Применение CAR-T за пределами гематологии

В настоящее время CAR-T терапия демонстрирует высокую эффективность в лечении ряда онкогематологических заболеваний. Однако в отношении солидных опухолей (негематологических раков) таких результатов пока нет.

💙 Сложности в создании идеального CAR-T продукта для солидных опухолей создают несколько факторов:

💙недостаточная противоопухолевая активность

В отличие от гематологических опухолей, где злокачественные клетки плавают в крови по всему организму, солидные представляют собой локализованное скопление клеток.
Соответственно, Т-лимфоциты сталкиваются сразу с огромным количеством раковых клеток, что требует от них более высокой активности.

💙иммуносупрессивное микроокружение опухоли

Отличительной чертой солидных опухолей является окружающая их сложная микросреда. Она состоит из разных иммунных клеток и сосудистой сети, которые способствуют росту опухоли и создают физическое препятствие для проникновения.
Клетки микроокружения также выделяют факторы, угнетающие локальных иммунитет.
Всё это мешает CAR-T клеткам попасть глубоко внутрь опухоли и ускоряет их разрушение.

💙отсутствие целевого антигена – мишени для CAR

Опухолевые антигены делятся на:

опухоль-ассоциированные (ТАА) – присутствуют не только на злокачественных клетках, но и в нормальных тканях
опухоль-специфические (TSA) – есть только на опухолевых клетках

Из-за отсутствия TSA большинство мишеней для CAR-T-терапии солидных опухолей представлены ТАА. Значит их эффекты задевают и здоровые клетки, что ведет к высокой токсичности. Многие исследования были прерваны на ранней фазе из-за токсичности, ограничивающей дозу.

Вот несколько примеров мишеней (ТАА), которые изучаются в лечении солидных опухолей:

💙EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) – присутствует на многих опухолях, среди них – немелкоклеточный рак легкого, раки желудочно-кишечного тракта

💙HER2 (рецептор человеческого эпителиального фактора роста) – играет важную роль в развитии рака молочной железы и опухолей желудочно-кишечного тракта

💙ПСА (простат-специфический антиген) – повышается при раке предстательной железы, мочевого пузыря, почек


💙Khan SH, Choi Y et al. Advances in CAR T cell therapy: antigen selection, modifications, and current trials for solid tumors. Front. Immunol. 2025

💙Chen, T., Wang, M., Chen, Y. et al. Current challenges and therapeutic advances of CAR-T cell therapy for solid tumors. Cancer Cell Int. 2024

С днём медицинского работника! 👩‍⚕️👨‍⚕️

💉Поздравляю коллег и всех причастных к сегодняшнему празднику. Всегда оставайтесь эмпатичными и терпеливыми профессионалами, любящими свою работу 🩺💊🔬

Будьте здоровы 😎

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

Немного сменим вектор разговора и обсудим Т-клеточные лимфомы.

💙Это общий термин, охватывающий злокачественные новообразования иммунных клеток: Т-лимфоцитов и NK-клеток.

💙Они включают в себя опухоли из незрелых Т-лимфоцитов (Т-лимфобластные лимфомы) и зрелых Т- / NK-лимфоцитов (периферические Т-клеточные лимфомы).

💙Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) – довольно редкая группа заболеваний (~ 5-10% всех лимфом), как правило, с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом.

Подтипы ПТКЛ отличаются большим биологическим и клиническим разнообразием. Они могут возникать в костном мозге, крови, лимфатических узлах и других органах.

К сожалению, в настоящее время по Т-клеточным опухолям накоплено не так много знаний, как по В-клеточным (вероятно, из-за их редкой распространенности). Часто их диагностика представляет собой сложную задачу.

💙 Попробуем разобраться

Периферические Т-клеточные лимфомы развиваются из зрелых Т-лимфоцитов, т.е. тех, которые прошли дифференцировку в тимусе (подробно про этапы созревания лимфоцитов я уже писала здесь и здесь).

Соответственно, они могут происходить из клеток врожденного или приобретенного иммунитета.

💙Опухоли «врожденного типа» возникают из NK-клеток или редких видов нетрадиционных Т-лимфоцитов (NKT-клетки / инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой / γδ Т-клетки). Такие лимфомы обычно локализуются в коже, слизистых оболочках или селезенке и имеют агрессивный характер.

💙Опухоли из клеток приобретенной иммунной системы встречаются чаще. Они развиваются в лимфатических узлах. Их родоначальниками могут быть любые подтипы зрелых Т-лимфоцитов (CD4+ Т-хелперы / CD8+ Т-киллеры).

Наиболее распространенные типы агрессивных ПТКЛ:

💙анапластическая крупноклеточная лимфома

💙фоликулярная хелперная Т-клеточная лимфома

💙периферическая Т-клеточная лимфома неуточненного подтипа (NOS)

О них будем говорить подробнее.



#гем_лимфома

ДИАГНОСТИКА ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ

В современной классификации лимфоидных опухолей (WHO/ICC 2022) описано пугающее количество подтипов периферических Т-клеточных лимфом (ПТКЛ). И с каждым годом в этой группе выделяют новые сущности.
В дебри перечисления каждого подтипа я погружаться не буду (это очень долго) - для самых отчаянных будет файл под постом.

