Предварительная желатинизация даёт возможность:

🟣 получить крахмал с известным соотношением зёрен и свободной фракции амилозы и амилопектина

🟣 скорректировать форму и размер частиц, придав им хорошие технологические свойства.

Это расширяет его использование в составе твёрдых лекарственных форм и позволяет получать более «управляемые» растворы.

Крахмал может быть прежелатинизирован полностью или частично

🟪 Полностью прежелатинизированный крахмал (он так и называется – Fully Pregelatinized Starch или просто Pregelatinized Starch) совсем не содержит крахмальных зёрен, только свободные молекулы амилозы и амилопектина. Основное направление его использования – как связующее для влажной грануляции при введении в составе увлажнителя. Получать его растворы несколько проще, поскольку он начинает образовывать клейстер даже в холодной воде. В этом видео красиво растворяют прежеланизированный крахмал при комнатной температуре. Важно, что из-за отсутствия в составе зёрен, способных значительно увеличиваться в размерах при контакте с водой, такой крахмал лишён основных разрыхляющих свойств.

🟪 Интересен ещё и частично прежелатинизированный крахмал (Partially Pregelatinized Starch), содержащий смесь нативных зёрен и свободных амилозы и амилопектина, упакованных в частицы нужного размера и формы, которые придают ему хорошую сыпучесть и прессуемость. Поэтому такой крахмал можно использовать в составах для прямого прессования в сухом виде и других смесях, которым важна хорошая сыпучесть. За счёт остатка крахмальных зёрен у него сохраняются свойства дезинтегранта. При этом его также можно растворять, получая крахмальный клейстер. А вот свойства клейстера будут зависеть от условий получения раствора. За счёт свободной фракции можно получить вязкий раствор, не нагревая до температуры желатинизации и сохранить за счёт этого нативные зёрна с их разрыхляющим эффектом. Достичь баланса «связующее – разрыхлитель» для частично прежелатинизированного крахмала проще, чем для нативного.

❗️Важно, что соотношение зёрен и свободной фракции, а также форма и размер частиц у частично прежелатинизированного крахмала будут зависеть не столько от свойств исходного крахмала, сколько от технологии, которую использует производитель для частичного разрушения зёрен (это можно делать не только нагревом раствора). Поэтому свойства такого крахмала будут определяться конкретной маркой. Они будут проявляться по-разному в зависимости от того, насколько сильно производитель порушил зёрна и какую форму и размер придал частицам потом.
И у такого крахмала появляется важный показатель – процент фракции, растворимой в холодной воде. Он может быть 10, а может быть 30 %.

Догадались, почему у остальных видов крахмала этого показателя нет? – нативный не растворяется в холодной воде, а полностью прежелатинизированный набухает целиком.


🟣 Поэтому технологу, которому достался проект трансфера с прежелатинизированным крахмалом, в первую очередь нужно разобраться:
▫️ с чем ему предстоит работать – с частично или полностью прежелатинизированным веществом?
▫️и в первом случае – сколько фракции, растворимой в холодной воде, содержит его марка?
▫️с учётом этих данных и способа его введения в состав, самому определить ключевые функции крахмала для препарата и подтвердить свои гипотезы у передающей стороны.

🟣 А при разработке технолог должен формулировать цели введения крахмала в состав, а затем выбирать варианты для решения конкретных задач 🧑🏻‍🔬

В этой теме ещё много интересного: например, использование в качестве глиданта, гигроскопичность и содержание влаги, различные модификации структуры. Про одну из них я уже рассказывала в истории про супердезинтегранты: натрия крахмал гликолят – это модифицированный крахмал с очень выраженными разрыхляющими свойствами.

На этом я заканчиваю историю крахмала, а в комментариях делюсь лично-субъективным мнением о нём )

🌑 RnD | Трансфер | Вспомогательные вещества

Друзья!...
Этой картинкой хотела рассказать, как сильно вода влияет на состояние вещества (тоже самое происходит и в таблетках), но вместо этого

просто пожелаю вам дарить близким тепло, внимание и заботу в Новом году!.. И чтобы независимо от того, как выглядит снег за вашим окном (и есть ли он вообще), вам всегда было кому подарить улыбку 😊

С наступившим Новым годом!..
❄️☃️💫🧊 ✨🎊

А я вернусь с новыми историями уже совсем скоро : ) 🌌

Защити бактерию 🦠💊
======================

Посмотрела вебинар Colorcon про улучшение стабильности пробиотиков – буквально о том, как не дать АФС умереть : )
Эта история про спасение бактерий позволила по-новому взглянуть на вопросы стабильности лекарственных препаратов.

