Сегодня вернемся к разговору о периферических Т-клеточных лимфомах и рассмотрим один из их видов.

Посты на эту тему:

Общее про ПТКЛ
Диагностика ПТКЛ

❗️Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) представляет собой группу CD30-положительных, агрессивных лимфом из зрелых Т-лимфоцитов. Этот тип составляет около 15% всех Т-клеточных лимфом.

По последней классификации ICC/WHO, она включает три подтипа:

💙ALK-положительная АККЛ

💙ALK-отрицательная АККЛ

💙АККЛ, ассоциированная с грудными имплантами [этот тип, в большинстве случаев, имеет неагрессивное течение и благоприятный прогноз, подробнее про него я писала здесь].
 
💙ALK-положительная анапластическая крупноклеточная лимфома чаще встречается у детей и молодых взрослых.
70-75% случаев этого заболевания успешно лечатся. Однако пациенты, опухоль которых не ответила на терапию первой линии или срецидивировала в течение 1 года после постановки диагноза, имеют неблагоприятный прогноз (общая выживаемость ~ 0-28%).

💙ALK-отрицательная анапластическая крупноклеточная лимфома, наоборот, чаще возникает в возрасте 40 - 65 лет и имеет менее успешные результаты лечения.
 
Клинически, как правило, они проявляются быстро прогрессирующим увеличением лимфатических узлов и системными симптомами (лихорадка, потливость, потеря веса).
Большинство пациентов на момент постановки диагноза имеют III-IV стадию распространенности по классификации Ann-Arbor.

При ALK-положительной АККЛ в процесс чаще вовлекаются экстранодальные участки (за пределами лимфоузлов): кожа (26%), кости (18%), мягкие ткани (15%), легкие (12%), печень (8%). Однако клиническая картина может быть абсолютно разнообразной и не зависеть от типа лимфомы.
 
💙Как видно из названия лимфом, их отличие состоит в присутствии гена ALK (anaplastic lymphoma kinase – киназа анапластической лимфомы).

В случае ALK-положительной АККЛ, происходит избыточное образование белка ALK. Он является онкогеном – усиливает деление опухолевых клеток и помогает им избегать клеточной гибели.
В 80% случаев наблюдается хромосомная транслокация t(2;5) – обмен участками между 2 и 5 хромосомами, который приводит к слиянию генов ALK и NPM. В более редких 20% - возможны альтернативные транслокации.

ALK-отрицательная АККЛ, в целом, напоминает ALK-позитивную: их клетки характеризуются сильной экспрессией антигена CD30 на своей поверхности и имеют схожее строение. Только в этом случае нет патологического химерного гена ALK.

В целом, на прогноз заболевания влияют много факторов.
Существует несколько прогностических шкал, которые косвенно могут оценить риск неблагоприятного течения.

💙IPI // International Prognostic Index / Международный прогностический индекс
💙T-CELL SCORE
💙PIT // Prognostic Index for PTCL

Эти шкалы делят пациентов на 3 группы риска по развитию рецидива: низкий (low risk), промежуточный (intermediate risk) и высокий (high risk) риск.

Все они учитывают примерно одинаковые факторы риска, к неблагоприятным относится:
💙возраст > 60 лет
💙повышенный уровень ЛДГ в крови
💙статус ECOG 2-4 (показатель общего состояния пациента)
💙вовлечение экстранодальных очагов
💙III-IV стадия распространенности по Ann-Arbor
 
По данным Международного проекта по периферической Т-клеточной лимфоме 5-летняя общая выживаемость (т.е. процент пациентов, которые проживут хотя бы 5 лет после постановки диагноза) для ALK-позитивной и ALK-негативной АККЛ, соответственно:
💙при низком риске: 90% и 74%
💙при низком промежуточном риске: 68% и 62%
💙при высоком промежуточном риске: 23% и 31%
💙при высоком риске: 33% и 13%
 
Подход к лечению определяется в соответствии с группой риска, мутациями, стадией распространенности лимфомы и индивидуальными особенностями пациента.


#гем_лимфома
#лимфома

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

🖤Почему организм разрушает собственные эритроциты?

