Первое, что делают при разработке таблеток, – это исследуют свойства активной фармацевтической субстанции.
И все факторы, которые могут на них влиять.

Поведение порошка АФС во многом зависит от формы частиц. Почти идеальные объёмные структуры (кубики, например), которые будут легко сыпаться и прессоваться без особых проблем, для действующих веществ встречаются довольно редко.

Обычные варианты – это пластинки, чешуйки, палочки, иголки, призмы... Наш подход к определению формы частиц, конечно, полностью слизан гармонизирован с общемировым, и картинка из Европейской фармакопеи перекочевала в ГФ14 – её можно найти в ОФС "Оптическая микроскопия":

▫️плоские частицы – пластинки и чешуйки обычно плохо прессуются, соскальзывая друг с друга, и таблетки из них похожи на слоёный пирог, который расползается на части.

▫️иголочки и колонны, наоборот, прессуются хорошо, однако склонны создавать заторы при высыпании через воронку – и точно дозировать такую массу невозможно (нельзя получить две одинаковые таблетки).

Какие свойства активных фарм. субстанций названы “чудовищными” выше? 🧟 : )
=============================
Несколько примеров:
иногда субстанция
▪️разлагается даже при небольшом нагревании;

▪️очень плохо сыпется, и её невозможно перемешать со вспомогательными веществами – смесь так расслаивается, что большая часть таблеток вообще не будет содержать действующего вещества, а оставшиеся – его передоз;

▪️так гигроскопична, что прилипает к таблеточному прессу, нахватавшись влаги;

▪️чувствительна к свету настолько, что успевает превратится во что-то опасное или неактивное во время прессования и покрытия оболочкой при обычном освещении;

▪️а иногда – может окисляться кислородом воздуха даже в упаковке;
(...)

Всё это реальные проблемы, но ни одна из них не является «приговором», и задача разработчика – найти технологию, которая позволит получить стабильную таблетку надлежащего качества. Или альтернативную лекарственную форму:

растворение мягкой желатиновой капсулы Advil Liqui-Gels, содержащей вязкий раствор ибупрофена 🌑

Через пару недель в России будут параллельно действовать сразу две фармакопеи:
▫️ГФ 14, которую никто не отменял,
▫️и первый том Фармакопеи Евразийского экономического союза.

В целом они, конечно, похожи, но, как и всегда, дьявол кроется в деталях 🧛‍♀️🧛🏻‍♀️ : )

Такая ситуация продлится до 2026 года – за это время все должны перейти на фармакопею ЕАЭС, тома которой будут постепенно выходить. Следить за обновлениями можно на сайте Евразийской экономической комиссии.

А вот и сама фармакопея – пока вышла только первая часть первого тома. Она начинает действовать с 1 марта 2021 года. С оглавлением у книги всё сложно – его просто нет 💁🏼

Самое интересное для фарм. технологии начинается со

▫️с. 285 – фармацевтико-технологические испытания
для лекарственных форм (распадаемость, растворение, истираемость таблеток и др.),

▫️а на 540 странице приведена рекомендательная информация о функциональных характеристиках вспомогательных веществ (такого ещё не было).

⚙ Этап технологии таблеток — грануляция: измельчение и протирание влажной смеси порошков сквозь роторное сито 🗑
Полученные гранулы затем сушат и подают на таблеточный пресс 🌑

Таблеточный пресс:
как это работает
==============================
Пришло время поговорить о самом важном. О том, как работают таблеточные машины. Потому что абсолютное большинство таблеток получают прессованием (историю об альтернативном варианте можно увидеть здесь).

Немного терминологии:
▪️часть с отверстием, куда засыпают порошок, называется матрица,
▪️а движущиеся элементы, которые прессуют таблетку сверху и снизу – пуансоны (на английском звучит проще: punch):

Современные таблеточные машины являются ротационными, в них прессование таблеток происходит на вращающемся по кругу матричном столе, одновременно работают множество пуансонов.

