🟪 Какую же выбрать – левую или правую?
Всё зависит от процесса и продукта. Если вы работаете с массой, чувствительной к процессу таблетирования, то лучше выбирать более плоские варианты двояковыпуклых таблеток и уделять большее внимание процессу покрытия, подбирая для них режим нанесения оболочки.
Если ваша масса прессуется хорошо, процесс таблетирования устойчивый, то можно работать с более выпуклыми таблетками и спокойно покрывать их в обычном режиме.

🟦 Когда начинаются проблемы?
Проблемы, как всегда, могут возникнуть при масштабировании или переносе технологии, когда форма двояковыпуклой таблетки у передающей и принимающей сторон не совпадает. Диаметр совпадает, а форма – нет.

В целом изменение формы таблетки возможно, это не приговор (если у вас устойчивый процесс таблетирования и масса с хорошим запасом прессуемости, то разницы в таблетировании может не быть или вы её не заметите).
А вот если масса чувствительна к приложению давления или известна проблемами на таблетировании, то изменение формы таблетки на более выпуклую может стать для неё критичным (таблетки могут вообще не получится, либо получаться непрочными, либо будет ограничена скорость таблетирования – что важно для коммерческого выпуска).

С другой стороны, если нанесение оболочки критично для продукта, то процесс может просто не выдержать более плоской формы таблетки.
Особенно это касается случаев, когда у вас вязкое покрытие сложного состава или его нужно наносить при низких температурах (это бывает как из-за состава оболочки, так и из-за состава ядра) или с малым расходом, – то есть все тех ситуаций, когда плёнка будет долго и медленно сохнуть. Увеличение площади соприкосновения у более плоских таблеток увеличивает риски их слипания.

🟦 Что делать технологу?
Перед началом работы:
🔹 обязательно сравнить чертежи пресс-инструмента передающей и принимающей сторон и в том числе выпуклость таблеток (если сторона не может предоставить чертёж, то запросите хотя бы характеристики таблетки в формате диаметр / радиус (для двояковыпуклых таблеток диаметром 8 мм с одним радиусом 12 мм запись будет иметь вид D8, R12. Для двояковыпуклых диаметром 8 мм с двумя радиусами – центральным 15 мм и краевым 4,4 мм запись будет выглядеть так D8, R15, R4,4)
🔹 узнать у передающей стороны, наблюдались ли проблемы с таблетированием при разработке или производстве препарата? Как их решали?
🔹 такую же информацию получить про процесс покрытия,
🔹 и самому проанализировать состав ядра и оболочки для выявления факторов, которые могут повлиять на процессы таблетирования и покрытия,
🔹 в случае выявления критичных моментов постараться обеспечить форму пресс-инструмента, полностью идентичную передающей стороне (если это возможно), или заложить испытания на отработку тех.процесса при производстве серий.

Таким образом,
форма таблетки – это один из источников технологических проблем при таблетировании и покрытии, и, по совместительству, одна из возможностей управления этими процессами. Технологу важно об этом помнить.

О других причинах и возможностях поговорим в следующих историях )

🌑 Трансфер технологии | Масштабирование | обсудить

Друзья!..
Рада сообщить, что свою первую в этом году лекцию я прочту уже 20 января 👩🏻‍💻

Читать я её буду от Учебного центра GxP в белорусском НЦП "ЛОТИОС". На лекции расскажу про практические аспекты организации фармацевтической разработки в соответствии с принципами проектирования качества (QbD) и то, как их учитывать в реальных работах.

Подробнее о проектировании качества можно узнать из этой истории.

