▪️ ТСКР первых трёх коммерческих серий находится в зоне ответственности Службы качества, поскольку речь идёт об анализе лекарственного препарата, подлежащего выпуску в гражданский оборот (это уже не серии разработки).
Перед первым коммерческим выпуском должна быть проведена передача аналитических методик (включая методику ТСКР) от отдела RnD в Службу качества, если изначально аналитические методики разрабатывались в RnD.
Если в лаборатории Службы качества нет возможности выполнить ТСКР, то его может провести сторонняя лаборатория, имеющая сертификат GLP.
Вот как на этот вопрос отвечает регулятор:

▪️Рада сообщить, что моя открытая лекция о том, как составить протокол трансфера технологии, в которой мы обсуждаем в том числе критерии успешности трансфера, доступна по ссылке

Трансфер технологии, исследования биоэквивалентности, изучение стабильности и даже некоторые испытания по валидации процесса (но не полную валидацию) допустимо проводить на опытно-промышленных сериях. По размеру они могут быть меньше, чем промышленные серии.

Насколько меньше? Как выбрать этот размер, чтобы не ошибиться?
Давайте разбираться:

❇️ Итак,
«опытно-промышленная серия» (pilot scale batch) – серия фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, произведенная на промышленном оборудовании в соответствии с технологией, используемой при полномасштабном серийном производстве (или посредством ее моделирования). Опытно-промышленная серия для твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, составляет не менее 1/10 объема промышленной серии или 100 000 единиц дозированной лекарственной формы (в зависимости от того, что больше)»,
говорит нам Решение Коллегии ЕЭК № 69 от 10.05.2018, посвящённое требованиям к исследованию стабильности. Похожие описания есть и в Решении по исследованию биоэквивалентности (№ 85), в Руководстве по трансферу технологии (№ 11), в Руководстве по валидации процесса (№ 19), и в других документах ЕАЭС.

Вроде бы всё понятно, но давайте на примерах разберёмся, как это считать.

Логика общего подхода следующая:

▪️1. Получаем данные о (предполагаемом) размере коммерческих серий (они могут быть уже известны, или потребуется их определить и рассчитать). Этот очень важный шаг, его нельзя пропустить. Размер опытно-промышленных серий определяется размером промышленных (коммерческих) серий – тех, что представлены в разделе досье «Состав на серию».

▪️2. Считаем, сколько от размера коммерческой серии составляет одна десятая

▪️3. Считаем, сколько кг составляет 100 000 единиц дозированной лекарственной формы

▪️4. Сравниваем значения 2 и 3 и выбираем то, что больше. Это – минимальный размер опытно-промышленной серии.
Вот так:

Важно, это расчёт минимального размера (как правило, интересует именно он). Как видите, ОПС составляет либо 100 тыс. единиц, либо ещё больше.

Когда может быть по-другому?
Обычно спрашивают, может ли опытно-промышленная серия быть совсем небольшой. Это возможно, в случаях,

❇️ если сами коммерческие серии меньше 100 тыс. единиц и масштабирование не предполагается (в этом случае используем подход 1/10 для расчета минимального размера опытно-промышленных). Об этом говорит Решение № 85.

❇️ если у вас есть другое убедительное обоснование для регулятора 👩🏻‍🏫

Конечно, предварительно отработать технологию и отдельные стадии тех. процесса в рамках масштабирования вы можете на сериях любого размера, который вам технологически подходит. Но представлять результаты трансфера технологии, закладывать серии на изучение стабильности для подачи данных в составе досье, предоставлять образцы для клинических исследований или биоэквивалентности нужно от серий, которые соответствуют требованиям, описанным выше, в том числе по размеру. Это важно учитывать при планировании работ.

А с какими опытно-промышленными сериями работали вы? Обсудить историю можно в чате канала : )

🌑 Регуляторика | Трансфер технологии

Друзья!..
Я продолжаю лекции этого года, и уже в следующий понедельник расскажу про риски в трансфере технологии. Это будут две связанные темы:

❇️ В первой рассмотрим, как принять решение о возможности производства нового препарата на действующем заводе? Как оценить, подходит ли препарат площадке и площадка – препарату? Какие факторы при этом нужно учитывать?
▫️Эта часть будет интересна специалистам, которые работают с проектами на самом старте – как технологам, так и менеджерам, а также сотрудникам Службы качества.

❇️ Во второй – детально разберём анализ рисков трансфера технологии – для проектов, которые уже приняты в работу. Разберёмся, что нужно делать технологу принимающей стороны, чтобы оценивать риски трансфера технологии в соответствии с рекомендациями ЕАЭС. И, самое главное, рассмотрим, как на основе этого анализа технологу создать план работ по снижению рисков. Буквально: что нужно делать в цехе и перед производством трансферных серий?
Всё это будем разбирать на примере кейса по трансферу технологии таблеток, получаемых влажной грануляцией в псевдоожиженном слое.
▫️Эта часть будет наиболее интересна технологам RnD, ОГТ и их руководителям, а также другим участников рабочих групп по трансферу технологии.

