⁉️ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА. Часть 1

📖 Трансплантация костного мозга, а если точнее, гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – процедура, при которой «больные» клетки костного мозга пациента заменяются «здоровыми» донорскими.

Этот метод лечения применяется, в основном, в онкогематологии.

🔖ТГСК состоит из нескольких этапов:

1️⃣Кондиционирование – подготовительное проведение высокодозной химиотерапии / тотального облучения тела.

Его цели:
🟡миелодеплеция (подавление собственного кроветворения);
🟡лимфодеплеция (подавление иммунитета);
🟡уничтожение оставшихся опухолевых клеток;
 
После воздействия химиотерапии наступает период аплазии кроветворения – костный мозг перестает вырабатывать клетки крови.
 
📌по интенсивности режимы кондиционирования делят на:

🔵MAC (миелоаблативные): очень высокие дозы химиопрепаратов, приводящие к необратимой аплазии костного мозга
🔵RIC (пониженной интенсивности): вызывают обратимую аплазию кроветворения и более низкую токсичность

Выбор режима кондиционирования зависит от конкретного заболевания, типа донора, возраста и сопутствующей патологии пациента.
 
2️⃣Трансплантация  (день 0) –  переливание ГСК путем внутривенной инфузии (происходит аналогично переливанию крови).

3️⃣Период аплазии и «приживления»

Период аплазии опасен возможным развитием большого спектра осложнений, обусловленных отсутствием выработки эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Перелитые ГСК, сокращая этот период, из крови попадают в костный мозг и начинают «приживаться», создавая новые клетки крови.

«Приживление» трансплантата определяется как достижение:
🟡нейтрофилов > 500 тыс/мкл
🟡тромбоцитов > 20 тыс/мкл

Сроки приживления зависят от характеристик трансплантата и текущих осложнений. В среднем - это 12-15 дней после ТГСК.
 
🔖Виды ТГСК:

▶️ Аутологичная: пациент является донором сам для себя. Основной лечебный эффект достигается за счет химиотерапии (режимов МАС) и уничтожения остаточного опухолевого клона.
 
🟡у пациента (в ремиссии) заранее забирают и замораживают собственные стволовые клетки
🟡после этапа кондиционирования, заготовленный трансплантат размораживается и возвращается пациенту
 
Данный вид ТГСК применяется в терапии лимфом, множественной миеломы, некоторых видов солидных опухолей.
 
▶️ Аллогенная: трансплантация донорского костного мозга. Преимущественно применяется при онкогематологических заболеваниях с поражением костного мозга (острые лейкозы, некоторые случаи хронических лейкозов и лимфом, миелодиспластичский синдром, апластическая анемия).

🔵Здесь целью является достижение эффекта GvL (graft versus leukemia) / «трансплантат против лейкоза»: воздействие донорской иммунной системы против оставшихся опухолевых клеток.
 
🔵Есть и вторая сторона медали: из-за генетических различий между донором и реципиентом существуют риски развития реакции GvHD (graft versus host disease) / «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В этом случае иммунные клетки донора атакуют клетки органов реципиента.
 
С целью профилактики РТПХ (снижения активности донорских Т-лимфоцитов) проводят иммуносупрессивную терапию.


#гем_ткм

⁉️ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА. Часть 2

📌Кто может стать донором?

📖 На поверхности всех наших клеток есть особые белки - молекулы HLA (главного комплекса гистосовместимости), они играют главную роль в распознавании чужеродных организму структур.
У каждого человека свой набор генов HLA (гаплотип). Он наследуется от родителей: половина генетического материала от папы, половина от мамы.
➡️Соответственно, вероятность, что кровные брат / сестра (сиблинги) будут полностью HLA-совместимы – 25%; совместимы наполовину (гаплоидентичны) – 50%.
➡️Родители всегда гаплоидентичны.
➡️Существует вероятность найти неродственного HLA-близнеца в Регистре доноров костного мозга.
 
🔵Для определения генетической совместимости донора и реципиента проводят HLA – типирование: подбор по пяти локусам (А, В, С, DRB1, DQB1 - всего 10 из двух гаплотипов). Полная степень совместимости – 10/10.
 
Доноры в порядке предпочтительности:
1️⃣полностью совместимый родственный / неродственный
2️⃣гаплоидентичный
3️⃣частично совместимый неродственный (9/10)
 
📌Источники трансплантата:

🔵Костный мозг: забор осуществляется из подвздошной кости. Процедура называется миелоэксфузия, она проводится под наркозом в условиях операционной.

🔵Периферические стволовые клетки крови: проводится мобилизация ГСК специальными препаратами (Г-КСФ), стимулирующими их выход из костного мозга в кровь. Далее процедура афереза: кровь делят на компоненты с помощью центрифуги, нужную часть (стволовые клетки) забирают, а остальная кровь возвращается донору.