Мы знаем, что в ~ 80% всех анемий причиной является дефицит железа. К сожалению, намного реже упоминается об оставшихся 20%.
🖤 Поговорим о редкой и интересной группе заболеваний – гемолитические анемии. Это анемия, которая развивается в результате гемолиза – разрушения эритроцитов под воздействием разных факторов.

🖤 Для начала краткий ликбез по физиологии:

Каждый эритроцит в среднем живет ~ 120 дней. При гемолизе, вдохновившись лозунгом Live Fast Die Young, они заканчивают свою жизнь раньше положенного срока 🤩
Костный мозг, конечно, не успевает компенсировать такое массовое разрушение 😔, и развивается анемия (мало эритроцитов = мало гемоглобина). А продукты распада поврежденных клеток накапливаются в организме и создают дополнительные проблемы.
 
Погибать эритроциты могут в разных местах, в зависимости от этого бывает:

🖤 внутрисосудистый гемолиз – прямое разрушение клеток в кровеносных сосудах
🖤Например, резкое повреждение эритроцитов после попадания в организм какого-нибудь токсина (змеиного яда) или переливания крови, несовместимой группы.
 
🖤 внесосудистый гемолиз – поедание и переваривание эритроцитов макрофагами в селезенке, печени, костном мозге
🖤Например, эритроцит теряет способность менять форму, чтобы проходить через узкие сосуды селезенки. Или имеет на поверхности антитела, которые помечают его, как мишень для макрофагов.
Как правило, внесосудистый гемолиз – хронический процесс.


Гемолитическая анемия (ГА) – не одна болезнь, а широкая группа диагнозов. Она включает две большие категории – наследственные и приобретенные ГА.

💕Наследственные

нарушения в строении эритроцитов, с которыми человек рождается, получая дефектный ген от мамы или папы, или от обоих 😔

есть три основных места для поломок:

💕каркас клетки – мембранопатии, - дефекты белков, которые формируют оболочку (мембрану) эритроцита. Клетки теряют свою уникальную форму двояковогнутого диска и становятся неустойчивыми.

💕энергетическая «станция» – ферментопатии, - дефекты ферментов, которые в норме защищают эритроциты от окислительного стресса и обеспечивают их энергией

💕гемоглобин – гемоглобинопатии, - нарушено строение или выработка гемоглобина - доставщика кислорода

💕Приобретенные

сбой, случившийся в течение жизни
это тот случай, когда сами эритроциты изначально нормальные, но неведомые внешние (или внутренние) силы заставляют организм разрушать собственные клетки. Что это за  «силы»?

💕аутоиммунные – самый частый вид ГА, когда иммунная система вырабатывает антитела против эритроцитов
Такую сверхактивность иммунитета могут провоцировать лимфопролиферативные (лимфомы, ХЛЛ) / аутоиммунные заболевания, некоторые лекарства или инфекции. Иногда причина остается неизвестной, тогда к диагнозу добавляется загадочное слово «идиопатическая».

💕механическое повреждение – физические травмы эритроцитов в кровотоке, например:
💕HELLP-синдром, эклампсия
💕гемолитико-уремический синдром
💕искусственные клапаны сердца
 
💕пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – комплемент-опосредованное разрушение эритроцитов. Редкая болезнь, в двух словах не опишешь; как-нибудь разберем ее отдельно

💕токсические воздействия – яды, инфекции, массивные ожоги и т.д.


#гем_эр
#анемия
 
 
понятная гематология 🖤

Так, что там дальше по гемолизу?

Какие особенности могут натолкнуть доктора на мысль о том, что анемия именно гемолитическая? 🖤

У нее есть свои характерные клинические признаки и лабораторные «изюминки».

🖤 Начнем с симптомов.

🖤Общий анемический синдром, обусловленный снижением гемоглобина и недостатком поступления кислорода к тканям – неспецифичен и наблюдается при любом виде анемии. Его проявления - это слабость, головокружение, одышка, тахикардия, бледность кожи и т.д.

🖤 «Особенные» симптомы связаны с физиологией гемолиза.
Что мы можем увидеть?
 
