Листовидная опухоль молочной железы

И в первый раз я хочу рассказать о филлоидной (листовидной) опухоли молочной железы, с которой встретилась вот сегодня) Это фибропителиальная опухоль, которая имеет большое разнообразие биологических форм.
Чаще всего эти опухоли ведут себя как доброкачественные фиброаденомы, но склонны к частым местным рецидивам и даже могут дедифференцироваться, теряя свой эпителиальный компонент, превращаюсь в классические high-grade саркомы.
Термин “phyllodes” означает листоподобный, a изначально впервые эту опухоль описал патолог Йоханнес Мюллер в 1838-м году.
Филлоиды составляют менее 1% всех образований молочной железы ( 2,1 на 1 000 000 женщин), с пиком в 42 – 45 лет, однако описаны случаи возникновения и у детей

Лечение
Основной метод лечения — хирургический. Очень важен негативный край резекции, так как при положительном риск местного рецидива возрастает в 4 раза.
◦ Подмышечная лимфодиссекция необязательна
◦ Лучевая терапия может быть показана при положительном крае резекции в адьюванте, но не влияет на общую выживаемость
◦ Данные об эффективности химиотерапии довольно ограничены(см.ниже). Химиотерапия проводится при постановке диагноза злокачественной филлоидной опухоли. Гормональная терапия не используется ввиду неэффективности
◦ В адьюванте химиотерапия может быть назначена при высоком риске прогрессирования (размер опухоли более 10 см)
◦ Учитывая редкость данных опухолей, принципы лечения базируется главным образом на ретроспективных данных и клинических случаях
◦ В случае метастазирования применяются режимы химиотерапии для сарком мягких тканей, наиболее эффективные - доксорубицин+ифосфамид, доксорубицин в монорежиме, трабектедин и гемцитабин-содержащие схемы.
◦ При распространённых стадиях опухоль становится очень агрессивной, метастазирует в легкие, головной мозг и плохо отвечает на химиотерапию. Медиана общей выживаемости при IV стадии - всего 11 месяцев.

Данных об эффективности иммунотерапии совсем нет :(

Наиболее свежий обзор «эффективности» химиотерапии: Neron M, Sajous C, Thezenas S, et al. Impact of Metastasis Surgery and Alkylating-Agent-Based Chemotherapy on Outcomes of Metastatic Malignant Phyllodes Tumors: A Multicenter Retrospective Study. Ann Surg Oncol 2020; 27:1693.

Учитывая плохие отдаленные результаты выживаемости, такие штуки желательно отправлять на NGS. В кейсе пациентки мы нашли PIK3CA мутацию, на которую можно назначить алпелисиб или другой PIK3CA ингибитор (конечно, если что-то доступно)

Одной из наиболее частых мутаций при секвенировании сарком является MDM2 амплификация.
Так вот совсем недавно появились результаты исследования MDM2 ингибитора миладаметана в популяции пациентов с распространённой липосаркомой, солидными опухолями или лимфомой. Наибольшая эффективность была выявлена у пациентов с дедифференцированной липосаркомой.

Среди 53 пациентов с дедифференцированной липосаркомой контроль над заболеванием (disease-control rate) составил 58,5% (95% ДИ = 44,1%-71,9%), а медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,2 месяца (95% ДИ = 3,8-10,1 месяца).
Большинство пациентов получили как минимум три линии системной терапии.
Все пациенты имели MDM2 амплификацию и были tp53 wild-type.

Заметная активность миладеметана в монорежиме при лечении дедифференцированных липосарком привела к проведению рандомизированного исследования III фазы (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04979442). Ждём результатов !

https://ascopost.com/news/february-2023/mdm2-inhibitor-milademetan-in-advanced-liposarcoma-solid-tumors-or-lymphomas/

На этой неделе мы чуть подробнее поговорим об опухолях центральной нервной системы.
А начнем мы с самой неблагоприятной из них - и нет, это не глиобластома, а диффузная понтиная глиома (DIPG) и диффузная срединная глиома (DMG)

Относительно недавно выделенная в отдельную группу опухолей, диффузная срединная глиома (Diffuse midline glioma - DMG) представляет собой довольно редкое, но очень агрессивное заболевание, встречающееся как у детей, так и у взрослых.
Характеризуются местной инфильтрацией и очень плохим прогнозом. По определению все DIPG и DMG - WHO grade 4.
Медиана общей выживаемости 10 месяцев
2-летняя выживаемость менее 10%
Диагностическая особенность - наличие альтераций в H3K27M
Чаще всего возникает в таламусе или в спинном мозге.
‼️Важно отметить, что диффузная срединная глиома не является синонимом диффузной понтийной глиомы (DIPG) и требует выполнения биопсии для установления диагноза, в отличие от последней.