🔵Пуповинная кровь: с согласия родителей, кровь забирают сразу после рождения ребенка (во время внутриутробного развития в пуповине содержится много стволовых клеток). Кровь хранится в банке донорства для возможного будущего использования.


#гем_ткм

Для многих пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями крови, аллогенная трансплантация костного мозга // гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является единственным шансом на спасение жизни.

💔 Помочь пациенту в борьбе с агрессивным заболеванием может донор, отдавший небольшую часть стволовых клеток для пересадки больному. Донорство осуществляется на добровольной и безвозмездной основе.

По данным Всемирной Ассоциации доноров костного мозга в регистрах мира состоит  ~ 42 млн доноров, но этого не достаточно, чтобы найти подходящего для всех нуждающихся пациентов.

Как подбирают донора?

🟣В первую очередь потенциального донора ищут среди родственников пациента, однако только у ~30% в семье есть подходящий донор. Вероятность, что родные брат / сестра будут полностью совместимы – 25%. Это значит, что для ~70% человек требуется поиск неродственного донора.

🟣Донор костного мозга подбирается по генетическому сходству – определенному набору генов HLA (см. тут), при этом группа крови и резус-фактор на совместимость не влияют.

🟣Набор HLA-белков на наших клетках – это такой «штрихкод», который иммунная система постоянно считывает, отделяя «своих и чужих». Соответственно, чем больше HLA-совместимость, тем меньше шансов, что иммунные клетки пациента и донора вступят в конфликт.

🟣Для выявления генетического родства выполняют анализ - HLA-типирование: сопоставление 10 антигенов потенциального донора и пациента и определение степени совместимости.

🟣Наиболее предпочтительными являются полностью совместимые родственные / неродственные доноры. За ними – гаплоидентичные доноры (совместимые на 50%  члены семьи). При отсутствии таковых – частично-совместимые (9/10) неродственные доноры.

🟣Для поиска неродственного «HLA-брата» существуют Регистры доноров костного мозга, куда может вступить человек, желающий помочь.

Кто может стать донором?

Любой здоровый человек от 18 до 45 лет, весом более 50 кг.

Абсолютные противопоказания к донорству:

- инфекционные заболевания
- онкологические заболевания
- психические расстройства в стадии обострения
- болезнь Крейтцфельдта-Якоба
- прием определенных лекарств
- беременность, ГВ
 
Для вступления в Регистр требуется заполнить необходимые документы на портале Госуслуг и сдать кровь или мазок со слизистой оболочки полости рта на типирование. Вероятность стать реальным донором составляет ~2%.

Термин лимфома объединяет группу злокачественных опухолей, развивающихся в результате аномального роста клонов патологически измененных лимфоцитов.

📝Выделяют более 60 типов лимфом. В целом, все они классифицируются на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы (в зависимости от типа пораженных клеток: Т- / В- / NK-клеточные лимфомы).

📝С клинической точки зрения лимфомы делятся на индолентные (вялотекущие) и агрессивные.

Каждая лимфома обладает своими молекулярно-генетическими особенностями, строением, клинической картиной и, соответственно, подходами к лечению и прогнозом.


⁉️ Причины возникновения лимфом до конца не изучены. В их основе лежит сбой в иммунной системе и появление мутаций в лимфоидных клетках. Выделяют факторы, предрасполагающие к развитию некоторых видов лимфом:

▶️ Длительная стимуляция иммунной системы (хронические воспалительные процессы):
🔵хронические инфекции: Helicobacter pylori, гепатит С, человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус, герпес-вирус 8 типа, Эпштейн-Барр вирус
🔵аутоиммунные заболевания
🔵воздействия канцерогенных веществ (гербициды, пестициды, табак)
 
▶️ Угнетение иммунной системы (снижение способности обнаруживать и уничтожать опухолевые клетки или предотвращать хронические инфекции):
🔵иммунодефицитные состояния: ВИЧ-инфекция, врожденные нарушения иммунитета, пациенты после трансплантации органов
🔵лекарственные препараты: иммуносупрессанты (в т.ч. некоторые моноклональные антитела)
 

📌Клиническая картина лимфом зачастую неспецифична, могут иметь место:

🔺лимфаденопатия: в отношении злокачественности должны насторожить плотные, спаянные с окружающими тканями, безболезненные увеличенные л/у (см. тут). Однако только у 4% пациентов с лимфаденопатией старше 40 лет и у 0,5% до 40 лет -будет верифицирован диагноз лимфомы

🔺В-симптомы (лихорадка, обильная потливость, немотивированное снижение массы тела)

🔺увеличение размеров печени, селезенки

🔺атипичные проявления в зависимости от локализации лимфомы (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта / центральной нервной системы / кожи и т.д.) – для лимфомы нет «запретного» места распространения, она может возникнуть в любом участке организма

Скорость прогрессирования симптомов зависит от типа лимфомы: для агрессивных форм – это дни / недели, для вялотекущих – годы.


