5VFNWP

В общем, так осельтамивир и стал препаратом для лечения неосложнённого гриппа. То что он делает точно — снижает в сравнении с плацебо продолжительность симптомов гриппа на 16,8 часов (0,7дня) https://goo.gl/Nj4h9F . В РКИ же балоксавира и балоксавир, и осельтамивир приблизительно одинаково на 26,5 часов снижали длительность симптомов по сравнению с плацебо. Разницы с осельтамивиром балоксавир не показал. В опубликованной статье на NEJM https://goo.gl/tpxRX7 , сразу вслед за этим, радостная приписка, что ‘а ещё балоксавир снижал длительность лихорадки на 17,5 часов’! (и это немного странно, потому что ели бы испытуемые парацетамол, как в обычной жизни, можно было бы и вообще почти без лихорадки.)
В чём явно преуспел балоксавир и на что делается основной упор статьи: в сравнении и с плацебо, и с осельтамивиром он снижал вирусную нагрузку (то есть количество вируса в крови). Хотя, конечно, это все из серии так называемых СУРРОГАТНЫХ КОНЕЧНЫХ ТОЧЕК. Грубо говоря, какая разница, что там снизилось (какой белок, какая нагрузка и тп), если суть дела от этого не меняется: частота осложнений та же, эффект такой же, как от осельтамивира (UPD: пусть и требуется только однократная доза вместо семи капсул).

Хотя это просто подстать роскошной цене — 150$ за пластиночку))

ОЧЕНЬ-ОЧЕНЬ МНОГО РВОТЫ

Простуда наносит ощутимый удар по экономике. По оценкам в США, если представители взрослого официально трудоустроенного населения вдруг пропускают работу в течение года — в 40% случаев это происходит из-за простуды. Ежегодные потери, соответственно, исчисляются миллиардами долларов. Как замечают в аптудейтовской статье про ОРВИ https://goo.gl/bZkXTB , неудивительно, что на исследования и разработку лекарств для сокращения длительности проявлений простуды уже потрачены миллионы долларов. Это к вопросу: зачем лечить то, что и так пройдёт.

Из-за сезонности и повсеместности простудных заболеваний, создать доказанное эффективное средство для предотвращения и лечения ОРВИ — это успех на миллиард. Его до сих пор нет, хотя прилавки в России гнутся от всевозможных «инновационных» препаратов. Тут чаще всего схема стандартная для фармбизнеса: найти какую-нибудь молекулу, новую, более-менее простую в получении, чтобы она обладала адекватными фармакокинетическими параметрами, то есть при употреблении внутрь всасывалась в кровь, определялась там, и потом без проблем выводилась из организма (хотя можно ещё проще, то есть без молекулы, правда, тогда нужно встроиться в какой-нибудь гомеопатический концепт). Но самое ключевое условие — эта молекула должна обладать минимальной токсичностью. Когда вы находите и патентуете такую молекулу, остаётся дело за малым — придумать, что ей лечить. Скорее всего это будет новый гепатопротектор или ноотроп, либо «инновационное» средство для лечения простуды.

Загвоздка здесь в том, что любая, даже на первый вгляд ‘инертная’ и безобидная молекула, при условии что её едят в виде таблеток, в ряде случаев обязательно будет давать какие-то побочки. Чаще всего неспецифические: тошноту, рвоту, головную боль и т.д., либо аллергические реакции.

Возвращаясь к лечению неосложнённого гриппа и осельтамивиру (не про простуду, но суть та же). Молекулу осельтамивира синтезировали из шикимовой кислоты, которую раньше в основном получали из звёздчатого аниса (Illicium verum). Зафиксировали её способность ингибировать нейраминидазу вируса гриппа и дальше всем известная история: осельтамивир не влияет на развитие осложнений гриппа, действие его заключается в сокращении симптомов в среднем на 16,8 часов. Но и это неплохо, учитывая экономический контекст. И вот тут самое время вспоминть, что осельтамивир — это всё-таки реальная молекула, со своим потенциалом нежелательных лекарственных явлений. Бен Голдакр в статье https://goo.gl/5VFNWP , посвящённой конфликту между Кокрейновским обществом и компанией Рош (принадлежат права на осельтамивир), рисует наглядную картину того, стоит ли профилактическое и терапевтическое действие осельтамивира своих ДЕНЕГ и ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ:

«Например, если миллион человек будут принимать Тамифлю во время пандемии, у 45.000 разовьётся рвота, у 31.000 возникнет головная боль, связанная с приёмом препарата, и у 11 тысяч будет выражено побочное действие со стороны психики. Стоит помнить, сейчас мы говорим только о миллионе людей. Как насчёт пандемии затрагивающей 80% популяции? Кажется, это про ОЧЕНЬ-ОЧЕНЬ МНОГО РВОТЫ» — заканчивает Голдакр.

