خلي قبل مندخل بعملية Distribution نأخذ موضوع مهم.

✅ Bioavailability التوافر الحيوي للدواء

Bioavailability is the rate and extent to which an administered drug reaches the systemic circulation.
كمية أو معدل الدواء الي يصل إلى الدورة الدموية بدون أي تغير.


نجي هو عبارة عن جزء من الأدوية بعد ما أخذ هذه الأدوية عن طرق( الفم، أو iv&IM أو اي طريقة ينطي بيهة الدواء)) ف هاي العملية تجعل تركيز الدواء يصل إلى الدورة الدموية النظامية بنسبة 100% .


ننطي مثال خاطر تتوضح الصورة عدكم

على سبيل المثال إذا اعطيت مريض 100mg من الدواء عن طريق الفم وتقريبا الجسم أخذ 70mg من نسبة الدوة دون تغير فإن التوافر الحيوي bioavailability تكون 0.7% او 70mg

هذا مثال لا تلتزمون بي فقط للإطلاع.



س//زين شلون أحدد Bioavailability للدواء؟؟

Ans:- Bioavailability is determined by comparing plasma levels of a drug after a particular route of administration (for example, oral administration) with levels
achieved by IV administration.



الفرق

✅ I.V drugs of administration have bioavailability 100%

اذا اعطيت الدواء عن طريق الوريد I.V ف الدواء 100% يدخل بسرعة للدورة الدموية تعرفون ليش؟
ج// لأن هنا ما يصير عملية absorption، metabolism وغيرها فقط للدم 😊


✅ Orally drugs of administration have 50_70% bioavailability .

أما إذا أعطيت الدواء عن طريق الفم orally راح يصيرله عملية absorption وبالتالي يتمص جزء( نصف) من الدواء .

هذا هو الفرق
ومثل ما حجينا سابقا طريقة الاعطاء الأفضل .
IV> IM> SC>Oral> Skin


✅ قانون :

Bioavailability = AUC oral drug/ AUC I.V drug x 100%


• The area under the curve (AUC) reflects the extent of absorption of the drug.

• Bioavailability = 100 % for I.V route
• Bioavailability = Less than 100 % for oral route.


هاي الصفحة مهمة .🔊

عوامل تأثير على Bioavailability

1⃣ Factors affecting GIT absorption.

2⃣ First pass metabolism
تمر في عملية الأيض أولا.

هاي عملية تكسر الدواء اذا انطيت على سبيل المثال دواء فمويا ف راح يقل تركيزه قبل أن يصل الدورة الدموية النظامية .

وهذا الجزء الي تكسر راح يمر عبر الدورة الدموية البوابية قبل دخولة النظامية كلنا حيصير تكسير له زين مو يكسره ويخلي يقل؟؟
ج/ الانزيمات الي موجودة بالكبد وال GIT well .

[Note: First-pass metabolism by the intestine or liver limits the efficacy of many oral medications.

For example, more than 90% of nitroglycerin is cleared during
first-pass metabolism. Hence, it is primarily administered
via the sublingual or transdermal route.]

٩٠% من الدواء راح يتكسر يصيرله عملية metabolism ميستفاد من عندة الجسم
فهو قبل دخوله للنظامية يفقد فعاليته هاي طبعا نحجي عن oral اما إذا iv تمشي الأمور طبيعي وتعرفون السبب.



ملاحظة:- يجب إعطاء الأدوية ذات الايض العالي first _ pass metabolism في جرعات كافية لضمان وصول الدواء النشط الكافي إلى الموقع المطلوب من العمل site of action .


ملاحظة:- يجب إعطاء الأدوية ذات الايض العالي first pass metabolism مثل دواء( nitroglycerin & Lidocaine )في جرعات كافية لضمان وصول الدواء النشط الكافي إلى الموقع المطلوب من العمل site of action ف اذا انطيته عن طريق orally يكون غير مناسب.

3⃣ Drug properties:-

✅الأدوية المحبة للماء hydrophilic بدرجة عالية الهة تأثير ضعيف عن طريق الفم يعني ( Bioavailability ) لأن امتصاصها حيكون weak بسبب عدم القدرة على عبور اغشية الخلايا الغنية بالدهون.

✅الأدوية المحبة للدهون بدرجة عالية (كارهة الماء hydrophobic) لها تأثير ضعيف في الفم التوافر البيولوجي bioavailability ??
ج/ لأن امتصاصها ضعيف بسبب عدم الذوبان في سوائل المعدة المائية وبالتالي لا يمكن الوصول إلى سطح الخلايا.