💊 Авторы рассказывают про общие подходы к сохранению жизнеспособных бактерий в лекарственных формах, а также про влияние разных факторов на стабильность состава с лактобактериями Lactobacillus acidophilus в капсулах и, собственно, его разработку.

🦠 Подходы в целом логичны: это защита от факторов внешней среды – кислорода и влаги воздуха, света, соблюдение температурного режима хранения (2–8 °С). Интересны, как всегда, детали и конкретные воплощения условий.

🦠Оказалось, что использование в составе массы для капсулирования веществ, удерживающих влагу, важнее, чем материал полупроницаемой упаковки или наличие осушителя.

Мне понравился вывод о том, что важно не исходное содержание воды во вспомогательных веществах, а именно их способность удерживать влагу, препятствуя её контакту с АФС. Поэтому значительно более стабильной оказалась композиция с исходно большой влажностью (потеря в массе при высушивании – 7–8 % против 3–5%), но содержащая вещества, которые эту влагу удерживали. И у более влажной композиции активность воды (характеризует распределение влаги в воздухе над материалом) оказалась ниже по сравнению с менее влажным составов без влагоудерживающих свойств.

🦠 Авторы исследовали влияние
▫️состава вспомогательных веществ,
▫️материала упаковки (использовали только полупроницаемую упаковку – разные полимерные флаконы),
▫️вида и содержания осушителя,
▫️а также объёма флакона
на жизнеспособность лактобактерий в составе композиции в стрессовых (25 °С, 60 %) и очень стрессовых для данной АФС и лекарственной формы условиях (35 °С, 60 % и 40 °С, 75 %).

🦠 Глобально вывод заключается в следующем: для сохранения стабильности пробиотиков важна комбинация свойств вспомогательных веществ и характеристик упаковки:
❇️ ВВ должны иметь способность регулировать влагу в составе композиции и обеспечивать низкую активность воды в ней;
❇️ упаковка может быть полупроницаемой, при этом важно использовать её минимальный объём (для сокращения площади контакта с окружающей средой) и влагопоглотители (в исследовании молекулярные сита показали лучшие результаты по сравнению с силикагелем), распределение которых в упаковке также имеет значение.

🦠 Оптимально подобранное сочетание этих факторов позволило лактобактериям выжить в капсулах из ГПМЦ, помещённых в полимерный флакон в течение трёх месяцев при температуре 40 °С и влажности 75 % 🫢 Первый раз встречаю такие результаты : )

В чате делюсь брошюрой с исследованием – для тех, кто хочет сразу посмотреть его итоги.

🌑 Образование | RnD

Чем отличаются эти таблетки?
Если поверить на слово, что они круглые, а не облонги )

Итак, они круглые, двояковыпуклые, одного диаметра. Допустим, у них нет риски и гравировки. Тем не менее, разница между ними есть и она хорошо видна: одна более выпуклая, другая – менее. Если присмотреться, то отличие не только в высоте таблетки, но и в форме выпуклой части: у левой таблетки она состоит из нескольких окружностей разного радиуса – одной большой центральной и двух малых по бокам. А у правой – окружность одна, плавная дуга от одного до другого края.
Схематично это выглядит так:

🟪 Почему это нужно знать?

Форма таблетки значительно влияет на процессы таблетирования и покрытия оболочкой. Если коротко, то

⚪️▪️более плоские таблетки лучше таблетируются (из-за более равномерного распределения сил внутри сжатого тела при прессовании), но плохо покрываются оболочкой (из-за плоской формы возрастают риски залипов – слипания таблеток). Собственно, по этой причине плоскоцилиндрические таблетки, то есть полностью лишённые выпуклости, не покрывают оболочкой. Для покрытия нужна хотя бы минимальная выпуклость, поэтому

⚪️▪️более выпуклые таблетки лучше покрываются в барабане коутера (у них риск залипнуть гораздо меньше), зато у них возрастают риски таблетирования: из-за большой разницы между высотой таблетки и высотой её пояска давление в сжатом теле распределяется неравномерно, поэтому может возникать расслоение и другие проблемы.

