✅ Factors affecting distribution of drugs:
العوامل المؤثرة على عملية التوزيع الأدوية مهمة:

1⃣ capillary permeability
بيهة نقطتين أساسية

_ تركيب الشعيرة الدموية.
_ الطبيعة الكيميائية للدواء .


الشعيرة بيها basement membrane غشاء قاعدي يكون محاط بطبقة من indothelial cell الطبقة فيها فتحات اسمها slit junctions فبالتالي يبقى في جزء من ال basement membrane ظاهر (الجزء الظاهر هذا بيختلف من شعيرة دموية لشعيرة أخرى حسب مكان وجودها فى الجسم )المهم ان الجزء الظاهر هذا هو الي بيمر منه الplasma proteins ، لكن في brain ماكو slit junctions وفي طبقة سميكة من الدهون فبالتالي lipid drugs ح تمر لل brain لكن ال charged drugs مراح تمر ولازم تدخل على carriers بال Active transport .

تذكرون سالفة lipid solubility نفس الشي مع الماء. 👌

2⃣ Rate of blood flow

تدفق الدم هذا العامل يختلف من مكان إلى آخر لان ال Cardiac output يختلف من عضو لعضو يعني مثلا

تدفق الدم كثير للكبد والكلية و المخ لكن بيبقى قليل للخلايا الدهنيه والجلد وهكذا...



3⃣ the degree of binding of the drug to plasma proteins.

هو درجة ارتباط الدواء ببروتينات الدم.
الالبومين هو بروتين رئيسي مرتبط بالدواء هو أكثر بروتين بترتبط بي الادوية لدرجة انه ممكن يكون مخزن للدواء ( بالتالي كمية الدواء الغير مرتبطة ببروتينات تقل بسبب تكسيره فالكبد ).

Warfarin, diazepam, theophylline & clofibrate are examples of drugs that are binding to plasma proteins.


✅ Tissue proteins:

ملخص هذا العامل هو:
تتراكم العديد من الأدوية بهاي الأنسجة وبالتالي يؤدي إلى تركيزات أعلى في الأنسجة مقارنةً بخارج الخلية .
وين تتراكم هاي الأدوية بعد ؟؟

ممكن تتراكم نتيجة ارتباطها بالدهون، بروتينات، أحماض نووية .

ممكن تكون خزان الأنسجة بمثابة عنصر رئيسي ( يعني يخزن الدوة وممكن تسبب
Local drug Toxicity .

(For example, acrolein, the metabolite of cyclophospha-
mide, can cause hemorrhagic cystitis because it accumulates in the bladder.)

الاكرولين هو الديهايد غير مشبع غني بالدهون ( يسبب تهيج بالجهاز التنفسي لأن شديد السمية اذا تم اخذه على شكل inhalation.

4⃣ volume of distribution
وهو عبارة عن النسبة بين كمية الدواء اللى دخلت بجسمنا وتركيز الدواء الي وصل للبلازما .

نكدر نحسبها حسب هاي معادلة:
موضحة بالصورة 🤳



▶️ large molecular weight drugs-
الأدوية الوزن الجزيئي العالي مالتهة
بترتبط ببروتينات البلازما وبالتالي بتنتشر فالبلازما بس الي هي حوالي 6% من وزن الجسم يعني 4 ليتر فى شخص وزنه 70 كيلو.


▶️ low molecular weight
وزن الجزئية قليل
hydrophilic drugs محبة للماء

- ح تكدر تعدي من ال slit junctions وتوصل لل extracellular fluid لكن مراح تكدر توصل لل intracellular fluid وبالتالي بتنتشر فى حجم ( البلازما + السوائل الي خارج الخلية ).


▶️ low molecular weight

hydrophobic drugs أدوية كارهة للماء

- حتكدر تعدي وتدخل داخل الخلية intra يبقى حتكون منتشرة فالبلازما والسوائل خارج الخلية والسوائل داخل الخلية (كل سوائل الجسم )يعنى تقريبا 60 % من وزن الجسم تقريبا 42 ليتر فى شخص وزنه 70 كيلو


✍ ملاحظة مهمة: في الحوامل ال Vd يزيد في حالة الادوية الي هي extremely lipid soluble لانه بينتشر وبيوصل الplacenta .


4⃣ the degree of binding of the drug to tissue proteins.

رابع عامل يأثر على انتشار الدواء هو درجة ارتباط الدواء ببروتينات الخلية لان بعض الادوية تفضل تتجمع ببعض الخلايا مثلا:

Chlorpromazine prefer Brain
Digitoxin prefer Liver ,Kidney & Heart.
Tetracycline prefer Bones & Teeth
Calcium prefer Collagen
Arsenic prefer Keratin
Iodine prefer Thyroid gland .... and so on .



5⃣ hydrophobicity of the or drug structure Hydrophobic drugs.

(lipophilic drugs) محبة للدهون

هاي تكدر تمر من اي جدار وتدخل داخل الخلية intra لكن هذا كلة يعتمد على ال blood flow لمنطقة الانتشار.

لكن "hydrophilic drugs المحبة للماء" مراح تكدر تذوب فى جدار الخلية الدهني خاطر تدخل الخلية ، لكن ممكن تمر من ال slit junctions الشق.

إضافة إلى عوامل أخرى تؤثر على عملية التوزيع:-

✅ Physico-chemical properties of drugs (Mwt, polarity & lipid
solubility).

✅ Age & sex: Body fluids in the infants are more than adult, muscle bulk is
more in male than female (females have more fat).

✅ Drugs that pass placenta may cause teratogenicity (in the 1st trimester) or physiological dysfunction in fetus (in 3rd trimester).

Determination and clinical significance ( Vd) :-

شلون أحدد Vd وشنو أهميته السريرية؟

تابع إلى النقطة 4⃣

Ans:-

✅ If Vd of drug is <15 liters, the drug may bind يرتبط to plasma protein & remains in the plasma.
✅ If Vd is about 15- 42 liters the drug is most likely distributed يتوزع into interstitial & intravascular compartments
✅ If Vd >42 liters, the drug is usually accumulated يتراكم in certain organs in the body.

✳️ * Vd is important in cases of toxicity مهم بحالات التسمم

(dialysis غسيل الكلى is not useful for drugs with high Vd, but it is useful for drugs with low Vd), because most of the drug is in the circulation.

✅ Examples: Aspirin has Vd = 10 liters → binds to plasma protein يرتبط ببروتينات البلازما
(low Vd).

Ex: Digoxin has Vd = 700 liters → it is accumulated تتراكم في in
skeletal muscle & adipose tissues (High Vd).

نأخذ ثالث عملية الي هي التمثيل الغذائي

✅| Metabolism او الاستقلاب


It is the changes that occur to drugs after absorption until excretion. The liver is the major site for the drug metabolism, but some drugs may undergo
biotransformation in other tissues (intestine, lung, plasma, skin & kidney).

الدواء بعد ما ينتشر بالدم يذهب إلى Liver لغرض (عملية تكسير الدواء).

س//ربما أحد بيكم يسأل شنو استفاد من عملية تكسير الدواء؟
ج:- راح يتحول بواسطة انزيمات( تكسره) إلى مواد فعالة active يستفاد منها الجسم والى مواد غير فعالة inactive ميستفاد منها الجسم.

زين وين تصير هل العملية؟؟
ج:- الكبد liver هو الموقع الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي للدواء، ولكن قد تخضع بعض الأدوية التحول البيولوجي في الأنسجة الأخرى (الأمعاء والرئة والبلازما والجلد والكلى) .

✅ Metabolism processes change the drug in two major ways:

1- By ↓ its lipid solubility.
تقلل من ذوبانه بالدهون ( الدوة).

2- By altering biological activity, which results in :
عن طريق تغيير النشاط البيولوجي نتيجة يؤدي إلى:


🅰. Abolishes the activity of most drugs.
يلغي نشاط معظم الأدوية شلون؟
ج:- هو إصلا شنو النشاط البيولوجي: نقصد بي التأثير النافع أو الضار لدواء معين على (الكائن الحي) .

✅ الفائدة: لنفرض دواء معين بي نسبة Toxicity من يروح للكبد يتكسر بالانزيم راح يتخلص من السمية.

❎ المضار: انو الدواء من يتكسر تقل نسبة من فعاليته وتأثيره ٥٠% .



🅱.↑ the activity of some drugs (pro-drugs).

✅Example

Enalipril → enaliprilate
Levo dopa → dopamine

🆑.Changes active to another active drug.

e.g. Codeine → morphine.

Diazepam → oxazepam

مثال خلي تتوضح الصورة عدكم 👇👇


metabolite: morphine. Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) converts codeine into morphine in the liver.
يتحول الكوداين إلى مورفين بواسطة انزيم ينفرز بالكبد إسمه ( سايتوكروم P450) .

ملاحظة:- هذا الأنزيم cytochrome P450 هو أكثر انزيم يستخدم في تحطيم الدواء.

Mycrosomal cytochrome P450 monooxygenase ( P450) .

✅ Reactions of drug metabolism:


The kidney cannot efficiently eliminate lipophilic drugs that readily cross cell membrane & are reabsorbed in the distal tubules, therefore lipid soluble drugs are metabolized in the liver (by microsomal & non microsomal enzymes) using two types of reactions to convert drugs to polar substances (water soluble) to be excreted easily through kidneys.
لا تستطيع الكلى التخلص بكفاءة من الأدوية المحبة للدهون التي تعبر بسهولة غشاء الخلية ويتم امتصاصها في الأنابيب البعيدة ، لذلك يتم استقلاب الأدوية القابلة للذوبان في الدهون في الكبد (عن طريق الإنزيمات mycrosmal&not mycrosomal)

باستخدام نوعين من التفاعلات لتحويل الأدوية إلى مواد قطبية (ماء) قابل للذوبان) ليتم إفرازه بسهولة عن طريق الكلى.

Microsomal enzymes are affected by inhibition &
induction.

هذني ثنينهم نشرحهم بتفصيل ....!

1⃣ Phase I (oxidation, reduction, hydrolysis, cyclization & decyclization)
the drug changes to inactive or active form.

2⃣ Phase II (conjugation اقتران) the drug conjugate with endogeous substances e.g. glucuronic acid, sulphate, acetate, glycine, always the products are inactive.


✳️ Phase I metabolites may enter phase II if they are not sufficiently water soluble to be excreted via kidneys.

✅https://youtu.be/P76lBKe7S0w


هذا فيديو Metabolism كامل.

✅ Factors affecting of d rug Distribution .

مساء الخير


تعرفون شنو يعني مصطلح Prodrug بالفارما ؟؟

✅ Prodrug
ح ناخذه clinical Chemistry بصف خامس بشكل موسع 🥺


pharmacologically inactive substance that is converted in the body (as by enzymatic action) into apharmacologically active drug.


مادة دوائية تعطى للجسم بشكل غير فعال inactive أو بشكل ملحلوظ أقل نشاطاً عندما يدخل الجسم يستقلب تصيرله عملية Metabolism إلى مستقلب فعال نشيط active.

س// شلون يتحول إلى active?

ج/ عن طريق بعض الانزيمات الي موجودة بالكبد .


Conversation of inactive drug into metabolites ( Prodrug) .

Ex.
Enalipril inactive drug is metabolized to enalprilat( active metabolite).

مواضيع مهمة

1⃣ Inhibition التثبيط

An enzyme inhibitor is a molecule that binds to an enzyme and decreases its activity .

مثبطات الأنزيم هاي الجزيئة حترتبط بالانزيم وتقلل من نشاطه بمعنى آخر ح يقل تركيز الدواء وتأثيره.

مثال:-
omeprazole is a potent inhibi-
tor of three of the CYP isozymes responsible for warfarin metabolism. If the two drugs are taken together, plasma concentrations of warfarin increase, which leads to greater anticoagulant effect and increased risk of bleeding.

مثال آخر:

Ciprofloxacin inhibits metabolism of warfarin (anticoagulant) leading to accumulation of warfarin and bleeding.

اذا تم أخذ علاج سبروفلوكساسين( مضاد حيوي ) مع الوارفارين( مضاد للتخثر) .
السبروفلوكساسين يروح لإنزيمات الكبد P450 ح يقلل فعاليتهم بالتالي إذا اجة الوارفارين خطية مراح يلكي انزيمات inactive 😕 ف تأثيره فقط حيكون مضاد للتخثر ح يسبب تراكم بالكبد أو نزيف.

2⃣ Inducers المحرضات

An enzyme inducer is a type of drug that increases the metabolic activity of an enzyme either by binding to the enzyme and activating it, or by increasing the expression of the gene coding for the enzyme

زيادة نشاط أنزيم الأيض (تماما عكس inhibition ) يزداد تركيز الدواء وتأثيره على الجسم.

مثال:-

For example, drugs or environmental pollutants) may induce the activity of these enzymes.
Certain drugs (for example, phenobarbital, rifampin, and
carbamazepine .


مثال:- دواء الريفامبسين( مضاد للسل antituberclosis ) إذا انطي مع دواء aspirin راح يزيد الريفامبسين فعاليته الانزيمات وتصير قوية وتحلل شكو دواء كدامها ، يدخل الأسبرين للكبد راح يلكة الأنزيم قوي😟 ولهذا السبب حيقل ال affecting مال aspirin نكدر نكول حيكون أقل side effects. 😊


3⃣ Blockers حاصرات او منع

انطيكم مثال كلكم تعرفون "جسر الجمهوري " بيوم المظاهرات من سدووا ومنعوا المتظاهرين يدخلون للخضراء؟

هنا نفس الشي البلوكر يحصر او يمنع الكبد ( الانزيمات ) أن تؤدي وضيفتها مثال عليها عدنا. 👇

Beta blockers

هذا الفرق بين

✅ Induction 🆚 Inhibition

✅ Blockers

Source: عبدالمتعال فودا

✅ Inhibition
✅ Inducers
✅ Blockers

1. Genetic factors:
عوامل وراثية تؤثر على الانزيمات مثل ( acetylation INH ) هذا ممكن يكون سريع او بطيء حسب كمية الأنزيم.

2. Age
تقل قدرة التمثيل الغذائي مع تقدم العمر ،

مثال: طفل جديد لديه نشاط إنزيم منخفض. على سبيل المثال ، قد يسبب المورفين الاختناق عند الرضع الذين لديهم نقص في الانزيمات مسؤولة عن التمثيل الغذائي (الاقتران).
3. Sex .
4.Hepetic blood flow & diseases
5. Diet and environment

النظام الغذائي والعوامل البيئية: الكحول والسجائر التدخين من محفزات الإنزيم ، بينما الجوع والأوزون و CCl4 هي مثبطات الإنزيم ، لذلك ، فإن هذه العوامل تغير معدل استقلاب الأدوية ومن ثم نشاطها الدوائي.


ضيفوهم للمحاضرة 📢

✅ Drug excretion ، elimination


It is the process where by drugs or their metabolites are eliminated from the body. Water soluble drugs are more easily excreted.


هي عملية يتم فيها التخلص من الأدوية أو الأيضات من الجسم. يتم إفراز الأدوية القابلة للذوبان في الماء بسهولة.

❇️ Sites of excretion:

مواقع الإخراج وين تصير؟
ج//

1- Kidneys (most important). جداا مهمة
2- Liver (bile) e.g steroids, ampicillin.
3- GIT feces e.g neomycin.
4- Lungs e.g inhalational general anesthetics.
5- Other routes
هناك عدة طرق يصير بها excretion
( sweat, milk, skin, tears, saliva, vagina, seminal fluid).



✅Factors affecting renal excretion


1⃣. pH of urine:-
Renal excretion is the most important channel for excretion of most drugs. The extent of
excretion and reabsorption of drugs depends on the pH of urine. Alkalinization of urine by using NaHCO3 will increase the excretion of acidic drugs such as aspirin, while acidification of urine by administration of vitamin C increases the excretion of basic drugs such as amphetamine. This is important clinically in treatment
of drug toxicity.


يعتبر الإخراج الكلوي أهم قناة لإخراج معظم الأدوية. يعتمد مدى إفراز الأدوية وإعادة امتصاصها على درجة الحموضة من ال urine . قلوية البول باستخدام NaHCO3 بيكاربونات الصوديوم زيادة إفراز الأدوية الحمضية مثل الأسبرين ، بينما تحمض البول عن طريق تناول فيتامين C يزيد من إفراز الأدوية الأساسية مثل الأمفيتامين. هذا مهم سريريا في العلاج من سمية الأدوية.

ملاحظة :- بيكاربونات الصوديوم يستخدم هذا الدواء بصورة أساسية في معالجة الحمض الأيضي الشديد.

2⃣. Presence of disease in kidneys such as kidney failure, in this case the dose of the drug should be ↓ to avoid
accumulation of it or its metabolites and cause toxicity.

وجود مرض في الكلى مثل الفشل الكلوي kidney failure وفي هذه الحالة يجب تجنب جرعة الدواء تراكمه أو مستقلباته ويسبب تسممًا.

اذا شخص عندة فشل كلوي لا تنطي جرعة زايدة من دواء لأن تسبب تراكم بالكلى او تسبب تسمم.

3⃣. Presence of other drugs excreted by the same route
(competition) e.g penicillin & probenecid which results in
beneficial drug interaction, since probenecid delays excretion of penicillin and hence ↑ its duration of action.

وجود أدوية أخرى تفرز بنفس الطريق (المنافسة) مثل البنسلين والبروبينسيد مما يؤدي إلى تفاعل دوائي مفيد ، لأن البروبينسيد يؤخر إفراز البنسلين وبالتالي يزيد ↑ مدة عمله.