Прессование в них происходит в несколько этапов:
▫️в матрицу засыпают нужное количество порошка или гранул,

▫️затем пуансоны начинают двигаться навстречу друг другу

▫️сверху и снизу на них давят небольшие вращающиеся ролики, это подготовительный этап – подпрессовка, во время которой частицы порошка становятся ближе друг к другу, вытесняя воздух

▫️после этого пуансоны попадают под давление больших роликов – и таблетка спрессовывается окончательно

▫️ верхний пуансон поднимается, а нижний выталкивает таблетку,

▫️и опускается; в образовавшееся отверстие засыпают новую дозу порошка 🔁

▫️маленькие серые ролики – для подпрессовки, большие – для окончательного прессования
▫️преимущество такого способа – плавно нарастающее сверху и снизу давление, за счет чего частицы успевают правильно расположиться друг относительно друга и таблетка получается равномерно прочной 🌑

А так "вживую" выглядит роторный таблеточный пресс, полный цикл его работы можно увидеть здесь (такие модели могут вращаться значительно быстрее) 🌑

Интересно, что допотопные образцы работали несколько иначе. В них таблетка спрессовывалась только за счёт удара сверху 🔨 и, как результат, имела слишком плотную верхнюю и рыхлую нижнюю части.

На картинке – ручные таблеточные прессы начала века и роторный прародитель из США от Wyeth 🌑

Что делать, если порошок плохо прессуется ❔
==============================
Или плохо сыпется? Или такой лёгкий, что не помещается в матрицу?

Плохие технологические свойства – распространённая проблема для очень многих действующих веществ, которая затрудняет получение прочных таблеток.

И что с этим делать?

В таких случаях необходим дополнительный этап технологии – грануляция – процесс увеличения размера частиц. Из смеси порошков получают крупные и объёмные гранулы, которые за счет своих размера и формы сыпятся и прессуются лучше, чем исходные частицы. Примерно так:

▫️смесь порошков справа сыпется плохо и неравномерно,
▫️а слева гранулы из этой смеси образуют быстрый и плотный поток. Именно такое течение необходимо для прессования качественных таблеток. Именно для этого нужна грануляция.

Обратите внимание на форму образовавшихся горок
▫️высокую и неровную у порошка
▫️и правильную и низкую у гранул.
Угол между горизонтальной поверхностью и стенкой горки называется углом естественного откоса (angle of repose) – это величина, которая позволяет оценить сыпучесть смеси:

чем меньше угол естественного откоса, тем лучше сыпется порошок 🌑 подробнее

Возвращаясь к грануляции. Итак, это процесс укрупнения частиц порошка. Как это сделать?

Из множества вариантов наиболее распространены два:
💧влажная грануляция – смесь порошков смачивают, а затем из влажной массы получают гранулы
– протирая её сквозь сито, как показано выше,
– дробя в специальных «миксерах»,
– или склеивая частички во взвешенном состоянии. Сформированные гранулы высушивают.

▫️сухая грануляция, когда порошок просто спрессовывают в гранулы (есть разные способы)

жидкие мостики склеивают частицы порошка в объёмную гранулу 🌑 так проходит влажная грануляция (wet granulation)

Аппарат кипящего слоя 🍵
============================
выглядит, конечно, не совсем так ; )
В нём нет слоя жидкости, но определённо что-то "кипит".

Давайте разбираться с тем, что известно как “установка псевдоожиженного слоя” и, традиционно, на английском звучит значительно короче – “fluid bed”.

Такие аппараты высокие и узкие, чем-то похожи на готовящуюся к старту ракету c круглыми иллюминаторами 🚀

⬆️ Воздух в него подают снизу вверх, и содержимое (порошок) переходит во взвешенное состояние. Визуально кажется, что твердая масса начинает кипеть. Отсюда и названия “кипящий” или псевдо “ожиженный” (похожий на жидкость) слой.

Взвесь частиц или более крупных объектов легко перемешивать, высушивать, покрывать оболочкой или гранулировать. Такие возможности позволили fluid bed аппаратам широко распространиться в фарм. технологии. Схема установки выглядит так:

Форсунки – устройства для распыления жидкости могут располагаться сверху, снизу и даже сбоку.
Рукавные фильтры нужны, чтобы воздух не уносил с собой частицы порошка 🌬
Отверстия в дне могут иметь разные форму и размер.

А вот – тот самый кипящий слой из порошка во время грануляции:

Этапы влажной грануляции в установке кипящего слоя:
▫️ порошок помещают на ложное дно аппарата
▫️ снизу подают воздух, и масса переходит во взвешенное состояние
▫️через форсунку распыляют жидкость,
▫️её капельки склеивают отдельные частицы; так получаются гранулы
▫️поступающий снизу воздух нагревают
▫️гранулы высыхают в его токе 🌑 полное видео от Glatt