Пример универсальный. Это следует помнить в индивидуальном порядке, обращаясь к любому «инновационному» препарату и к БАДам, конечно же.

P.S. На рисунке — звездчатый анис. В начале нулевых был основным источником шикимовой кислоты для синтеза осельтамивира, подробнее об этом здесь: https://www.news-medical.net/health/Tamiflu-Oseltamivir-Production.aspx

ПРО DUMMY-BLIND ИССЛЕДОВАНИЯ
< сравниваем эффективность фуфломицина с пургомицином >

В статье, где сравнивалась эффективность применения венлафаксина и карбамазепина в лечении нейропатической боли, знакомая психиатр обратила внимание на словосочетание «dummy-blind» в дизайне исследования. Прислала мне. C первого взгляда похоже на «double-blind», то есть «двойное ослепление» (ни исследователь, ни пациент не знают, где препарат, а где плацебо), перевод же слова «dummy» в словаре такой: «кукла, чучело, манекен, дурачок, подставное лицо». Dummy-blind не то же самое, что и double-blind. Double-blind относится к исследованиям, где мы сравниваем какой-то препарат с плацебо, замаскированное под этот препарат. Но как провести ослепление, когда надо сравнить эффективность ДВУХ РАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ? Я вот никогда не задумывался насчёт этого, и на запрос «dummy-blind» нашёл обсуждение на мультитрановском форуме из далёкого 2007-го. Затравка такая: есть у нас два препарата фуфломицин и пургомицин. Мы сравниваем их эффективность. В нашем исследовании группа пациентов будет принимать активный фуфломицин и плацебо пургомицина, а вторая группа — активный пургомицин и плацебо фуфломицина, то есть будет проведено так называемое double-dummy ослепление.

И дальше пояснение с форума:

double-dummy стандартно переводят как "с двойной имитацией". Это значит, что сравнивают два активных препарата, но пациент получает не оба препарата, а только один из них. А вот чтобы он (и исследователи тоже) не знал, какой же именно препарат он получает, ему всегда будут давать плацебо другого препарата. Пример про фуфломицин с пургомицином это наглядно демонстрирует — это именно та самая "двойная имитация".

Собственно, двойная имитация обычно нужна когда сравнивают препараты, которые внешне выглядят по-разному, и нельзя сделать так, чтобы они выглядели одинаково. Возьмем ваши пургомицин с фуфломицином. Пусть фуфломицина выпускается только в виде таблеток, а пургомицин - только в ампулах для внутримышечного введения. Нам надо сделать так, чтобы ни пациент, ни врач не знали, что получает пациент (этот принцип называется "двойная маскировка"). Для этого изготавливают плацебо-таблетки, которые неотличимы на вид и на вкус от таблеток фуфломицина, и плацебо-раствор для инъекций, который неотличим на вид от ампул с пургомицином. Вот эти два одновременных плацебо и называется "double dummy design" (двойная имитация).

https://www.multitran.ru/c/m.exe?a=4&MessNum=104779&l1=1&l2=2

P.S. Ещё интересный пример про трудности ослепления — когда сравнивали балоксавир и осельтамивир. То есть по идее надо было сравнить эффективность ОДНОЙ ТАБЛЕТКИ балоксавира, курса из ДЕСЯТИ КАПСУЛ осельтамивира и плацебо. Соответственно, люди, которые при рандомизации попадали в группу «балоксавира», получали набор препаратов на следующие пять дней, который включал в себя: настоящая таблетка балоксавира (в первый день), десять плацебо-капсул, замаскированных под осельтамивир. Люди, которые попадали в группу «осельтамивира», получали плацебо-балоксавир и десять настоящих капсул осельтамивира. Группа плацебо получала однократно плацебо-балоксавир и курс десяти плацебо-капсул осельтамивира.