Как я уже писала, прогресс в понимании биологии и лечении Т-клеточных опухолей отстает от таковых в В-клеточных. Часто границы между разными подтипами ПТКЛ размываются и их трудно разграничить. Это усложняет диагностику.

💙 Диагностический подход основан на совокупности клинико-лабораторных данных.

💙 Клиническая диагностика

Симптомы лимфом разнообразны и напрямую зависят от ее локализации и степени агрессивности (читать тут). Например, кожные Т-клеточные опухоли могут иметь типичную клиническую картину, что направит врача в диагностическом поиске.
 
Особое внимание стоит обратить на предрасполагающие факторы:
 
💙аутоиммунные заболевания / иммунодефициты
💙редкие генетические заболевания (синдром Неймегена / синдром атаксии-телеангиоэктазии)
💙хронические инфекции (вирус Эпштейн-Барр / ВИЧ / лимфотропный вирус человека HTLV-1)
💙наличие грудных имплантов
 
 
💙 Лабораторная диагностика

❗️Золотым стандартом для диагностики любых лимфом является биопсия пораженного участка (лимфатического узла / кожи / костного мозга) с исследованием материала. В рецидиве заболевания нужно делать повторную биопсию.

Какие методы используют?

💙Гистологическое исследование - это когда материал намазывают на специальные стекла и изучают его под микроскопом.

💙Проточная цитометрия (FC) и иммуногистохимия (ИГХ) - анализируют состав клеток пораженного лимфоузла, крови или костного мозга.

FC делается на свежих образцах и позволяет оценить характеристики (фенотип) отдельных клеток. ИГХ делается на обработанных формалином образцах и дополнительно оценивает «архитектуру» опухолевой ткани.
При этом нормальный результат проточной цитометрии не исключает диагноз лимфомы. Поэтому важно использовать методы в совокупности.
 
💙Молекулярные и генетические тестирования (ПЦР, FISH, цитогенетика, NGS) выявляют конкретные мутации.

Однако среди Т-клеточных лимфом немногие имеют специфический маркер. Только такие как, например, ALK-позитивная анапластическая лимфома (хромосомная мутация с перестройкой гена ALK).

Дополнительно определяется клональность Т-клеточного рецептора. Это позволяет отличить опухоль от ее реактивной имитации, но есть вероятность ложноположительных результатов.


💙Важная задача диагностики – отличить злокачественную опухоль от реактивного увеличения лимфоузлов / Т-клеточного лимфоцитоза.

Есть ряд ситуаций, на которые иммунная система может реактивно реагировать, вызывая подозрение на Т-клеточную опухоль. Примеры:

💙реактивная лимфаденопатия  (обычно имеет локализованный характер без лихорадки, потливости и т.д)

💙после перенесенной вирусной инфекции (напр. инфекционного мононуклеоза)
💙после вакцинации
💙лекарственного характера (особенно описано в контексте противосудорожной терапии; а также при приеме амлодипина, флуоксетина, введении моноклональных антител)

💙лимфаденопатия, связанная с IgG4 – редкое заболевание с накоплением в органах и тканях плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобин G4

💙аутоиммунный лимфопролиферативный синдром – врожденный иммунодефицит, при котором в организме вырабатывается аномальное количество лимфоцитов

💙гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (болезнь Кикучи-Фуджимото) – доброкачественное заболевание, протекающее с увеличением лимфоузлов (чаще шейных)


#гем_лимфома

Всем привет! 👀

В канале появляются новые читатели, поэтому пришло время познакомиться.

Меня зовут Алёна Андреевна. Я молодой замотивированный врач-гематолог. Живу и работаю в прекрасном городе Санкт-Петербург. Моя профессиональная деятельность связана с лечением онкогематологических заболеваний, включая выполнение трансплантаций костного мозга на базе Федерального Центра.

👀 Изначально я создавала канал исключительно как информационный ресурс. А сейчас он стал казаться мне слишком официальным и безжизненным, как медицинский учебник. И чтобы убрать эту чопорность и немного его оживить, я хочу добавить щепочку себя.

Я не «строгий доктор в белом халате», я – обычный человек. Также, как и все, люблю поспать, часто ленюсь и сталкиваюсь с проблемами. А находить вдохновение, мотивацию и по-настоящему любить жизнь меня учат мои пациенты: люди, столкнувшиеся со страшной болезнью, воодушевляют своей стойкостью в этой тяжелой борьбе.
И несмотря на моральную сложность работы с онкогематологическими диагнозами, я очень люблю свою профессию и своих пациентов.

🩺

Наша медицинская специальность не самая «популярная». Уверена, некоторые даже не знают о существовании гематологии. Русскоязычных ресурсов для пациентов с заболеваниями крови крайне мало. И я была бы рада, если информация в моем блоге даст людям возможность узнать чуть больше о своем диагнозе.

Спасибо всем, кто читает! Было бы здорово получать от вас обратную связь 😺