#гем_лимфома

Как ставится диагноз лимфомы?

При подозрении на лимфому, в первую очередь, необходим врачебный осмотр с оценкой лимфатических узлов и признаков вовлечения других органов.

🧪Для постановки диагноза лимфомы проводят дополнительные исследования:

1️⃣ Лабораторные исследования

🟡клинический анализ крови: может наблюдаться снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение лимфоцитов [про анализ крови здесь]. Однако, при отсутствии поражения костного мозга, показатели общего анализа крови могут быть нормальными

🟡биохимический анализ крови: признаки синдрома спонтанного лизиса опухоли (повышение ЛДГ, фосфора, калия, мочевой кислоты)

🟡иммунофенотипирование: метод идентификации и количественной оценки клеток лимфомы по характерным наборам белков на их поверхности

🟡исследование крови на предмет вирусных гепатитов В и С, ВИЧ

🟡исследование спинномозговой жидкости: может потребоваться для исключения поражения центральной нервной системы

🟡молекулярные исследования: выявление мутаций в опухолевых клетках

2️⃣Визуализация

Является важным инструментом диагностики и стадирования заболевания, показывает расположение и размеры опухоли. Основные методы:
🟡компьютерная томография
🟡магнитно-резонансная томография
🟡позитронно-эмиссионная КТ

Лимфомы классифицируются по системе Ann-Arbor на 4 стадии в соответствии с объемом поражения. Их отличие от рака в том, что 3-4я стадии для солидных опухолей предполагают наличие метастазов и связаны с плохим прогнозом; для лимфомы стадия не обязательно коррелирует с прогнозом (хороший ответ может быть получен как при 1-й, так и при 4-й стадии).

3️⃣Биопсия с гистологическим исследованием

Забор части опухолевой ткани и изучение её под микроскопом.  Это обязательный этап для постановки онкологического диагноза. Для лимфомы на диагностику берутся  пораженные лимфоузлы.

Виды биопсии:

🟡Тонкоигольная / толстоигольная аспирационная биопсия: получение образца ткани с помощью иглы. Этот метод не рекомендован ввиду высокого риска ложноотрицательных результатов, низкой информативности [отрицательный результат не всегда исключает диагноз лимфомы].

🟡Эксцизионная биопсия: «золотой стандарт», получение материала хирургическим методом (иссечение ткани).
 


#гем_лимфома

💙 Злокачественная опухоль – это отдельный сложноустроенный организм, который умеет приспосабливаться к разным воздействиям.
В ходе формирования опухоли (канцерогенеза) происходит трансформация клеток из нормального состояния в патологическое: клетки приобретают ряд возможностей / преимуществ для роста и выживания.

💙Существует огромное количество типов и подтипов опухолей с характерными для них мутациями, и соответственно, приобретаемыми особенностями.
Современная концепция канцерогенеза выделяет 10 общих отличительных признаков злокачественной опухоли, способствующих ее эволюции. Первая версия этой теории была сформулирована в 2000 году молекулярными биологами Вайнбергом и Ханаханом.

💙 Я попробую простым языком объяснить процесс канцерогенеза. Одним постом не обойтись, поэтому планирую серию публикаций по теме  #гем_рак

💙Перед этим краткий ликбез по терминологии:

Исторически сложилось, что все злокачественные заболевания обзываются раком, однако это не равнозначные понятия, не каждая опухоль = рак.

Почему💙
Злокачественная опухоль может развиться из любого вида клеток человеческого организма в любом органе. И ее вид будет зависеть от типа клеток, из которых она формируется.

💙 Виды злокачественных опухолей:

💙рак / карцинома: опухоль из клеток эпителиальной ткани
💙меланома: опухоль из меланоцитов
💙саркома: опухоль из соединительной, костной, мышечной ткани
💙лейкоз: опухоль из клеток кроветворной системы
💙лимфома: опухоль из клеток лимфатической ткани
💙глиобластома: опухоль из глиальных клеток нервной системы
 
Также опухоли делят по их локализации, в зависимости от первично пораженного органа. Например,

💙опухоли кожи: меланома кожи, плоскоклеточный рак кожи, базалиома, аденокарцинома [меланома ≠ рак кожи]

💙опухоли желудка: рак желудка, саркома желудка, лимфома желудка, меланома желудка

💙правильно говорить не «рак крови», а лейкоз


В контексте этой темы для удобства я буду употреблять общий термин «рак», без привязки к конкретным типам опухолей.

💙Итак, общие признаки рака:

💙Поддержание пролиферативного сигнала
💙Избегание супрессоров клеточного роста
💙Избегание иммунного ответа
💙Неограниченный рост
💙Опухоль-стимулирующее воспаление
💙Инвазия и метастазирование
💙Индукция ангиогенеза
💙Геномная нестабильность
💙Сопротивление клеточной гибели
💙Изменение клеточного метаболизма

разберем каждый подробнее

HALLMARKS OF CANCER

#гем_рак
 
💙«Ученые изобрели лекарство от рака» - кликбейтный и неправдивый заголовок новостных статей.

Дело в том, что невозможно создать универсальное лекарство от рака, ведь рак – это целая группа заболеваний.
Например, термин «рак молочной железы» включает в себя разные по происхождению и механизмам развития заболевания. Объединяет их только одинаковая локализация.
 
💙Каждый тип злокачественной опухоли имеет свои характерные генетические поломки и признаки, которые способствуют его выживанию.
 
💙перейдем к основным признакам рака
 
⚠️ Сопротивление клеточной гибели / evading apoptosis
 
В норме в организме существует процесс запрограмированной гибели клеток – апоптоз, такое регулируемое самоубийство клетки.
Это жизненно важный процесс, поддерживающий корректное функционирование организма за счет удаления поврежденных или ненужных клеток.

💙В каких случаях он запускается?
 
💙клетка состарилась или выполнила свои функции
например:
💙разделение пальцев рук и ног у эмбриона происходит за счет апоптоза клеток между ними;
💙отторжение маточного эндометрия во время менструального цикла у женщин тоже следствие апоптоза
 
💙 клетка подверглась внешнему стрессу, инфицировалась вирусом или в ней возникла генетическая поломка
💙важная функция апоптоза — профилактика рака путем устранения измененных клеток
 

💙Апоптоз представляет собой сложный многоступенчатый процесс, регулируемый группами белков: Bcl-2, р53, Fas, Caspase-3..
 

💙Как это происходит?
 
💙вследствие, например, радиационного воздействия в клетке повредилась ДНК = возникла мутация
💙в ответ на повреждение ДНК активируется белок р53
💙он останавливает клеточный цикл (клетка перестает размножаться) и дает возможность исправить мутацию и восстановить клетку
💙если устранить повреждение не получается, то р53 активирует проапоптотические белки (Bax, Bak..), которые уже запускают процесс апоптоза
💙активируются ферменты каспазы – своего рода ножи, разрезающие клетку
💙клеточная мембрана фрагментируется и клетка распадается на множество мелких частиц
💙апоптотические клетки дают сигналы «найди меня» и «съешь меня» для привлечения клеток врожденной иммунной системы (фагоцитов)
💙фагоциты поглощают свой ужин
 

💙Для баланса этого процесса есть антиапоптотические белки (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1..), при необходимости они блокируют апоптоз.

 
Выживание клеток с мутациями приводит к их размножению и росту, формируя злокачественную опухоль. При раке часто мутируют гены, регулирующие апоптоз, что способствует его отключению, а соответственно, и выживанию опухоли.
 
💙 Раковые клетки могут избегать апоптоза разными путями:

💙увеличение количества / усиление функции антиапоптотических белков (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1): повышенное образование BCL-2 часто встречается при гематологических опухолях (В-клеточные лимфомы, ХЛЛ), раке легкого

💙уменьшение количества / снижение функции проапоптотических белков

💙мутации / выпадение гена р53 (встречаются в 50% различных видов опухолей, часто связаны с запущенными стадиями, резистентностью опухоли к терапии и плохим прогнозом для пациента)
 
Стратегии лечения направлены на запуск апоптоза для уничтожения раковых клеток.
В настоящее время активно разрабатываются и исследуются новые лекарственные молекулы, целящиеся в разные пути избегания апоптоза. Такая целенаправленная терапия называется таргетной — препарат бьет в конкретную биологическую мишень.
 
💙 Список официально одобренных в мире противораковых препаратов, воздействующих непосредственно на пути апоптоза, ограничен одной группой препаратов: BH-3 миметики.
Это ингибиторы антиапоптотических белков семейства BCL-2: за счет связывания BCL-2, они активируют апоптоз, что приводит к гибели опухолевых клеток
 
венетоклакс — таблетированный препарат, официально одобренный для применения в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)

 
💙 Пациенты с онкологическим диагнозом могут принять участие в клинических исследованиях новых препаратов.
Информация о действующих исследованиях на территории России на сайте


https://clinline.ru/