ЦЕННОСТЬ ПАРАШЮТА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА СПАСЕНИЯ

В 1982 году Стивен Лок, главред BMJ, решил показать читателям «другую сторону медицины». К тому времени в редакции накопилась масса достаточно забавных исследований, научная ценность которых представлялась сомнительной, но к которым не было претензий в смысле методологии. Подписчикам идея понравилась, они завалили Лока просьбами повторить «другой» выпуск журнала — так и появилось BMJ: Christmas Edition, то есть так называемый рождественский выпуск Британского Медицинского Журнала, (хотя рождественские выпуски и до этого отличались от других, например, в 1981 именно в одном из таких выпусков было опубликовано опровержение мифа про шпинат и морячка Попая, которое позже само оказалось собранным из многочисленных мифов, про разоблачения разоблачений писал здесь https://t.me/rastut/398 )

И вот с 1982 года из особенно примечательных исследований, например, были опубликованы такие: разоблачение городской легенды о возможности опьянеть, опустив ноги в таз с водкой; определение скорости движения Смерти (0,82 м/с); опровержение существования «Клуба 27»; советы по выбору музыки для операционных (Un-Break My Heart в исполнении Тони Брэкстон, например, отлично подходит для кардиохирургических вмешательств, а квиновская Killer Queen строго противопоказана любым бригадам); рецепт торта «Губчатая энцефалопатия»; доказательство возможности отполировать кал; диагноз Путину по походке. (ссылки на все исследования в статье Водовозова https://goo.gl/1Y6Eaw , посвящённой рождественскому выпуску 2017 года, где можно познакомиться с особенностями организации медицинской помощи в детском мультсериале «Свинка Пеппа», феноменом «мужского гриппа» и статистикой гибели мотоциклистов в полнолуние.)

В 2018 году самой обсуждаемой стало опубликованное рандомизированное клиническое исследование, в котором пытались оценить ценность парашюта в качестве средства спасения.

(подробнее в статье Водовозова про выпуск 2018 года https://goo.gl/ZgZ3fA , выжимки из его статей использованы в посте).

Вывод оказался неутешителен: применение парашюта не уменьшало вероятность смерти или тяжёлых травм: их было 0% от всех случаев в экспериментальной группе против 0% в контроле (P>0,9). Кстати, авторы рекомендуют с осторожностью экстраполировать полученные данные на прыжки с бóльших высот, нюансы, как понимаете, — дело такое.

Эта статья в иронической форме показывает что одно РКИ другому рознь. И что если в исследовании сделаны какие-то выводы об эффективности/бесполезности чего-то, перед тем как экстраполировать вывод на реальную жизнь, надо не только посмотреть на цифры, на основании которых этот вывод сделан, но и тщательно изучить методологию получения данных: «нелетящий самолёт» может быть в наукообразной форме замаскирован на любом этапе исследования, что-то подозрительно похожее, например, на «записывать осложнения со слов больного, без верификации».

P.S. (UPD!!) Ещё интересен момент с p-value, который в статье про неэффективность парашютов https://doi.org/10.1136/bmj.k5094 АЖ БОЛЬШЕ 0.9 и можно сперва запутаться. Мы знаем, что статистически значимые результаты получаются когда p-value<0.05 (при соответственно заданном критическом уровне, обозначаемом ‘альфа’). Является ли наш результат — 0 — отсутствие различий — статистически значимым при p>0.9??

P-value — это вероятность получить определённую РАЗНИЦУ между двумя группами (например, экспериментальной и контрольной), при условии, что разницы между ними нет. Соответственно, если такая вероятность низкая, скорее всего, полученная разница не случайна. В случае с исследованием пользы парашюта наша нулевая гипотеза звучит так: использование парашюта не влияет на количетсво полученных травм и смертельных исходов. Мы сравниваем экспериментальную группу (парашют) и контрольную группу (без парашюта) и получаем разницу 0 с p-value>0.9. Поскольку p>0,9, разница, полученная в исследовании, не является статистически значимой, из этого следует то, что мы не можем отвергнуть нулевую гипотезу и мы принимаем её.

То есть мы получаем разницу ‘ноль’ (отсутствие различий), и из-за того что она статистически незначима, мы принимаем нулевую гипотезу — отсутствие различий.

Здесь главное вовремя включить иронию.