🟪 Какую же выбрать – левую или правую?
Всё зависит от процесса и продукта. Если вы работаете с массой, чувствительной к процессу таблетирования, то лучше выбирать более плоские варианты двояковыпуклых таблеток и уделять большее внимание процессу покрытия, подбирая для них режим нанесения оболочки.
Если ваша масса прессуется хорошо, процесс таблетирования устойчивый, то можно работать с более выпуклыми таблетками и спокойно покрывать их в обычном режиме.

🟦 Когда начинаются проблемы?
Проблемы, как всегда, могут возникнуть при масштабировании или переносе технологии, когда форма двояковыпуклой таблетки у передающей и принимающей сторон не совпадает. Диаметр совпадает, а форма – нет.

В целом изменение формы таблетки возможно, это не приговор (если у вас устойчивый процесс таблетирования и масса с хорошим запасом прессуемости, то разницы в таблетировании может не быть или вы её не заметите).
А вот если масса чувствительна к приложению давления или известна проблемами на таблетировании, то изменение формы таблетки на более выпуклую может стать для неё критичным (таблетки могут вообще не получится, либо получаться непрочными, либо будет ограничена скорость таблетирования – что важно для коммерческого выпуска).

С другой стороны, если нанесение оболочки критично для продукта, то процесс может просто не выдержать более плоской формы таблетки.
Особенно это касается случаев, когда у вас вязкое покрытие сложного состава или его нужно наносить при низких температурах (это бывает как из-за состава оболочки, так и из-за состава ядра) или с малым расходом, – то есть все тех ситуаций, когда плёнка будет долго и медленно сохнуть. Увеличение площади соприкосновения у более плоских таблеток увеличивает риски их слипания.

🟦 Что делать технологу?
Перед началом работы:
🔹 обязательно сравнить чертежи пресс-инструмента передающей и принимающей сторон и в том числе выпуклость таблеток (если сторона не может предоставить чертёж, то запросите хотя бы характеристики таблетки в формате диаметр / радиус (для двояковыпуклых таблеток диаметром 8 мм с одним радиусом 12 мм запись будет иметь вид D8, R12. Для двояковыпуклых диаметром 8 мм с двумя радиусами – центральным 15 мм и краевым 4,4 мм запись будет выглядеть так D8, R15, R4,4)
🔹 узнать у передающей стороны, наблюдались ли проблемы с таблетированием при разработке или производстве препарата? Как их решали?
🔹 такую же информацию получить про процесс покрытия,
🔹 и самому проанализировать состав ядра и оболочки для выявления факторов, которые могут повлиять на процессы таблетирования и покрытия,
🔹 в случае выявления критичных моментов постараться обеспечить форму пресс-инструмента, полностью идентичную передающей стороне (если это возможно), или заложить испытания на отработку тех.процесса при производстве серий.

Таким образом,
форма таблетки – это один из источников технологических проблем при таблетировании и покрытии, и, по совместительству, одна из возможностей управления этими процессами. Технологу важно об этом помнить.

О других причинах и возможностях поговорим в следующих историях )

🌑 Трансфер технологии | Масштабирование | обсудить

Друзья!..
Рада сообщить, что свою первую в этом году лекцию я прочту уже 20 января 👩🏻‍💻

Читать я её буду от Учебного центра GxP в белорусском НЦП "ЛОТИОС". На лекции расскажу про практические аспекты организации фармацевтической разработки в соответствии с принципами проектирования качества (QbD) и то, как их учитывать в реальных работах.

Подробнее о проектировании качества можно узнать из этой истории.

🌑 Образование | RnD

▪️ ТСКР первых трёх коммерческих серий находится в зоне ответственности Службы качества, поскольку речь идёт об анализе лекарственного препарата, подлежащего выпуску в гражданский оборот (это уже не серии разработки).
Перед первым коммерческим выпуском должна быть проведена передача аналитических методик (включая методику ТСКР) от отдела RnD в Службу качества, если изначально аналитические методики разрабатывались в RnD.
Если в лаборатории Службы качества нет возможности выполнить ТСКР, то его может провести сторонняя лаборатория, имеющая сертификат GLP.
Вот как на этот вопрос отвечает регулятор:

▪️Рада сообщить, что моя открытая лекция о том, как составить протокол трансфера технологии, в которой мы обсуждаем в том числе критерии успешности трансфера, доступна по ссылке

Трансфер технологии, исследования биоэквивалентности, изучение стабильности и даже некоторые испытания по валидации процесса (но не полную валидацию) допустимо проводить на опытно-промышленных сериях. По размеру они могут быть меньше, чем промышленные серии.