✅ فإن الأدوية التي هي إلى حد كبير كارهة للماء ، ومع ذلك لديها الذوبان المائي له قدر أكبر من التوافر البيولوجي عن طريق الفم لأن يتم امتصاصهم بسهولة.

نأخذ موضوع ( فقط للإطلاع) خاف ينطونه الكم بالجامعة بس هو موجود بالمصدر.

✅ Bioequivalance : التكافؤ _ تساوي الحيوي
Two drug formulations are bioequivalent if they show comparable bio-availability and similar times to achieve peak blood concentrations.

ملخص التعريف: مصطلح يستخدمونه لتقدير وتقييم التساوي الحيوي بين مستحضرين داوئيين من حيث الفعالية والتأثير داخل الجسم أو يعرف بانه عدم وجود أي فـرق إحصائي اعتباري يتعلق بالتوافر الحيوي bioavailability  للمادة الفاعلة في المستحضرات المتكافئة صيدلانياً أو المتبادلة صيدلانياً بعد اعطاء نفس الجرعة وتحت نفس الظروف.


وخاصةً عدنا أدوية Antibiotics & diabetes

✅ Therapeutic equivalence
التكافؤ او التساوي العلاجي

" Two drug formulations are therapeutically equivalent if they are pharmaceutically equivalent (that is, they have the same dosage form, contain the same active ingredient, and use the same route of administration) with similar clinical and safety profiles"

ملخص التعريف: هناك صيغتان دوائيتان متكافئتان علاجياً يعني( أي انو الدوائين لهم نفس الجرعة ويحتوي على نفس active ingredient ونفس طريقة الاعطاء.

نأخذ العملية الثانية الي هي Distribution التوزيع.

بالبداية انصحكم تشاهدون الفيديو يختصر الكم شكو سؤال ببالكم
✅ https://youtu.be/ChO26oWdR_w


✅ It is the process by which a drug leaves the blood stream &
enters the extracellular fluid and / or the cells of the tissues.
Sites of drug accumulation are (fats, bones, plasma protein,
and tissues). Once a drug enters the body, it has the potential to distribute into any one of three functionally compartments of body water, or to become sequestered in some cellular sites.

✅ The three water compartments are
توجد ثلاث أقسام رئيسية للسوائل

(Plasma comp.= 4 liters.
Interstitial fluid = 10 liters.
Intracellular fluid = 28 liters. total body water = 42 liters)

ملخص التعريف:- وهي عملية يخرج بيها الدواء من مجرى الدم bloodstream ويدخل السائل داخل الخلية أو خلايا الأنسجة( انتقال الدواء من مجرى الدم إلى الأنسجة ) .

ح تتراكم الأدوية ب ثلاث مواقع ( الدهون، العظام، بروتين البلازما،الأنسجة ) .

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

✅ Factors affecting distribution of drugs:
العوامل المؤثرة على عملية التوزيع الأدوية مهمة:

1⃣ capillary permeability
بيهة نقطتين أساسية

_ تركيب الشعيرة الدموية.
_ الطبيعة الكيميائية للدواء .


الشعيرة بيها basement membrane غشاء قاعدي يكون محاط بطبقة من indothelial cell الطبقة فيها فتحات اسمها slit junctions فبالتالي يبقى في جزء من ال basement membrane ظاهر (الجزء الظاهر هذا بيختلف من شعيرة دموية لشعيرة أخرى حسب مكان وجودها فى الجسم )المهم ان الجزء الظاهر هذا هو الي بيمر منه الplasma proteins ، لكن في brain ماكو slit junctions وفي طبقة سميكة من الدهون فبالتالي lipid drugs ح تمر لل brain لكن ال charged drugs مراح تمر ولازم تدخل على carriers بال Active transport .

تذكرون سالفة lipid solubility نفس الشي مع الماء. 👌

2⃣ Rate of blood flow

تدفق الدم هذا العامل يختلف من مكان إلى آخر لان ال Cardiac output يختلف من عضو لعضو يعني مثلا

تدفق الدم كثير للكبد والكلية و المخ لكن بيبقى قليل للخلايا الدهنيه والجلد وهكذا...



3⃣ the degree of binding of the drug to plasma proteins.

هو درجة ارتباط الدواء ببروتينات الدم.
الالبومين هو بروتين رئيسي مرتبط بالدواء هو أكثر بروتين بترتبط بي الادوية لدرجة انه ممكن يكون مخزن للدواء ( بالتالي كمية الدواء الغير مرتبطة ببروتينات تقل بسبب تكسيره فالكبد ).