КОГДА ГУДМАН И ГИЛМАН ОКАЗАЛИСЬ ОДНИМ ЧЕЛОВЕКОМ 😱

Фармакология по Гудману и Гилману — пожалуй, ведущее и самое популярное руководство по фармакологии, своеобразный справочник на 700 страниц, чтобы ещё понятнее — вторая часть дилогии, первой частью которой служат «Внутренние болезни по Харрисону». На русском языке последний раз выходила в 2006 году как перевод десятого издания книги. Выходила в виде цикла из четырёх томов и в виде единого огромного тома. Сейчас до сих пор можно найти в продаже второй и четвёртый том из цикла (не знаю почему именно так), либо, если посчастливится, единый том б/у. Я как раз весной на авито откуда-то из Симферополя выхватил себе всё одним томом. Летом, изучая раздел курареподобных средств, нашёл там две ссылки, что-то вроде «если вы хотите подробнее ознакомиться с историей изучения кураре, прочитайте следующие интересные статьи» — и ссылочки. Я ознакомиться очень хотел, но погуглил по названиям и ничего не нашёл. Затем была попытка найти англоязычную, более позднюю версию учебника, чтобы чекнуть ссылки там: может быть, что-то поменялось. Безрезультатно.
На днях наткнулся на 13-ое издание (вот в этом телеграм-стоке крутых медицинских книг, здесь https://t.me/Medicalbooksstored/16496 ). Очень обрадовался и первое что пришло в голову перед тем как опробовать новейшую версию легендарного учебника — чекнуть ту пару злосчастных ссылок. В новейшем варианте ссылок и вовсе никаких не оказалось, бОльший охват в плане препаратов сделал его более сжатым и всем уже не до «интересных историй про кураре».

На первой странице бросилось в глаза, что данное издание посвящено Альфреду Гудману Гилману, и это сперва вызвало у меня потрясение. То есть я никогда не интересовался подробно, но само название «Фармакология по Гудману И Гилману» как бы намекало, что были какие-то великие фармакологи Гудман и Гилман, которые написали учебники. Очевидно — их было ДВА. А тут некто Альфред Гудман Гилман, ещё и нобелевский лауреат — и это ОДИН ЧЕЛОВЕК!

Сначала я некоторое время переосмысливал жизнь , затем собрался и стал гуглить. Реалии оказались немного запутанными. Если вкратце, Альфред Гилман был сыном Альфреда Гилмана старшего, который в коллабе с Луисом Гудманом сделал легендарный учебник. И сын Альфреда Гилмана старшего, Альфред Гилман младший, продолжил дело отца, взяв себе в качестве среднего имени фамилию соавтора отца. Стал редактором учебника и редактировал его вплоть до 2015 года. А в 2015 году он умер и 13-ое издание «Фармакологии по Гудману и Гилману», вышедшее в 2017-ом, соответственно посвящалось ему, Альфреду Гудману Гилману.

Ещё он совместно с Мартином Родбеллом получил нобелевскую премию в 1994 году «За открытие G-белков и роли этих белков в сигнальной трансдукции в клетке» и поэтому гораздо известнее своего отца. Казалось бы, путаница закончилась. Но нет! В русскоязычной статье на Википедии в конце есть небольшой раздел про общественную деятельность, с единственным предложением «В 2016 году подписал письмо с призывом к Greenpeace, Организации Объединенных Наций и правительствам всего мира прекратить борьбу с генетически модифицированными организмами (ГМО)», что звучит немного странно, учитывая что умер Гудман Гилман в 2015-ом. В ссылках — статья на washingtonpost за 30 июня 2016 «107 Nobel laureates sign letter blasting Greenpeace over GMOs», но здесь история не столько про то, что собрались все 107 и подписали, а про то, что на тот момент, количество подписей достигло отметки 107 из 296 живущих на тот момент нобелевских лауреатов (непонятно: считали ли в этом числе Гудмана Гилмана или нет, тем не менее ничто не мешало ему подписаться еще в конце 2015 года). Правку в статье на вики никто до сих пор не сделал и выглядит это немношк мистично.

Сперва любопытное про базальные инсулины. Открыли инсулин в 1921 году, а первым препаратом инсулина продленного действия в 1936 году стал протамин-цинк-инсулин, в котором обычный инсулин был соединен с белком протамином, получаемым из спермы одного из видов форели (Salmoirideus). Увеличение длительности действия протамин-цинк-инсулина достигалось путем замедления всасывания из подкожной клетчатки из-за образования нерастворимого соединения инсулина с протамином, а также образования кристаллов инсулина при взаимодействии инсулина с хлоридом цинка.

ПРО МЕТААНАЛИЗЫ

На лекции по принципам подбора гипогликемических средств рассказывали совсем недавнюю историю про инсулины сверхдлительного действия: гларгин и деглудек. История показательная. Если вкратце, сначала был инсулин гларгин — «лантус» — бестселлер Sanofi, который получил распространение ещё в нулевых и оборот которого в 2016 году достиг 6,3млн$. Лантус был монополистом среди инсулинов сверхдлительного действия, пока датская компания Novo Nordinsk не выпустила свой аналог — инсулин деглудек — с претензией на бОльшую эффективность и более низкие показатели развития гипогликемий и сердечно-сосудистых осложнений. (суть инсулинов длительного действия заключается в том, что при введении они образуют депо и всасываются в кровь постепенно, подобно тому, как происходит базальная секреция инсулина бета-клетками).

После отказа FDA в регистрации деглудека, в 2013 году Novo Nordinsk начала большое исследование DEVOTE, которое продолжалось около двух лет. В нём приняли участие 7637 пациентов с диабетом 2-го типа. Результаты DEVOTE подтверждали, что деглудек (100ЕД) по эффективности превосходит гларгин (300ЕД) и частота побочек у него ниже https://goo.gl/vyiLSz . В 2015 FDA наконец одобрил деглудек и Cанофи пришлось регировать на появившегося конкурента. Там провели своё рандомизированное исследование BRIGHT (929 человек), где так же напрямую сравнивались гларгин (300) с деглудеком (100) и, о удивительно, получили противоречивые результаты, говорящие о ряде преимуществ в сторону гларгина https://goo.gl/GnMqqC . (в плане исследований диабета первого типа — похожая история, правда, там пока что маленькие и менее качественные исследования).

Возвращаясь к противоречивым результатам DEVOTE и BRIGHT. Значит ли что одно РКИ было лучше другого? Или может быть кто-то кого-то водит за нос? Мораль истории такова — скорее нет, чем да. Просто из-за того что оба препарата хорошие и оба показывают явный эффект, компаниям не так сложно на достаточно большой выборке подстроить дизайн исследования под требуемый результат. И это уже больше про коммерческо-маркетинговые тёрки, нежели про клиническую значимость (хотя перетягивание одеяла про частоту развития ночных гипогликемий — достаточно веские заявления)
Пример иллюстрирует то, что противоречивость результатов РКИ — дело обычное, поэтому вершиной пирамиды доказательств является метаанализ, то есть когда результаты всех имеющихся РКИ объединяются и анализируются вместе. Это особенно важно в практике принятия решений, когда перед клиницистом есть ряд разрозненных данных и необходимо их привести к конкретному выводу. Одними из первых примеров являются попытки в общем оценить иммунологическую гипотезу сепсиса. То есть ещё в 80-ых на животных моделях активно демонстрировалось то, что введение медиаторов воспаления вызывает гемодинамические и физиологические нарушения характерные для сепсиса, а НПВС и ГКС улучшают исход таких состояний. Так возникла гипотеза о гиперреактивной природе сепсиса. Как известно, сепсис развивается при наличии очага инфекции и распространенного системного воспаления, и здесь возникает большой вопрос: а стоит ли тормозить иммунный ответ или это только усугубит ситуацию?? Появилось множество противоречивых исследований об эффективности противовоспалительной терапии во время этого состояния. Тем не менее мета-анализы позже показали её нецелесообразность.

Несмотря на то, что метаанализы находятся на вершине пирамиды доказательности, при недобросовестном проведении и неправильной интерпретации они легко превращаются в метаглупость (вспомнить хотя бы недавнюю панику насчёт неэффективности антидепрессантов https://goo.gl/EvhCRi ).

Подстроить результаты под себя и здесь не так сложно: появляются же как-то метаанализы с противоречивыми результатами. (это к тому, что не каждый метаанализ претендует на «вершину доказательности» и помимо того, чтобы просто «посчитать результаты», нужно правильно их интерпретировать и проверять). Сейчас самым высоким стандартом во всём мире признаны Кокрановские обзоры (Кокрановское сотрудничество было основано в 1993 году), в первую очередь благодаря тому, что они максимально прозрачны: весь процесс сбора и обработки данных находится в открытом доступе между членами сообщества и что-то подтасовать или незаметно поменять тактику анализа при таком раскладе не получится.