Насколько меньше? Как выбрать этот размер, чтобы не ошибиться?
Давайте разбираться:

❇️ Итак,
«опытно-промышленная серия» (pilot scale batch) – серия фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, произведенная на промышленном оборудовании в соответствии с технологией, используемой при полномасштабном серийном производстве (или посредством ее моделирования). Опытно-промышленная серия для твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, составляет не менее 1/10 объема промышленной серии или 100 000 единиц дозированной лекарственной формы (в зависимости от того, что больше)»,
говорит нам Решение Коллегии ЕЭК № 69 от 10.05.2018, посвящённое требованиям к исследованию стабильности. Похожие описания есть и в Решении по исследованию биоэквивалентности (№ 85), в Руководстве по трансферу технологии (№ 11), в Руководстве по валидации процесса (№ 19), и в других документах ЕАЭС.

Вроде бы всё понятно, но давайте на примерах разберёмся, как это считать.

Логика общего подхода следующая:

▪️1. Получаем данные о (предполагаемом) размере коммерческих серий (они могут быть уже известны, или потребуется их определить и рассчитать). Этот очень важный шаг, его нельзя пропустить. Размер опытно-промышленных серий определяется размером промышленных (коммерческих) серий – тех, что представлены в разделе досье «Состав на серию».

▪️2. Считаем, сколько от размера коммерческой серии составляет одна десятая

▪️3. Считаем, сколько кг составляет 100 000 единиц дозированной лекарственной формы

▪️4. Сравниваем значения 2 и 3 и выбираем то, что больше. Это – минимальный размер опытно-промышленной серии.
Вот так:

Важно, это расчёт минимального размера (как правило, интересует именно он). Как видите, ОПС составляет либо 100 тыс. единиц, либо ещё больше.

Когда может быть по-другому?
Обычно спрашивают, может ли опытно-промышленная серия быть совсем небольшой. Это возможно, в случаях,

❇️ если сами коммерческие серии меньше 100 тыс. единиц и масштабирование не предполагается (в этом случае используем подход 1/10 для расчета минимального размера опытно-промышленных). Об этом говорит Решение № 85.

❇️ если у вас есть другое убедительное обоснование для регулятора 👩🏻‍🏫

Конечно, предварительно отработать технологию и отдельные стадии тех. процесса в рамках масштабирования вы можете на сериях любого размера, который вам технологически подходит. Но представлять результаты трансфера технологии, закладывать серии на изучение стабильности для подачи данных в составе досье, предоставлять образцы для клинических исследований или биоэквивалентности нужно от серий, которые соответствуют требованиям, описанным выше, в том числе по размеру. Это важно учитывать при планировании работ.

А с какими опытно-промышленными сериями работали вы? Обсудить историю можно в чате канала : )

🌑 Регуляторика | Трансфер технологии

Друзья!..
Я продолжаю лекции этого года, и уже в следующий понедельник расскажу про риски в трансфере технологии. Это будут две связанные темы:

❇️ В первой рассмотрим, как принять решение о возможности производства нового препарата на действующем заводе? Как оценить, подходит ли препарат площадке и площадка – препарату? Какие факторы при этом нужно учитывать?
▫️Эта часть будет интересна специалистам, которые работают с проектами на самом старте – как технологам, так и менеджерам, а также сотрудникам Службы качества.

❇️ Во второй – детально разберём анализ рисков трансфера технологии – для проектов, которые уже приняты в работу. Разберёмся, что нужно делать технологу принимающей стороны, чтобы оценивать риски трансфера технологии в соответствии с рекомендациями ЕАЭС. И, самое главное, рассмотрим, как на основе этого анализа технологу создать план работ по снижению рисков. Буквально: что нужно делать в цехе и перед производством трансферных серий?
Всё это будем разбирать на примере кейса по трансферу технологии таблеток, получаемых влажной грануляцией в псевдоожиженном слое.
▫️Эта часть будет наиболее интересна технологам RnD, ОГТ и их руководителям, а также другим участников рабочих групп по трансферу технологии.

Вас ждут 4 часа и много информации 📚 ⚙️ 👩🏻‍🏫

Программа и подробная информация по ссылкам: