المحاضرة الثالثة QSAR
تعريف SAR
وشنو Quantitative للSAR
شنو الخصائص الي تدرسها QSAR ?
تدرس خصائص فيزيائية وكيمائية وهيكلية بس اهم الخصائص الي تتدرسها most common
Hydrophobic , electronic polar ,nonpolar and steric
Hydropbobic اسهل من
Electronic and steric تكون more difficult
شنو هن physicochemical ؟ 3 نقاط
Partition coefficient , molcular refractivty steric , hammett substitution constant
كل وحدة وتعريفهم
شنو هي خطوات التقسيم للعلاج بالخلية partition steps ؟
(a) leaving the aqueous extracellular fluids,
(b) passing through lipid membranes,
(c) entering other aqueous environments before reaching the receptor
شنو patition coefficient ؟
is the ratio of the molar concentration of chemical in the nonaqueous phase (usually 1-octanol) versus that in the aqueous phase because much of the time the drug's movement across membranes is a partitioning process, the partition coefficient has become the most common physicochemical property.
Water-saturated octanol
شكد يحتوي نسبة ماء وليش ?
contains 2.3 M water because the small water molecule easily clusters around octanol's hydroxy moiety.
n-Octanol-saturated water شنو يحتوي وليش ؟
contains little of the organic phase because of the large hydrophobic 8-carbon chain of octanol.
The water in the n-octanol phase apparently approximates the polar properties of the lipid bilayer, whereas the lack of octanol in the water phase mimics the physiological aqueous compartments,
partitioning systems مثل شنو وع شنو يحتوي ؟
such as hexane/water and chloroform/water contain so little water in the organic phase that they are poor models for the lipid bilayer/water system found in the body.
to cross hydrophobic cell membranes, a drug has to be reasonably lipophilic (fat loving).
العلاج حتى يمر من غشاء الخلية الي يكون كاره للدهون لازم يكون العلاج
lipophilic (fat loving).
ولكن ميكون can not be too lipophilic ؟ ليش
جواب
If it is, then it would be extracted very easily from an aqueous bloodstream and be stored away in the fatty tissues of the body.
الادوية شنو تحتاج حتى ترتبط بالرسبتر
تحتاج polar or ionic group
الادوية الي ترتبط بقوة بالرسبتر شتكون ؟ تكون قطبية جدا ومتاينة ومتكدر تمر من غشاء الخلية لان هي قطبية
The drugs which bind most strongly to the receptor are often very polar, ionized compounds, but have no chance of crossing the fatty cell membranes of the intestinal wall.
الادوية الي يكونها ارتباطها ضعيف بالرسبتر تكدر تمر من غشاء الخلية بسهولة
the drugs which can easily pass through the fatty cell membranes deposited by fat tissue or are too weak to bind to their receptor sites.
شنو افضل ادوية best drugs ?
are neither too lipophilic nor too hydrophilic.
الادوية الي تاثر عدها pka من 6_8
شوكت تتاين وتتوازن
most effective drugs have a pK, value in the range 6-8. In other words, they are drugs which are partially ionized at blood pH and can easily equilibrate between their ionized and non ionized forms.
تعبر غشاء الخلية بشكل غير متاين وترتبط بالرسبتر بشكل متاين
allows them to cross cell membranes in the non
ionized form and to bind to their receptor in the
ionized form.
بعض الادوية تكون متاينة بشكل كامل وغير قادرة ع المرور من خلال غشاء الخلية ومثالها مهم
sometimes useful to have a fully ionized drug which is incapable of crossing cell membranes. For example, highly ionized sulfonamides are used against gastrointestinal infections. They are incapable of crossing the gut wall and are therefore directed efficiently against the infection.
تعريف SAR
وشنو Quantitative للSAR
شنو الخصائص الي تدرسها QSAR ?
تدرس خصائص فيزيائية وكيمائية وهيكلية بس اهم الخصائص الي تتدرسها most common
Hydrophobic , electronic polar ,nonpolar and steric
Hydropbobic اسهل من
Electronic and steric تكون more difficult
شنو هن physicochemical ؟ 3 نقاط
Partition coefficient , molcular refractivty steric , hammett substitution constant
كل وحدة وتعريفهم
شنو هي خطوات التقسيم للعلاج بالخلية partition steps ؟
(a) leaving the aqueous extracellular fluids,
(b) passing through lipid membranes,
(c) entering other aqueous environments before reaching the receptor
شنو patition coefficient ؟
is the ratio of the molar concentration of chemical in the nonaqueous phase (usually 1-octanol) versus that in the aqueous phase because much of the time the drug's movement across membranes is a partitioning process, the partition coefficient has become the most common physicochemical property.
Water-saturated octanol
شكد يحتوي نسبة ماء وليش ?
contains 2.3 M water because the small water molecule easily clusters around octanol's hydroxy moiety.
n-Octanol-saturated water شنو يحتوي وليش ؟
contains little of the organic phase because of the large hydrophobic 8-carbon chain of octanol.
The water in the n-octanol phase apparently approximates the polar properties of the lipid bilayer, whereas the lack of octanol in the water phase mimics the physiological aqueous compartments,
partitioning systems مثل شنو وع شنو يحتوي ؟
such as hexane/water and chloroform/water contain so little water in the organic phase that they are poor models for the lipid bilayer/water system found in the body.
to cross hydrophobic cell membranes, a drug has to be reasonably lipophilic (fat loving).
العلاج حتى يمر من غشاء الخلية الي يكون كاره للدهون لازم يكون العلاج
lipophilic (fat loving).
ولكن ميكون can not be too lipophilic ؟ ليش
جواب
If it is, then it would be extracted very easily from an aqueous bloodstream and be stored away in the fatty tissues of the body.
الادوية شنو تحتاج حتى ترتبط بالرسبتر
تحتاج polar or ionic group
الادوية الي ترتبط بقوة بالرسبتر شتكون ؟ تكون قطبية جدا ومتاينة ومتكدر تمر من غشاء الخلية لان هي قطبية
The drugs which bind most strongly to the receptor are often very polar, ionized compounds, but have no chance of crossing the fatty cell membranes of the intestinal wall.
الادوية الي يكونها ارتباطها ضعيف بالرسبتر تكدر تمر من غشاء الخلية بسهولة
the drugs which can easily pass through the fatty cell membranes deposited by fat tissue or are too weak to bind to their receptor sites.
شنو افضل ادوية best drugs ?
are neither too lipophilic nor too hydrophilic.
الادوية الي تاثر عدها pka من 6_8
شوكت تتاين وتتوازن
most effective drugs have a pK, value in the range 6-8. In other words, they are drugs which are partially ionized at blood pH and can easily equilibrate between their ionized and non ionized forms.
تعبر غشاء الخلية بشكل غير متاين وترتبط بالرسبتر بشكل متاين
allows them to cross cell membranes in the non
ionized form and to bind to their receptor in the
ionized form.
بعض الادوية تكون متاينة بشكل كامل وغير قادرة ع المرور من خلال غشاء الخلية ومثالها مهم
sometimes useful to have a fully ionized drug which is incapable of crossing cell membranes. For example, highly ionized sulfonamides are used against gastrointestinal infections. They are incapable of crossing the gut wall and are therefore directed efficiently against the infection.
❤4
توجد 3 model of QSAR شنو هن ؟
Linear
Non linear
Bilinear
كل وحدة وشنو معادلتها والرسم كلش مهمات
Griesofulvin مثال ع linear
الرسم مهم والمعادلة مالته
الاسبرين مثال ع nonlinear والرسم مهم
QSARبشنو تستخدم ؟
بحركية الدواء pharmacokinetic وشنو مثالها barbitutrate absorption
الاستجابة الدوائية شوكت تصير ؟
من يصير تفاعل بين العلاج والرسبتر وهذا التفاعل ياخذ مكانه بالرسبتر المخصص اله من خلال قوة رابطة
biological response is produced by the interaction of a drug with the biological receptor site.
شوكت يغادر العلاج الرسبتر ؟
من يقل التركيز السائل خارج الخلية
is desirable for the drug to leave the receptor site when the concentration decreases in the extracellular fluids.