🌑 Образование | RnD

▪️ ТСКР первых трёх коммерческих серий находится в зоне ответственности Службы качества, поскольку речь идёт об анализе лекарственного препарата, подлежащего выпуску в гражданский оборот (это уже не серии разработки).
Перед первым коммерческим выпуском должна быть проведена передача аналитических методик (включая методику ТСКР) от отдела RnD в Службу качества, если изначально аналитические методики разрабатывались в RnD.
Если в лаборатории Службы качества нет возможности выполнить ТСКР, то его может провести сторонняя лаборатория, имеющая сертификат GLP.
Вот как на этот вопрос отвечает регулятор:

▪️Рада сообщить, что моя открытая лекция о том, как составить протокол трансфера технологии, в которой мы обсуждаем в том числе критерии успешности трансфера, доступна по ссылке

Трансфер технологии, исследования биоэквивалентности, изучение стабильности и даже некоторые испытания по валидации процесса (но не полную валидацию) допустимо проводить на опытно-промышленных сериях. По размеру они могут быть меньше, чем промышленные серии.

Насколько меньше? Как выбрать этот размер, чтобы не ошибиться?
Давайте разбираться:

❇️ Итак,
«опытно-промышленная серия» (pilot scale batch) – серия фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, произведенная на промышленном оборудовании в соответствии с технологией, используемой при полномасштабном серийном производстве (или посредством ее моделирования). Опытно-промышленная серия для твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, составляет не менее 1/10 объема промышленной серии или 100 000 единиц дозированной лекарственной формы (в зависимости от того, что больше)»,
говорит нам Решение Коллегии ЕЭК № 69 от 10.05.2018, посвящённое требованиям к исследованию стабильности. Похожие описания есть и в Решении по исследованию биоэквивалентности (№ 85), в Руководстве по трансферу технологии (№ 11), в Руководстве по валидации процесса (№ 19), и в других документах ЕАЭС.

Вроде бы всё понятно, но давайте на примерах разберёмся, как это считать.

Логика общего подхода следующая:

▪️1. Получаем данные о (предполагаемом) размере коммерческих серий (они могут быть уже известны, или потребуется их определить и рассчитать). Этот очень важный шаг, его нельзя пропустить. Размер опытно-промышленных серий определяется размером промышленных (коммерческих) серий – тех, что представлены в разделе досье «Состав на серию».

▪️2. Считаем, сколько от размера коммерческой серии составляет одна десятая

▪️3. Считаем, сколько кг составляет 100 000 единиц дозированной лекарственной формы

▪️4. Сравниваем значения 2 и 3 и выбираем то, что больше. Это – минимальный размер опытно-промышленной серии.
Вот так:

Важно, это расчёт минимального размера (как правило, интересует именно он). Как видите, ОПС составляет либо 100 тыс. единиц, либо ещё больше.

Когда может быть по-другому?
Обычно спрашивают, может ли опытно-промышленная серия быть совсем небольшой. Это возможно, в случаях,

❇️ если сами коммерческие серии меньше 100 тыс. единиц и масштабирование не предполагается (в этом случае используем подход 1/10 для расчета минимального размера опытно-промышленных). Об этом говорит Решение № 85.

❇️ если у вас есть другое убедительное обоснование для регулятора 👩🏻‍🏫

Конечно, предварительно отработать технологию и отдельные стадии тех. процесса в рамках масштабирования вы можете на сериях любого размера, который вам технологически подходит. Но представлять результаты трансфера технологии, закладывать серии на изучение стабильности для подачи данных в составе досье, предоставлять образцы для клинических исследований или биоэквивалентности нужно от серий, которые соответствуют требованиям, описанным выше, в том числе по размеру. Это важно учитывать при планировании работ.

А с какими опытно-промышленными сериями работали вы? Обсудить историю можно в чате канала : )

🌑 Регуляторика | Трансфер технологии

Друзья!..
Я продолжаю лекции этого года, и уже в следующий понедельник расскажу про риски в трансфере технологии. Это будут две связанные темы:

❇️ В первой рассмотрим, как принять решение о возможности производства нового препарата на действующем заводе? Как оценить, подходит ли препарат площадке и площадка – препарату? Какие факторы при этом нужно учитывать?
▫️Эта часть будет интересна специалистам, которые работают с проектами на самом старте – как технологам, так и менеджерам, а также сотрудникам Службы качества.

❇️ Во второй – детально разберём анализ рисков трансфера технологии – для проектов, которые уже приняты в работу. Разберёмся, что нужно делать технологу принимающей стороны, чтобы оценивать риски трансфера технологии в соответствии с рекомендациями ЕАЭС. И, самое главное, рассмотрим, как на основе этого анализа технологу создать план работ по снижению рисков. Буквально: что нужно делать в цехе и перед производством трансферных серий?
Всё это будем разбирать на примере кейса по трансферу технологии таблеток, получаемых влажной грануляцией в псевдоожиженном слое.
▫️Эта часть будет наиболее интересна технологам RnD, ОГТ и их руководителям, а также другим участников рабочих групп по трансферу технологии.

Вас ждут 4 часа и много информации 📚 ⚙️ 👩🏻‍🏫

Программа и подробная информация по ссылкам:

Сколько данных нужно собрать при трансфере технологии?
=====================

Мой вариант – все, которые возможны : ) Я не сталкивалась ещё со случаем, когда собранная на трансфере информация была избыточной: как правило, её не хватает.

Именно поэтому так важно фиксировать параметры процессов при наработке опытно-промышленных серий в динамике – особенно, если эти процессы являются критическими для технологии препарата. При этом важна именно скорость изменения свойств системы, а не просто формат «начало – конец процесса». Это позволит понять, как меняются параметры и как ими управлять в ходе процесса. По полученным данным можно строить графики изменения параметров, которые позволят отследить закономерности этих процессов и наглядно сравнивать их между собой для разных серий, а также выявлять отклонения и оценивать их влияние на свойства промежуточных продуктов и готового продукта.

Например, изменение температуры при грануляции и сушки в псевдоожиженном выглядеть вот так:

📍 На графике показано, как может выглядеть изменение температуры входящего и выходящего воздуха, а также температуры продукта в процессе увлажнения и сушки для трёх серий одного размера. В данном случае температуру входящего воздуха устанавливали (разную для грануляции и сушки) и отслеживали изменение температуры продукта и выходящего воздуха, а также итоговую влажность гранулята.

❇️ При анализе данных можем увидеть закономерности в изменении этих параметров и использовать их как основу для:
▫️ дальнейшего масштабирования процесса
▫️ построения проектного поля: уже здесь прослеживается взаимосвязь параметров, их влияние на свойство полупродукта (потерю в массе при высушивании гранулята) и диапазоны варьирования.

Потенциал использования у этих данных большой, поэтому технологу так важно подробно фиксировать их для новых продуктов )

🌑 Масштабирование | Трансфер технологии | обсудить

Друзья!..

На этой неделе будем рассматривать тему образования генотоксической примеси N-нитрозодиметиламина (NDMA) в метформине. Историй будет несколько, а пример этот интересен по ряду причин:

▫️метформин назначают при диабете II типа, он существует в разных лекарственных формах и известно большое количество воспроизведённых препаратов во всём мире. А, значит, много разных вариантов составов и технологий;

▫️это высокодозированный препарат, его принимают долго, а, значит, тема потенциальных канцерогенов в нём особенно важна;

▫️первый случай выявления генотоксической примеси в препарате метформина и отзыв партий с рынка произошел в 2018 году, с этого момента накопилось много аналитических данных о причинах образования примеси и способах управления этим процессом;

▫️ технологически это интересный пример, поскольку основным источником примеси является не сама АФС: на её образование влияют как компоненты состава, так и производственный процесс.

Сегодня рассмотрим исследование, в котором последовательное применение принципов проектирования качества и научный подход помогли разобраться с вопросом.
Мне очень понравилась статья – это прямо классика того, как должен действовать технолог при решении проблем на производстве:

Метформин и NDMA: что делать?
=========================

Генотоксическая примесь N-нитрозодиметиламина (NDMA) образуется из примеси, которая присутствует в субстанции метформина и является одним из исходных компонентов для её синтеза: это диметиламин (DMA). Согласно Европейской фармакопее, его содержание допустимо в АФС (DMA назван как примесь F).

Для образования из DMA генотоксической примеси нужны нитриты и определённые условия, схематично механизм изображён на рисунке выше.
▪️Источниками нитритов могут быть вспомогательные вещества, материалы упаковки и, в ряде случаев, технологический процесс.
▪️Условия для реакции могут создаваться в ходе технологического процесса при нагреве, контакте с водой, кислородом воздуха. Также реакция может медленно протекать в твердой фазе (например, при хранении препарата).

В статье, о которой я буду сегодня расскажу, исследователи последовательно изучали влияние компонентов состава и условий производства препарата (и самой АФС) на уровень генотоксической примеси NDMA.

Итак, изучали процесс производства и состав двух известных препаратов метформина: оба получают по технологии влажной грануляции.

❇️ Первый представляет собой таблетки, покрытые плёночной оболочкой. В технологии АФС увлажняют водным раствором повидона К-30, сушат и калибруют гранулят, который затем опудривают магния стеаратом, таблетируют и покрывают таблетки оболочкой.

❇️ Второй – таблетки без оболочки пролонгированного действия, в которых смесь АФС, магния стеарата и Na-КМЦ гранулируют водой, сушат и калибруют гранулы, затем смешивают их с ГПМЦ, опудривают магния стеаратом и таблетируют. ГПМЦ в составе отвечает за пролонгацию действия.

▫️ Влияние состава. Для двух составов изучили содержание нитритов в АФС и вспомогательных веществах и установили, что в первом случае основным источником нитритов является повидон К-30, а во втором – ГПМЦ.

▫️Влияние процесса. Затем для трёх серий каждого препарата определяли содержание генотоксической примеси после основных стадий технологического процесса и сравнивали с содержанием в исходной АФС. Задачей было - установить, влияют ли условия производства на образование примеси и в какие стадии являются наиболее критичными.

Посмотрите, как интересно:

▪️В первом случае содержание NDMA значимо увеличивается после грануляции повидоном и сушки.
▪️А во втором – гранулировали водой, и генотоксическая примесь при этом осталась на том же уровне, что и в АФС. Зато начала расти после смешивания с ГПМЦ – основным источником нитритов в составе препарата.

То есть сама по себе грануляция (увлажнение, нагрев) не запускала процесс образования примеси, он начинался при контакте субстанции, содержащей DMA, с источником нитритов, а условия тех. процесса могут ускорить эту реакцию.

Исследователи провели ещё несколько экспериментов, чтобы убедиться, что для первого препарата именно содержание нитритов в повидоне запускает процесс образования примеси. А во втором случае, помимо содержания нитритов в ГПМЦ, также значение имели условия сушки, остаточная влажность гранулята и самой ГПМЦ.

На основе этих результатов разработали комплекс мер, который позволил стабильно получать серии препарата с низким (допустимым) содержанием NDMA:
▫️ совершенствование процесса производства АФС для получения субстанции с изначально низким содержанием примеси F (DMA);
▫️использование вспомогательных веществ со сниженным содержанием нитритов;
▫️корректировка параметров процесса для стадий, в которых использовался нагрев;
▫️и выбор стратегии контроля, включающей мониторинг генотоксической примеси;
▫️использование надлежащих материалов упаковки (об этом в следующий раз).

Это хороший пример того, как научный подход используют для решения практической проблемы и того, как исследовать влияние компонентов состава и параметров технологического процесса на качество препарата. Здесь действовали по схеме: проблема → научные исследования → анализ и подтверждение результатов → внедрение решений в технологический процесс → поддержание стратегии контроля в рутинном производстве.

Обсудить историю можно в чате канала, туда же выложу полный текст статьи.

🌑 RnD | Производство | АФС