🖤желтуха (лимонно-желтый цвет кожи и склер)

Механизм ее развития отличается от таковой при болезнях печени (гепатитах, циррозе..). В этом случае печень работает нормально, просто не справляется с неожиданно возложенными на нее обязанностями.
🖤Из поврежденных эритроцитов в сосуды выбрасывается гемоглобин. Он распадается на составляющие гем и глобин. Гем, в свою очередь, распадается на железо и непрямой билирубин.
🖤В норме этот непрямой билирубин перерабатывается печенью, но т.к. его слишком много – она не успевает. Деваться ему больше некуда, кроме как накапливаться в крови и проникать в ткани. Так получается желтый цвет кожи.
В анализе увидим повышение свободного билирубина, при нормальных печеночных ферментах (АЛТ, АСТ, ЩФ).
 
🖤темная моча

В норме излишки свободного гемоглобина связываются и утилизируются из сосудов (в печень / селезенку) специальным белком – гаптоглобином. Но гаптоглобин не вечный и не рассчитан на такое количество «работы», его запас истощается (в анализе увидим низкий гаптоглобин).
🖤Избыток неубранного гемоглобина фильтруется почками и окрашивает мочу.
 
🖤увеличение селезенки, реже – печени

При хроническом гемолизе из-за постоянной переработки разрушенных эритроцитов, селезенка гипертрофируется. Растяжение ее капсулы может давать тяжесть в левом подреберье.

🖤изменения в костях (характерно для детей с врожденными анемиями)

Костный мозг пытается компенсировать постоянную анемия и «разрастается».

🖤гемолитический криз (острое жизнеугрожающее состояние на фоне массивного гемолиза): резкие боли в спине и/или животе, озноб, лихорадка, сильное падение гемоглобина.

Кризы обычно провоцируются внешними факторами: острые инфекционные заболевания / прием некоторых лекарств / змеиный яд / переливание несовместимой крови / операции и т.д.


🖤Академически, гемолиз делят на вне- и внутрисосудистый: один развивается в селезенке и печени, другой – внутри сосудов. Однако, как правило, эти процессы всегда сочетаются. В зависимости от причины, вызвавшей гемолиз, будет преобладать тот или иной тип. Соответственно и симптомы могут быть выражены в разной степени.
 
Важно, что при легких формах или хроническом течении гемолиз может проходить бессимптомно.
 
🖤 Характерные лабораторные признаки:

🖤Анемия обычно нормоцитарная или макроцитарная (с нормальным / повышенным MCV)

🖤При наследственных анемиях в мазке крови можно обнаружить специфические формы эритроцитов (сфероциты / шизоциты / серповидные / мишеневидные).

🖤Ретикулоциты – важный параметр, отражающий скорость образования новых эритроцитов. Для остро возникшей анемии (гемолиз / острая кровопотеря) характерен ретикулоцитоз.

🖤Маркеры распада эритроцитов:

💕высокая ЛДГ (лактатдегидрогиназа) – ЛДГ находится внутри клеток, соответсвенно, выходит в кровь при из разрушении;
💕высокий непрямой билирубин (прямой билирубин может быть в норме или слегка повышен);
💕низкий гаптоглобин;
💕гемоглобинурия (гемоглобин в моче).
 
🖤Прямая проба Кумбса (не путать с непрямой – ее используют при переливании крови) - тест, подтвержающий аутоиммунную природу гемолиза.
Если проба положительная, значит на поверхности эритроцитов пациента есть антитела. Сила реакции (измеряется в крестах: + / +++) косвенно отражает количество количество иммунных комплексов на эритроцитах.
Отрицательная проба Кумбса не исключает гемолиз в целом, но исключает его иммунный характер.
 

#анемия
#гем_эр
 
понятная гематология 🖤

МУКОЗИТ

#осложнения

Слово «химиотерапия» слабо описывает сложности, с которыми сталкиваются пациенты во время лечения.
После химиотерапии может развиться огромный список осложнений. И охватывают они абсолютно любые органы.

🔠Сегодня речь пойдет об одном из самых частых осложнений в онкогематологии. Это мукозит. По медицински – алиментарный мукозит.