شوكت يكون العلاج revercible و irrevercible ؟
يكون revercible من يرتبط بالرسبتر باصرة ايونية الي تكون رابطة ضعيفة
ويكون irrevercible من يرتبط بالرسبتر باصرة تساهمية
most drugs are held to their receptors by ionic or weaker bonds which mean reversible drug receptor interaction.
When relatively long-lasting or irreversible effects are desired (e.g., antibacterial, anticancer), drugs that form covalent bonds with the effective and useful.
اخر فقرة الروابط حفظ عدد وشرحهن
Linear
Non linear
Bilinear
كل وحدة وشنو معادلتها والرسم كلش مهمات
Griesofulvin مثال ع linear
الرسم مهم والمعادلة مالته
الاسبرين مثال ع nonlinear والرسم مهم
QSARبشنو تستخدم ؟
بحركية الدواء pharmacokinetic وشنو مثالها barbitutrate absorption
الاستجابة الدوائية شوكت تصير ؟
من يصير تفاعل بين العلاج والرسبتر وهذا التفاعل ياخذ مكانه بالرسبتر المخصص اله من خلال قوة رابطة
biological response is produced by the interaction of a drug with the biological receptor site.
شوكت يغادر العلاج الرسبتر ؟
من يقل التركيز السائل خارج الخلية
is desirable for the drug to leave the receptor site when the concentration decreases in the extracellular fluids.
شوكت يكون العلاج revercible و irrevercible ؟
يكون revercible من يرتبط بالرسبتر باصرة ايونية الي تكون رابطة ضعيفة
ويكون irrevercible من يرتبط بالرسبتر باصرة تساهمية
most drugs are held to their receptors by ionic or weaker bonds which mean reversible drug receptor interaction.
When relatively long-lasting or irreversible effects are desired (e.g., antibacterial, anticancer), drugs that form covalent bonds with the effective and useful.
اخر فقرة الروابط حفظ عدد وشرحهن
❤1
المحاضرة الرابعة steric proprties
منو الي يحدد steric factor ? وليش تكون مهمة
تحددها الكيمياء الفراغية للرسبتر والعلاج وتكون مهمة حتى تحدد طبيعة وكفاءة لتفاعل العلاج والرسبتر
determined by the stereochemistry of the receptor site surface and that of the drug molecules
are important in determining the nature and the efficiency of the drug-receptor interaction
بعض الخصائص الهيكلية للجزيئة عدها صلادة هيكلية عالية high structural rigidity مثالها
For example, aromatic rings are planar, and the atoms attached directly to these rings are held in the plane of the aromatic ring.
مركب Neostigmine شكله مهم شنو صفاته ؟
عنده high structural rigidity
عنده quaternary nitrogen and carbamate oxygen attached directly to the benzene ring in the cholinesterase inhibitor neostigmine are restricted to the plane of the ring
ايزومر cis and trans مثاله مهم هو diethylstlibestrol يكون بtrans يكون estrogine افضل توزيع فراغي اله هو trans لان عنده تفاعلات رزينانس وتفاعلات فراغية وسطية تتداخل حتى تثبت حلقتين اروماتية وتربط ذرات الكربون للاثيلين بنفس المستوي
اما cis يكون فقط 7% active الرسم مهم سلايد ٣
In trans-diethylstilbestrol, resonance interactions and minimal steric interference tend to hold the two aromatic rings and connecting ethylene carbon atoms in the same plane
شنو هي geometric isomers ؟
اختلاف الخواص الفيزيائية والكيميائية والتوزيع للعلاج والتفاعل مع الرسبتر
1- significantly different physical and
chemical properties.
2- Different distributions
3- Different interaction with the biological receptor
Conformational isomers شنو تعريفه ؟
exist as different arrangements in space for the atoms or groups in a single classic structure.
تكون طاقة الحاجز energy barrior is high enough بين الايزومرات عالية بما يكفي لوجودها وتفاعلها المستقل
شنو سبب اختلاف فعالية المجموعة الوظيفية او تفاعل العلاج مع الرسبتر ؟
بسبب اختلاف المتطلبات الفراغية للرسبتر
. Differences in reactivity of functional groups or interaction with biological receptors may be caused by differences in steric requirements of the receptors.
Butane يكون بشكلين مختلفين هما
Antibutane conformation يكون بشكل globule minimum
معناها عنده absolute lowest energy of the three low energy conformation
الشكل الثاني للبيوتان هو
and the other two correspond to the gauche butane conformations.
الرسم مهم سلايد ٦
Polymethylene يكون افضل شكل اله هو
Anticonfiguration eclipsed
رغم هو مامفضل بالادوية ليش ؟
بسبب رابطة الهيدروجين داخل الجزيئات يكون مستقر
المثال والرسم مهم سلايد ٧
CH2 3-amino-n-propanol eclipsed conformation
So because of the intramolecular H-bonding the eclipsed form will be the stable conformation.
سلايد ٩ وعشرة مهم ع الرزنانس للاميد والاستر
نفس الرزنانس بس بالاميد يوجد نتروجين وبالاستر يوجد اوكسجين
مثال succinylcholine سلايد ١١ مهم هو والرسم
منو الي يحدد steric factor ? وليش تكون مهمة
تحددها الكيمياء الفراغية للرسبتر والعلاج وتكون مهمة حتى تحدد طبيعة وكفاءة لتفاعل العلاج والرسبتر
determined by the stereochemistry of the receptor site surface and that of the drug molecules
are important in determining the nature and the efficiency of the drug-receptor interaction
بعض الخصائص الهيكلية للجزيئة عدها صلادة هيكلية عالية high structural rigidity مثالها
For example, aromatic rings are planar, and the atoms attached directly to these rings are held in the plane of the aromatic ring.
مركب Neostigmine شكله مهم شنو صفاته ؟
عنده high structural rigidity
عنده quaternary nitrogen and carbamate oxygen attached directly to the benzene ring in the cholinesterase inhibitor neostigmine are restricted to the plane of the ring
ايزومر cis and trans مثاله مهم هو diethylstlibestrol يكون بtrans يكون estrogine افضل توزيع فراغي اله هو trans لان عنده تفاعلات رزينانس وتفاعلات فراغية وسطية تتداخل حتى تثبت حلقتين اروماتية وتربط ذرات الكربون للاثيلين بنفس المستوي
اما cis يكون فقط 7% active الرسم مهم سلايد ٣
In trans-diethylstilbestrol, resonance interactions and minimal steric interference tend to hold the two aromatic rings and connecting ethylene carbon atoms in the same plane
شنو هي geometric isomers ؟
اختلاف الخواص الفيزيائية والكيميائية والتوزيع للعلاج والتفاعل مع الرسبتر
1- significantly different physical and
chemical properties.
2- Different distributions
3- Different interaction with the biological receptor
Conformational isomers شنو تعريفه ؟
exist as different arrangements in space for the atoms or groups in a single classic structure.
تكون طاقة الحاجز energy barrior is high enough بين الايزومرات عالية بما يكفي لوجودها وتفاعلها المستقل
شنو سبب اختلاف فعالية المجموعة الوظيفية او تفاعل العلاج مع الرسبتر ؟
بسبب اختلاف المتطلبات الفراغية للرسبتر
. Differences in reactivity of functional groups or interaction with biological receptors may be caused by differences in steric requirements of the receptors.
Butane يكون بشكلين مختلفين هما
Antibutane conformation يكون بشكل globule minimum
معناها عنده absolute lowest energy of the three low energy conformation
الشكل الثاني للبيوتان هو
and the other two correspond to the gauche butane conformations.
الرسم مهم سلايد ٦
Polymethylene يكون افضل شكل اله هو
Anticonfiguration eclipsed
رغم هو مامفضل بالادوية ليش ؟
بسبب رابطة الهيدروجين داخل الجزيئات يكون مستقر
المثال والرسم مهم سلايد ٧
CH2 3-amino-n-propanol eclipsed conformation
So because of the intramolecular H-bonding the eclipsed form will be the stable conformation.
سلايد ٩ وعشرة مهم ع الرزنانس للاميد والاستر
نفس الرزنانس بس بالاميد يوجد نتروجين وبالاستر يوجد اوكسجين
مثال succinylcholine سلايد ١١ مهم هو والرسم
❤1
هو رابط استر امايد يتميز انو يضيفوله خاصية القطبية
As components of the side chains of drugs, ester and amide groups favour fully extended chains and also add polar character to that segment of the chain e.g. Succinylcholine:
قد يتأثر التشكلconformation الذي يفضله الاعتبارات الكيميائية الستيرويدية steriochemical بالتفاعل داخل الجزيء بين مجموعات محددة بالجزيئات مثل شنو يا قوى ؟
Electrostatic forces
Dipole dipole interaction
مهمات تعريفهن والامثلة سلايد ١٢ و١٣
سلايد ١٤ افهموه فهم
سلايد ١٥
الاسيتايل كولين راح يتفاعل مع رسبتر muscarinic بشكل fully extended conformation
ومع رسبتر nicotinic بشكل مختلف different more floded structuer Quasi ring
الرسم مهم
سلايد ١٦ optical isomerism
تكون الادوية تجاريا غير متماثلة asymmetric معناها انو منكدر نقسمها بجزئين متماثلين
وعدد كبير من الادوية يكون راح يكون diastereometric لان يتكون من اثنين او اكثر من asymmetric center
diastereometric
عنده خصائص فيزيائية مختلفة مثاله هو
Ephedrine and pseudoephedrine
الافدرين يكون عنده درجة انصهار melting point 79° ويذوب بالماء
بينما سيدوافدرين عنده melting point 118° ويكون ذوبانه قليل بالماء sparingly soluble in water
الرسبترات كذلك تكون غير متماثلة asymmetric لان تكون بروتينات تتكون من احماض امينية
الايزومر يختلف بيولوجيا
As components of the side chains of drugs, ester and amide groups favour fully extended chains and also add polar character to that segment of the chain e.g. Succinylcholine:
قد يتأثر التشكلconformation الذي يفضله الاعتبارات الكيميائية الستيرويدية steriochemical بالتفاعل داخل الجزيء بين مجموعات محددة بالجزيئات مثل شنو يا قوى ؟
Electrostatic forces
Dipole dipole interaction
مهمات تعريفهن والامثلة سلايد ١٢ و١٣
سلايد ١٤ افهموه فهم
سلايد ١٥
الاسيتايل كولين راح يتفاعل مع رسبتر muscarinic بشكل fully extended conformation
ومع رسبتر nicotinic بشكل مختلف different more floded structuer Quasi ring
الرسم مهم
سلايد ١٦ optical isomerism
تكون الادوية تجاريا غير متماثلة asymmetric معناها انو منكدر نقسمها بجزئين متماثلين
وعدد كبير من الادوية يكون راح يكون diastereometric لان يتكون من اثنين او اكثر من asymmetric center
diastereometric
عنده خصائص فيزيائية مختلفة مثاله هو
Ephedrine and pseudoephedrine
الافدرين يكون عنده درجة انصهار melting point 79° ويذوب بالماء
بينما سيدوافدرين عنده melting point 118° ويكون ذوبانه قليل بالماء sparingly soluble in water
الرسبترات كذلك تكون غير متماثلة asymmetric لان تكون بروتينات تتكون من احماض امينية
الايزومر يختلف بيولوجيا
❤1
(-)-ephedrine shows three times more presser activity than (+) ephedrine, five times more presser activity than (+)-pseudoephedrine, and 36 times more presser activity than (-) pseudoephedrine.
الأمثلة (-) - يُظهر الايفيدرين نشاطًا للضغط أكبر بثلاث مرات من (+) الايفيدرين ، ونشاط ضغط أكبر بخمس مرات من (+) - السودوإيفيدرين ، ونشاط الضغط أكثر بـ 36 مرة من (-) السيدوافدرين
الأمثلة (-) - يُظهر الايفيدرين نشاطًا للضغط أكبر بثلاث مرات من (+) الايفيدرين ، ونشاط ضغط أكبر بخمس مرات من (+) - السودوإيفيدرين ، ونشاط الضغط أكثر بـ 36 مرة من (-) السيدوافدرين
❤1👍1
Three models of QSAR
كالت الدكتورة يمكن يجي سؤال تطلب أسمائهم والمعادلة والرسم.
كالت الدكتورة يمكن يجي سؤال تطلب أسمائهم والمعادلة والرسم.