◦ Лечение
Стандарта системной терапии нет. Стандартная лучевая терапия (СОД 54-59 Гр) - единственный метод лечения, который может как-то повлиять на течение заболевания.
Стандартная лучевая терапия в комбинации с темозоломидом не продемонстрировала эффективности для этой когорты больных, в отлиие от других глиом.

◦ Что нового?
Очень часто эти обе опухоли экспресируют GD2 - дисиалоганглиозид, и уже на данный момент в мире изучается использование GD2-CAR-T и есть позитивные pезультаты

ONC201 - этот препарат с неясным механизмом действия сейчас активно изучается в клинических исследованиях. В исследовании II фазы ONC201 у пациента с рецидивирующей таламической глиомой, мутантной по H3 K27M, наблюдался почти полный длительный рентгенологический ответ - уменьшение первичного и вторичного очага на 85% и 76% соответственно.
В другом трайле среди 14 пациентов с рецидивом заболевания после лучевой терапии медиана выживаемости без прогрессирования составила 14 недель, а трое взрослых пациентов продолжали лечение без прогрессирования с медианой наблюдения 50 недель. На основе этих результатов было начато несколько испытаний ONC201 второй фазы.

Алгоритм диагностики глиом у взрослых (из Uptodate)

Как новая классификация опухолей ЦНС повлияла на клинические исходы пациентов

В 2021 году вышло новое издание классификации опухолей ЦНС.
В результате были выделены абсолютно новые подтипы на основании молекулярного тестирования (см. фото).
Грейд опухоли определяется внутри гистологического подтипа (астроцитома G1-G4, а не G4 = глиобластома и пр.)
Термин «анаплатическая» теперь не используется совсем
Вместо римских цифр - теперь арабские 🙂

Основные взрослые глиомы (2021):
Астроцитома, IDH-мутантная (G1-G4)
Олигодендроглиома, IDH-мутантная c ко-делецией 1p/19q (G1-G3)
Глиобластома (G4)

Диагностические критерии глиобластомы:
IDHwt, H3wt + микроваскулярная инвазия/некрозы/EGFR амплификация/мутация TERT-промотера (один или несколько критериев)
Олигодендроглиома: IDHmut + делеция 1p/19q
Астроцитома: IDH мутация. Тут стоит упомянуть, что CDKN2A/B loss - независимый фактор неблагоприятного прогноза при астроцитомах(=G4)

На ESMO 2022 было продемонстрировано два примера "неправильной" постановки диагноза. Оба случая - долгоживущие «глиобластомы» 2015 года, которые, с появлением новой классификации и новых подтипов оказались астроцитомой G4 (прогноз значительно лучше, чем у глиобластомы) и диффузной гемисферической глиомой, H3 G34-мутатной.
Общая выживаемость пациентов с глиобластомой не превышает 2 лет, а в случаях с более длительными OS следует сомневаться, глиобластома ли это. При наличии возможности, опухоли головного мозга следует тестировать на минимальный набор мутаций.
О влиянии молекулярных находок на терпаию расскажу в следующих постах ))

#цнс #глиобластома

20-22 марта прошел европейский конгресс ESMO, посвященный редким опухолям и, в частности, саркомам. Новостей не так чтобы много, но все же стоит рассказать о наиболее значимых.