🔠 Семнатически, мукозит = mucosa (слизистая оболочка) + itis (суффикс, обозначающий воспаление). Получается, воспаление слизистой оболочки. Алиментарный мукозит - воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (от рта до анального отверстия).

🔠 Чаще всего о нем говорят в контексте поражения полости рта и горла (оральный мукозит). Но процесс затрагивает весь ЖКТ, просто может быть выражен в бОльшей степени на том или ином отрезке – верхних (ороэзофагит) или нижних (энтероколит) отделах.

🔠 Большинство химиопрепаратов (особенно, цитостатики) работают по принципу уничтожения быстроделящихся клеток. Основная задача - атаковать опухоль.
Но под категорию «быстроделяющихся» попадают и здоровые клетки организма, в частности – слизистые оболочки. И наиболее чувствительной является слизистая полости рта.

🔠 У пациентов с онкогематологическими заболеваниями самый высокий риск развития мукозита.
Почему? Это связано с «ударными» дозами химии, которую они получают. Протоколы лечения острых лейкозов и лимфом, в т.ч. химиотерапия перед трансплантацией костного мозга, подразумевают очень высокие дозы препаратов.

🔠 Свою роль здесь играет и иммунодефицит (точнее полное отсутствие иммунитета) – поврежденные слизистые барьеры становятся входными воротами для инфекции.
Вся микрофлора, которая живет у нас в ЖКТ и, в норме, мирно сосуществует с нами, легко просачивается туда, где ее быть не должно – в кровь.
Но это уже другая история.

🔠 Мукозит случается не только после воздействия химио- и лучевой терапии. При приеме некоторых таргетных препаратов развиваются мукозито-подобные поражения. У них немного другой механизм развития, т.к. они не обладают такой токсичностью на быстроделящиеся клетки, как химия.
Такие осложнения более характерны для:

🔠ингибиторов mTOR
🔠ингибиторов EGFR
🔠некоторых ингибиторов тирозинкиназ
🔠иммунопрепаратов (пембролизумаб, ниволумаб).
 
Это всё теория, а как проявляет себя мукозит?

🔠При легкой степени может быть просто покраснение, отечность и болезненность слизистой (во рту или при глотании).
Но чаще всё гораздо неприятнее - выраженная боль, эрозии, язвы во рту, невозможность глотать даже воду.
🔢Для сравнения – это как стоматит (или хуже), но во всей полости рта и горле.
В такой ситуации пациентов, как правило, переводят с таблеток на внутривенные препараты и регулярно вводят обезболивающие, часто доходя до наркотических.

🔠Если мукозит задел и нижние отделы ЖКТ, возникает диарейный синдром, спазмы и боль в животе.
🔠В очень тяжелых случаях всё может осложниться кровотечением из слизистых.
 
Специфического лечения для мукозита нет – он проходит сам, как только у пациента после химии восстанавливаются лейкоциты и заживляют поврежденные ткани.

Основная цель – это профилактика осложнений и симптоматические средства:
 
🔠качественная гигиена полости рта, полоскание растворами антисептиков (хотя, влияние хлоргексидина на мукозит – спорно);
🔠щадящее питание (если пациент вообще может есть);
🔠обезболивание местными анестетиками и системными препаратами;
🔠КСФ – препарат, стимулирующий восстановление лейкоцитов;
🔠лечение и профилактика инфекционных осложнений.
 
🔠🔠Криотерапия – локальное охлаждение полости рта.
Этот метод рекомендован для профилактики мукозита. Его суть в рассасывании кубиков льда во время введения химиопрепарата.
Механизм основан на сужении кровеносных сосудов из-за холода, и ограничении доставки химиопрепарата в ткани полости рта.
К сожалению, это метод применим только для химии, которая быстро выводится из организма. В гематологии – это высокодозный мелфалан, вводимый перед аутологичной трансплантацией костного мозга.

ТИМУС – герой «невидимого» фронта

#гем_ликбез
#иммунитет
 
🥲 Наряду с селезенкой, это орган, который незаслуженно обделен вниманием.