Вас ждут 4 часа и много информации 📚 ⚙️ 👩🏻‍🏫

Программа и подробная информация по ссылкам:

Сколько данных нужно собрать при трансфере технологии?
=====================

Мой вариант – все, которые возможны : ) Я не сталкивалась ещё со случаем, когда собранная на трансфере информация была избыточной: как правило, её не хватает.

Именно поэтому так важно фиксировать параметры процессов при наработке опытно-промышленных серий в динамике – особенно, если эти процессы являются критическими для технологии препарата. При этом важна именно скорость изменения свойств системы, а не просто формат «начало – конец процесса». Это позволит понять, как меняются параметры и как ими управлять в ходе процесса. По полученным данным можно строить графики изменения параметров, которые позволят отследить закономерности этих процессов и наглядно сравнивать их между собой для разных серий, а также выявлять отклонения и оценивать их влияние на свойства промежуточных продуктов и готового продукта.

Например, изменение температуры при грануляции и сушки в псевдоожиженном выглядеть вот так:

📍 На графике показано, как может выглядеть изменение температуры входящего и выходящего воздуха, а также температуры продукта в процессе увлажнения и сушки для трёх серий одного размера. В данном случае температуру входящего воздуха устанавливали (разную для грануляции и сушки) и отслеживали изменение температуры продукта и выходящего воздуха, а также итоговую влажность гранулята.

❇️ При анализе данных можем увидеть закономерности в изменении этих параметров и использовать их как основу для:
▫️ дальнейшего масштабирования процесса
▫️ построения проектного поля: уже здесь прослеживается взаимосвязь параметров, их влияние на свойство полупродукта (потерю в массе при высушивании гранулята) и диапазоны варьирования.

Потенциал использования у этих данных большой, поэтому технологу так важно подробно фиксировать их для новых продуктов )

🌑 Масштабирование | Трансфер технологии | обсудить

Друзья!..

На этой неделе будем рассматривать тему образования генотоксической примеси N-нитрозодиметиламина (NDMA) в метформине. Историй будет несколько, а пример этот интересен по ряду причин:

▫️метформин назначают при диабете II типа, он существует в разных лекарственных формах и известно большое количество воспроизведённых препаратов во всём мире. А, значит, много разных вариантов составов и технологий;

▫️это высокодозированный препарат, его принимают долго, а, значит, тема потенциальных канцерогенов в нём особенно важна;

▫️первый случай выявления генотоксической примеси в препарате метформина и отзыв партий с рынка произошел в 2018 году, с этого момента накопилось много аналитических данных о причинах образования примеси и способах управления этим процессом;

▫️ технологически это интересный пример, поскольку основным источником примеси является не сама АФС: на её образование влияют как компоненты состава, так и производственный процесс.

Сегодня рассмотрим исследование, в котором последовательное применение принципов проектирования качества и научный подход помогли разобраться с вопросом.
Мне очень понравилась статья – это прямо классика того, как должен действовать технолог при решении проблем на производстве:

Метформин и NDMA: что делать?
=========================

Генотоксическая примесь N-нитрозодиметиламина (NDMA) образуется из примеси, которая присутствует в субстанции метформина и является одним из исходных компонентов для её синтеза: это диметиламин (DMA). Согласно Европейской фармакопее, его содержание допустимо в АФС (DMA назван как примесь F).

Для образования из DMA генотоксической примеси нужны нитриты и определённые условия, схематично механизм изображён на рисунке выше.
▪️Источниками нитритов могут быть вспомогательные вещества, материалы упаковки и, в ряде случаев, технологический процесс.
▪️Условия для реакции могут создаваться в ходе технологического процесса при нагреве, контакте с водой, кислородом воздуха. Также реакция может медленно протекать в твердой фазе (например, при хранении препарата).

В статье, о которой я буду сегодня расскажу, исследователи последовательно изучали влияние компонентов состава и условий производства препарата (и самой АФС) на уровень генотоксической примеси NDMA.

Итак, изучали процесс производства и состав двух известных препаратов метформина: оба получают по технологии влажной грануляции.

❇️ Первый представляет собой таблетки, покрытые плёночной оболочкой. В технологии АФС увлажняют водным раствором повидона К-30, сушат и калибруют гранулят, который затем опудривают магния стеаратом, таблетируют и покрывают таблетки оболочкой.

❇️ Второй – таблетки без оболочки пролонгированного действия, в которых смесь АФС, магния стеарата и Na-КМЦ гранулируют водой, сушат и калибруют гранулы, затем смешивают их с ГПМЦ, опудривают магния стеаратом и таблетируют. ГПМЦ в составе отвечает за пролонгацию действия.

▫️ Влияние состава. Для двух составов изучили содержание нитритов в АФС и вспомогательных веществах и установили, что в первом случае основным источником нитритов является повидон К-30, а во втором – ГПМЦ.

▫️Влияние процесса. Затем для трёх серий каждого препарата определяли содержание генотоксической примеси после основных стадий технологического процесса и сравнивали с содержанием в исходной АФС. Задачей было - установить, влияют ли условия производства на образование примеси и в какие стадии являются наиболее критичными.

Посмотрите, как интересно:

▪️В первом случае содержание NDMA значимо увеличивается после грануляции повидоном и сушки.
▪️А во втором – гранулировали водой, и генотоксическая примесь при этом осталась на том же уровне, что и в АФС. Зато начала расти после смешивания с ГПМЦ – основным источником нитритов в составе препарата.

То есть сама по себе грануляция (увлажнение, нагрев) не запускала процесс образования примеси, он начинался при контакте субстанции, содержащей DMA, с источником нитритов, а условия тех. процесса могут ускорить эту реакцию.

Исследователи провели ещё несколько экспериментов, чтобы убедиться, что для первого препарата именно содержание нитритов в повидоне запускает процесс образования примеси. А во втором случае, помимо содержания нитритов в ГПМЦ, также значение имели условия сушки, остаточная влажность гранулята и самой ГПМЦ.

На основе этих результатов разработали комплекс мер, который позволил стабильно получать серии препарата с низким (допустимым) содержанием NDMA:
▫️ совершенствование процесса производства АФС для получения субстанции с изначально низким содержанием примеси F (DMA);
▫️использование вспомогательных веществ со сниженным содержанием нитритов;
▫️корректировка параметров процесса для стадий, в которых использовался нагрев;
▫️и выбор стратегии контроля, включающей мониторинг генотоксической примеси;
▫️использование надлежащих материалов упаковки (об этом в следующий раз).

Это хороший пример того, как научный подход используют для решения практической проблемы и того, как исследовать влияние компонентов состава и параметров технологического процесса на качество препарата. Здесь действовали по схеме: проблема → научные исследования → анализ и подтверждение результатов → внедрение решений в технологический процесс → поддержание стратегии контроля в рутинном производстве.

Обсудить историю можно в чате канала, туда же выложу полный текст статьи.

🌑 RnD | Производство | АФС

Друзья!..
Несмотря на замедление платформы, новости на канале продолжат выходить, я остаюсь здесь 👩🏻‍🏫 ⚙️🍀

Публикации в последние недели тоже несколько замедлились – за это время я закрыла часть важного проекта, только что закончила собственное обучение, и, конечно, готовлюсь к своей Школе по трансферу – это мой первый очный семинар в Москве, который пройдёт в конце февраля. О нём я расскажу чуть позже, а сегодня будет история про упаковку и примеси:

Поговорим о блистерах
=====================
Случалось ли у вас такое, что в менее плотной упаковке препарат выглядел более стабильным? А чем прочнее был материал, тем быстрее росли примеси в таблетках?

У исследователей метформина такое случалось 🤯
И это ещё одна причина, почему мне нравится рассматривать этот пример : )

🟪 В чём суть: в исследовании, о котором я писала выше, сравнивали хранение таблеток метформина в блистерах из ПВХ и ПВХ/ПВДХ.
Оба материала проницаемы для паров воды и молекул газов, только ПВХ проницаем больше, потому что он однослойный и менее плотный. Во втором варианте основных слоя два – ПВХ и ПВДХ.

В стресс-исследованиях неожиданно оказалось, что генотоксической примеси NDMA в таблетках, упакованных в неплотный ПВХ, гораздо меньше, чем в более прочном материале.

Почему так вышло – я скрою ответ под спойлером, попробуйте сначала сами предположить, в чём здесь дело (информация для этого уже есть в канале).

Исследователи пришли к выводу, что всё дело в свойствах примеси: NDMA летуча. И быстрее улетает из более проницаемой для газов упаковки ПВХ, создавая картинку более стабильного препарата. А поскольку её очень мало (речь о нанограммах) и образовывалась NDMA не из самой АФС, то на количественное содержание субстанции метформина в таблетках это не влияло. Такое может происходить не только с NDMA, но и вообще с летучими примесями.

🟪 Поэтому технологу так важно понимать физические свойства примесей АФС, особенно генотоксических и деградационных.

На картинке, конечно, вольная интерпретация, и не страшно, если она у вас не загрузилась – вся научная информация есть в статье из чата канала )

Как вам подход – использовать максимально проницаемую упаковку для вот таких случаев, особенно – генотоксической примеси? Приглашаю порассуждать в комментариях )

🌑 RnD | Производство | Упаковка