1. Выделена новая молекулярная подгруппа сарком Юинга, для которой потенциально есть таргетный препарат. Исследователи выявили активирующие мутации EZH2 примерно в 4% протестированных сарком Юинга. Для этой мутации разработан таземетостат (не зарегистрирован в РФ), который уже отлично показал себя в лечении эпителиоидной саркомы.
2. Протонная лучевая терапия может быть рассмотрена как опция лечения пациентов с рецидивирующей десмоидной опухолью. Девяти предлеченным пациентам (системная терапия + многочисленные хирургические резекции) была проведена протонная терапия (СОД 60 Гр). Результаты: у двоих пациентов был зарегистрирован полный ответ, PR - 3, SD - 1. Follow-up составил 28 месяцев, в течние которого три пациента спрогрессировали. Таким образом, mPFS - 27 мес. Плюс протонной терапии - низкая токсичность.
3. Большая роль на конгрессе была отведена молекулярному тестированию (NGS). Обзор данных секвенирования 72 пациентов с нейроэндокринными опухолями выявил 6 пациентов с TMB-high, 2 - с высокой микросателлитной нестабильностью(MSI), что является показанием к назначению иммунотерапии. Среди других потенциально таргетируемых мутаций отмечены KRAS, FGFR1-4.

Иммунотерапия медленно, но верно пробирается в клинические рекомендации по лечению сарком. В марте 2023 года вышло обновление NCCN, где во 2-й и последующих линиях определенным типам сарком можно назначить имунотерапию (см. посты выше). Однако сейчас уже известны некоторые результаты химиоиммунотерапии в первой линии.

В исследовании SAINT (проводилось в Европе и США) изучалась эффективность комбинации Ниволумаб+ Ипилимумаб + Трабектедин . Исследование оказалось позитивным.

Эффективность терапии была оценена у 79 человек. Первым делом изучалась безопасность такой комбинации, а вторичной конечной точкой была эффективность, включая общую выживаемость.

Результаты: 6 CR, 14 PR, 49 SD и 10 прогрессий
mPFS 6.7 месяцев (94% CI: 4.4–7.9), mOS - 24.6 месяцев (95% CI: 17.0–.).
PFS rate (6 мес) 53.2% , OS rate - 89.9%.

И вновь не выявлено корреляции между PD-L1 экспрессией и ответом на терапию (mPFS (HR = 0.83; 95% CI: 0.38 to 1.83) , ни OS (HR = 0.48; 95% CI: 0.14 to 1.56)).

Выводы: Наилучшими ответчиками (CR и PR) были пациенты с лейомиосаркомой, липосаркомой, плеоморфной саркомой, синовиальной саркомой, миксофибросаркомой, стромальной саркомой эндометрия и светлоклеточной саркомой.
Однако нельзя не упомянуть о токсичности этой комбинации: частота нежелательных явлений Grade 3 составила 48,5%.
Это исследование можно покритиковать, так как большинство пациентов были с лейомиосаркомой и липосаркомой - как раз эти две саркомы лучше всего отвечают на трабектедин, и возможно поэтому результаты столь хороши. Но среди ответчиков мы видим разнообразные типы сарком.

Авторы исследования считают, что при непрямом сравнении, ORR, PFS OS кажутся более привлекательными при данной комбинации, чем в стандарте : mPFS 4.6–5.5 (доксо монорежим) vs 6.7, а общая выживаемость выглядит гораздо лучше, чем текущий стандарт доксорубицин±ифосфамид, поэтому данные режимы должны быть сравнены друг с другом в рамках 3 фазы исследования.

В первой линии также изучается другая похожая комбинация Дурвалумаб + Тремелимумаб. Более того, ее сравнивают с докосрубицином в монорежиме. Результаты данного исследования еще не опубликованы.

FDA одобрило применение Дабрафениба/Траметиниба у детей с глиомой низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E в качестве первой линии системной терапии

110 пациентов были рандомизированы для получения дабрафениба/траметиниба (n = 73) или карбоплатина/винкристина (n = 37).

ORR 46,6% (95% CI = 34,8%-58,6%) в группе дабрафениба/траметиниба и 10,8% (95% CI = 3,0%-25,4%) в группе карбоплатин/винкристин (Р ≤ 0,001).

mPFS - 20,1 месяц (95% CI = 12,8 месяцев - NE) и 7,4 месяца (95% CI = 3,6–11,8 месяцев; [HR] = 0,31; 95% CI = 0,17–0,55; Р ≤ 0,001) у дабрафениба/траметиниба и карбоплатина/винкристина, соответственно.

В объединенной популяции детей, получавших дабрафениб/траметиниб (N = 166), наиболее частыми (> 20%) побочными реакциями были пирексия (66%), сыпь (54%), головная боль (40%), рвота (38%), боли в опорно-двигательном аппарате (36%), усталость (31%), сухость кожи (31%), диарея (30%), тошнота (26%), носовое кровотечение и другие явления кровотечения (25%), боль в животе (24%) и угревидный дерматит (23%). Наиболее распространенными (> 2%) лабораторными отклонениями 3-й или 4-й степени были снижение нейтрофилов (20%), повышение уровня АЛТ и АСТ (по 3,1%).

Рекомендуемые дозы дабрафениба и траметиниба для детей основаны на массе тела; дабрафениб применяют перорально 2 раза в день, а траметиниб - перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

P.S. Эта комбинация также себя зарекомендовала и для взрослых пациентов с глиомами как низкой, так и высокой степени злокачественности в исследовании ROAR. Однако сама мутация довольно редко встречается во взрослой популяции (около 3-5% ), в детской - чаще, особенно в детских глиомах низкой степени злокачественности.

#глиомы

Является ли комбинация «трабектедин + лучевая терапия» безопасной и эффективной в отношении патологического ответа у пациентов с миксоидной липосаркомой?

30 марта опубликованы результаты небольшого мультицентрового проспективного исследования, включавшего в себя 46 пациентов с миксоидной липосаркомой. В неоадъюванте пациентам была назначена лучевая терапия в комбинации с трабектедином.

У 22% (n=9) был достигнут полный ответ, у 13% наблюдался полный патоморфологический ответ. У 51% был выявлен хороший патолморфологический ответ (менее 10% жизнеспособных клеток в опухоли)

Несмотря на то что исследование не достигло своей первичной конечной точки (ответ по RECIST у ≥70% пациентов), исследователи предполагают, что эта комбинация обладает хорошей переносимостью и эффективна с точки зрения патологического ответа.

Посмотрим, войдет ли это в стандарт…

NTRK при саркомах - <1% "счастливчиков"

В ESMO open - результаты исследования по оценке частоты встречаемости реарранжировок NTRK при мезенхимальных опухолях. Включено 3330 пациентов. РНК-секвенирование. Реарранжировки всего у 16 пациентов (0,48%). На рисунке - конкретные гистотипы сарком при которых удалось их выявить.

Целесообразность рутинного тестирования с такой частотой встречаемости альтерации вызывает очень большие сомнения. Больше надежд, чем результатов.

https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.101202

О хордомах

Хордомы - это еще один вид первичных редких опухолей костей. Чаще всего возникают в области крестца или в области ската черепа. Терапевтические опции весьма ограничены, наиболее популярные методы лечения - хирургическое вмешательство и лучевая терапия.

Среди терапевтических опций возможна таргетная терапия: иматиниб, дазатиниб, сунитиниб, либо комбинация иматиниба с сиролимусом ( или эверолимусом) при резистентных к иматинибу хордомах. Однако эффективность таргетов весьма ограничена.

Для EGFR-позитивных хордом есть опция лапатиниба или эрлотиниба (здесь доказательств эффективности слишком мало, но тем не менее, он есть в рекомендациях NCCN).

Низкодифференированные или дедифференцированные хордомы лечат по протоколам сарком мягких тканей.

Однако пембролизумаб показывает многообещающую эффективность при хордомах. Во французском исследовании 2 фазы, изучавшем эффективноть пембролизумаба при ультраредких саркомах, среди 34 пациентов с хордомами треть пациентов (31.2%) оставалась без прогрессирования на момент 12 месяцев терапии.
Похожие результаты получили американские исследователи, ретроспективно оценив эффективность чекпойнт ингибиторов при прогрессирующих хордомах. Среди 17 пациентов , получивших иммунотерапию, половина была без признаков прогрессирования на момент 12 месяцев терапии. mPFS - 14 мес. У одного пациента был достигнут полный ответ, у троих - частичный и у 11 пациентов - стабилизация. Медиана длительности ответа составила 12 месяцев. Возможно, что пембро тоже скоро войдет в стандарты лечения хордом.

Лонгрид про полногеномное секвенирование или NGS.