🐸 Давайте знакомиться! Тимус, или вилочковая железа, находится за грудиной. Он играет важнейшую роль в формировании нашего иммунитета.
⭐️кстати, почти до середины прошлого века тимус считали рудиментарным органом

Итак, тимус (как и костный мозг) – центральный орган иммунной системы. В нем происходит развитие Т-лимфоцитов*.
* «Т» - от слова тимус-зависимый

⬇️ Предшественники Т-клеток попадают в тимус, где благодаря специфическому окружению, формируется большой репертуар Т-лимфоцитов. Это такая «школа выживания» для молодых клеток.

⬇️ В ходе своего развития Т-лимфоциты проходят несколько этапов отбора – позитивную и негативную селекцию - процесс удаления аутореактивных клеток (тех, которые агрессивно себя ведут по отношению к своим).
В среднем только 3-5% юных Т-клеток проходят отбор и становятся зрелыми CD4+ или CD8+ лимфоцитами и покидают тимус.

⬇️ После выхода из тимуса жизнь Т-лимфоцита только начинается. Полностью обученная «наивная» клетка плавает по организму и ищет потенциальных врагов.

⬇️ После встречи с чужеродным агентом (бактерией или вирусом) лимфоцит активируется и начинает многократно быстро делиться. Это называется клональная экспансия – создание армии клонов для борьбы с конкретным врагом.

✅ Ну а после победы большинство Т-лимфоцитов погибает; выживают, с основном, клетки памяти – они и формируют долгосрочный иммунитет.

💡 Но вернемся в тимус.

С учетом вышесказанного понятно, что он незаменим.
Новорожденные с генетическим дефектом (во время не диагностированным), при котором отсутствует тимус, погибают в первые годы жизни от тяжелого иммунодефицита.


❗️Тимус – единственный орган, который достигает пика своей «карьеры» в детстве и подростковом возрасте. После чего постепенно уменьшается в размерах и замещается жировой тканью. Это называется жировая (возрастная) инволюция тимуса.

↗️ Скорость инволюции составляет ~3% в год до 35-45 лет, после чего снижается до 1% в год. Самая острая фаза возрастной инволюции приходится на 30-40 лет.
А к 60-70 годам от былой мощи остаются лишь маленькие островки тимуса, плавающие среди жировой ткани.

💭 Этот факт объясняет снижение функциональности иммуннитета с возрастом. Иммунная система становится менее гибкой:

‼️пожилые люди более уязвимы к новым патогенам: для борьбы с новым вирусом нужны наивные лимфоциты, которых после инволюции почти не производится;

‼️из-за снижения иммунного надзора могут реактивироваться старые «дремлющие» инфекции;

‼️повышается вероятность появления аутореактивных Т-лимфоцитов, что ведет к риску аутоиммунных заболеваний;

‼️снижается противораковый иммунитет, что способствует развитию онкологии.

❗️Но, это не значит, что после инволюции тимуса работа иммунной системы полностью останавливается. Он просто переходит в режим работы «по памяти», за счет уже обученных лимфоцитов.

✅ Помимо возрастной - плавной инволюции, бывает острая, возникающая в ответ на триггерные факторы: тимус очень чувствителен к различным воздействиям.

✅ Острая инволюция тимуса – резкое (в течение нескольких дней) уменьшение размеров органа и массовая гибель его клеток. Главным отличием от возрастной инволюции является обратимость. Особенно у детей и молодых взрослых тимус может почти полностью восстановить свой объем и функцию.

Основные провоцирующие факторы для острого повреждения тимуса:

⭐️любой мощный стрессовый фактор, запускающий выработку глюкокортикостероидов

✅ тяжелые инфекции
✅ обширные травмы, ожоги, крупные хирургические вмешательства
✅ химиотерапия
✅ лучевая терапия
✅ сильный эмоциональный стресс
✅ голодание
✅ беременность (физиологическая причина)
 
✅ хронические системные инфекции (ВИЧ, цитомегаловирус) также оказывают долгосрочное неблагоприятное влияние на клетки тимуса

 
понятная гематология 💌


👀 а вы до этого что-то знали про тимус? ↘️

ТИМУС И ОНКОЛОГИЯ

Роль тимуса в развитии опухолей двойственна. Механизмы его возможных влияний на возникновение гематологических и солидных опухолей – разные. Рассмотрим их отдельно.