Warfarin, diazepam, theophylline & clofibrate are examples of drugs that are binding to plasma proteins.


✅ Tissue proteins:

ملخص هذا العامل هو:
تتراكم العديد من الأدوية بهاي الأنسجة وبالتالي يؤدي إلى تركيزات أعلى في الأنسجة مقارنةً بخارج الخلية .
وين تتراكم هاي الأدوية بعد ؟؟

ممكن تتراكم نتيجة ارتباطها بالدهون، بروتينات، أحماض نووية .

ممكن تكون خزان الأنسجة بمثابة عنصر رئيسي ( يعني يخزن الدوة وممكن تسبب
Local drug Toxicity .

(For example, acrolein, the metabolite of cyclophospha-
mide, can cause hemorrhagic cystitis because it accumulates in the bladder.)

الاكرولين هو الديهايد غير مشبع غني بالدهون ( يسبب تهيج بالجهاز التنفسي لأن شديد السمية اذا تم اخذه على شكل inhalation.

4⃣ volume of distribution
وهو عبارة عن النسبة بين كمية الدواء اللى دخلت بجسمنا وتركيز الدواء الي وصل للبلازما .

نكدر نحسبها حسب هاي معادلة:
موضحة بالصورة 🤳



▶️ large molecular weight drugs-
الأدوية الوزن الجزيئي العالي مالتهة
بترتبط ببروتينات البلازما وبالتالي بتنتشر فالبلازما بس الي هي حوالي 6% من وزن الجسم يعني 4 ليتر فى شخص وزنه 70 كيلو.


▶️ low molecular weight
وزن الجزئية قليل
hydrophilic drugs محبة للماء

- ح تكدر تعدي من ال slit junctions وتوصل لل extracellular fluid لكن مراح تكدر توصل لل intracellular fluid وبالتالي بتنتشر فى حجم ( البلازما + السوائل الي خارج الخلية ).


▶️ low molecular weight

hydrophobic drugs أدوية كارهة للماء

- حتكدر تعدي وتدخل داخل الخلية intra يبقى حتكون منتشرة فالبلازما والسوائل خارج الخلية والسوائل داخل الخلية (كل سوائل الجسم )يعنى تقريبا 60 % من وزن الجسم تقريبا 42 ليتر فى شخص وزنه 70 كيلو


✍ ملاحظة مهمة: في الحوامل ال Vd يزيد في حالة الادوية الي هي extremely lipid soluble لانه بينتشر وبيوصل الplacenta .


4⃣ the degree of binding of the drug to tissue proteins.

رابع عامل يأثر على انتشار الدواء هو درجة ارتباط الدواء ببروتينات الخلية لان بعض الادوية تفضل تتجمع ببعض الخلايا مثلا:

Chlorpromazine prefer Brain
Digitoxin prefer Liver ,Kidney & Heart.
Tetracycline prefer Bones & Teeth
Calcium prefer Collagen
Arsenic prefer Keratin
Iodine prefer Thyroid gland .... and so on .



5⃣ hydrophobicity of the or drug structure Hydrophobic drugs.

(lipophilic drugs) محبة للدهون

هاي تكدر تمر من اي جدار وتدخل داخل الخلية intra لكن هذا كلة يعتمد على ال blood flow لمنطقة الانتشار.

لكن "hydrophilic drugs المحبة للماء" مراح تكدر تذوب فى جدار الخلية الدهني خاطر تدخل الخلية ، لكن ممكن تمر من ال slit junctions الشق.

إضافة إلى عوامل أخرى تؤثر على عملية التوزيع:-

✅ Physico-chemical properties of drugs (Mwt, polarity & lipid
solubility).

✅ Age & sex: Body fluids in the infants are more than adult, muscle bulk is
more in male than female (females have more fat).

✅ Drugs that pass placenta may cause teratogenicity (in the 1st trimester) or physiological dysfunction in fetus (in 3rd trimester).

Determination and clinical significance ( Vd) :-

شلون أحدد Vd وشنو أهميته السريرية؟

تابع إلى النقطة 4⃣

Ans:-

✅ If Vd of drug is <15 liters, the drug may bind يرتبط to plasma protein & remains in the plasma.
✅ If Vd is about 15- 42 liters the drug is most likely distributed يتوزع into interstitial & intravascular compartments
✅ If Vd >42 liters, the drug is usually accumulated يتراكم in certain organs in the body.

✳️ * Vd is important in cases of toxicity مهم بحالات التسمم

(dialysis غسيل الكلى is not useful for drugs with high Vd, but it is useful for drugs with low Vd), because most of the drug is in the circulation.

✅ Examples: Aspirin has Vd = 10 liters → binds to plasma protein يرتبط ببروتينات البلازما
(low Vd).

Ex: Digoxin has Vd = 700 liters → it is accumulated تتراكم في in
skeletal muscle & adipose tissues (High Vd).

نأخذ ثالث عملية الي هي التمثيل الغذائي

✅| Metabolism او الاستقلاب


It is the changes that occur to drugs after absorption until excretion. The liver is the major site for the drug metabolism, but some drugs may undergo
biotransformation in other tissues (intestine, lung, plasma, skin & kidney).

الدواء بعد ما ينتشر بالدم يذهب إلى Liver لغرض (عملية تكسير الدواء).

س//ربما أحد بيكم يسأل شنو استفاد من عملية تكسير الدواء؟
ج:- راح يتحول بواسطة انزيمات( تكسره) إلى مواد فعالة active يستفاد منها الجسم والى مواد غير فعالة inactive ميستفاد منها الجسم.

زين وين تصير هل العملية؟؟
ج:- الكبد liver هو الموقع الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي للدواء، ولكن قد تخضع بعض الأدوية التحول البيولوجي في الأنسجة الأخرى (الأمعاء والرئة والبلازما والجلد والكلى) .

✅ Metabolism processes change the drug in two major ways:

1- By ↓ its lipid solubility.
تقلل من ذوبانه بالدهون ( الدوة).

2- By altering biological activity, which results in :
عن طريق تغيير النشاط البيولوجي نتيجة يؤدي إلى:


🅰. Abolishes the activity of most drugs.
يلغي نشاط معظم الأدوية شلون؟
ج:- هو إصلا شنو النشاط البيولوجي: نقصد بي التأثير النافع أو الضار لدواء معين على (الكائن الحي) .

✅ الفائدة: لنفرض دواء معين بي نسبة Toxicity من يروح للكبد يتكسر بالانزيم راح يتخلص من السمية.

❎ المضار: انو الدواء من يتكسر تقل نسبة من فعاليته وتأثيره ٥٠% .



🅱.↑ the activity of some drugs (pro-drugs).

✅Example

Enalipril → enaliprilate
Levo dopa → dopamine

🆑.Changes active to another active drug.

e.g. Codeine → morphine.

Diazepam → oxazepam

مثال خلي تتوضح الصورة عدكم 👇👇


metabolite: morphine. Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) converts codeine into morphine in the liver.
يتحول الكوداين إلى مورفين بواسطة انزيم ينفرز بالكبد إسمه ( سايتوكروم P450) .

ملاحظة:- هذا الأنزيم cytochrome P450 هو أكثر انزيم يستخدم في تحطيم الدواء.

Mycrosomal cytochrome P450 monooxygenase ( P450) .

✅ Reactions of drug metabolism:


The kidney cannot efficiently eliminate lipophilic drugs that readily cross cell membrane & are reabsorbed in the distal tubules, therefore lipid soluble drugs are metabolized in the liver (by microsomal & non microsomal enzymes) using two types of reactions to convert drugs to polar substances (water soluble) to be excreted easily through kidneys.
لا تستطيع الكلى التخلص بكفاءة من الأدوية المحبة للدهون التي تعبر بسهولة غشاء الخلية ويتم امتصاصها في الأنابيب البعيدة ، لذلك يتم استقلاب الأدوية القابلة للذوبان في الدهون في الكبد (عن طريق الإنزيمات mycrosmal&not mycrosomal)

باستخدام نوعين من التفاعلات لتحويل الأدوية إلى مواد قطبية (ماء) قابل للذوبان) ليتم إفرازه بسهولة عن طريق الكلى.

Microsomal enzymes are affected by inhibition &
induction.

هذني ثنينهم نشرحهم بتفصيل ....!

1⃣ Phase I (oxidation, reduction, hydrolysis, cyclization & decyclization)
the drug changes to inactive or active form.

2⃣ Phase II (conjugation اقتران) the drug conjugate with endogeous substances e.g. glucuronic acid, sulphate, acetate, glycine, always the products are inactive.


✳️ Phase I metabolites may enter phase II if they are not sufficiently water soluble to be excreted via kidneys.

✅https://youtu.be/P76lBKe7S0w


هذا فيديو Metabolism كامل.