📌📌В развитии солидных опухолей (рака, саркомы, меланомы и т.д) тимус играет косвенную роль. Ключевой аспект здесь – жировая инволюция тимуса.

🟠Именно воспитанники тимуса Т-лимфоциты занимают центральную роль в противоопухолевом иммунитете. Они убивают злокачественные клетки напрямую или опосредованно, давая команду другим.
🟠Но перед тем, как уничтожить «плохую» клетку, надо ее распознать. Это они делают с помощью Т-клеточного рецептора (TCR) на своей поверхности.

🟠Во время созревания в тимусе, на каждой Т-клетке, путем случайных рекомбинаций, создается личный вариант TCR.
🟠Один TCR узнает один конкретный антиген (кусочек мембраны чужака – вируса / бактерии / опухолевой клетки). Репертуар TCR организма определяет уровень его иммунной защиты.
 
✅ С возрастом размер тимуса, как и его функциональная активность, постепенно уменьшается: он производит всё меньше молодых Т-лимфоцитов. Соответственно, TCR-репертуар снижается.
Организму сложнее распознавать незнакомые антигены – он становится «слеп» к новым угрозам, в т.ч. и опухолевым.
 
✅ Оставшиеся же Т-лимфоциты постепенно стареют и теряют былую мощь. И иногда недобросовестно уничтожают дефектные клетки с мутациями.
 
💡 Получается, возрастная инволюция тимуса – один из ключевых факторов, определяющих рост частоты онкологии у пожилых людей.

✅ Ещё, есть данные, что тимус может играть роль метастатической ниши.

🔸Иногда, после лечения, раковые клетки могут прятаться в «дремлющем» состоянии  и вызывать рецидив заболевания через несколько месяцев / лет. В роли таких резервуаров (ниш) с преметастатической средой выступают некоторые органы (печень, легкие, костный мозг). Также к благоприятному убежищу для раковых клеток относят тимус.

🟠Во-первых, он обладает иммунной привелегией из-за происходящей в нем селекции Т-клеток – т.е. злокачественные клетки внутри него не могут быть полностью уничтожены иммунным надзором.
🟠Во-вторых, он очень чувствителен к повреждениям (острая инволюция), что создает провоспалительную микросреду, удобную для опухолевых клеток.
 
©️Солидная опухоль, специфичная для тимуса – тимома. Она развивается из его эпителиальных клеток, не из лимфоцитов.
 

📌📌 В развитии онкогематологических Т-клеточных опухолей (острого лейкоза / лимфобластной лимфомы) тимус играет главную роль.

Их механизм отражает нарушение процесса созревания Т-клеток в тимусе. Поломка может случиться на любом этапе его роста.
Благоприятных моментов для «ошибки» масса, например:
 
✅ высокая пролиферативная активность
Т-клетки в тимусе быстро делятся. Чем активнее процесс деления, тем больше риск возникновения случайных мутаций на том или ином этапе.
 
✅ ошибки на этапе формирования TCR
Это самый опасный момент, потому что он по сути своей балансирует на грани запуска опухоли.

🔵В обычных условиях, для создания случайных комбинаций TCR, клетка как бы осознанно «ломает» свою ДНК в разных местах и перетасовывает эти участки (так создается уникальный репертуар Т-клеток, формирующий наш иммунитет) , что уже может привести к катастрофической ошибке.

Может случиться:
🔵неправильная рекомбинация участков: они соединятся так, что активируется онкоген (включится рычаг неконтролируемого деления клетки)
* частый пример для Т-ОЛЛ – активация гена NOTCH1
🔵хромосомные транслокации
🔵нестабильность генома (приобретение дополнительных мутаций из-за уязвимого состояния).
 
💡 Активное формирование TCR-репертуара происходит в молодом возрасте, что, вероятно, отражает бОльший процент Т-клеточного острого лейкоза у детей и молодых взрослых.
 

#тимус
#иммунитет
#гем_ликбез
 
понятная гематология 📖