Aufgrund der dicken Schicht aus Vulkanasche (von den Vulkanen Prevo und Sawritski) konnten archäologische Expeditionen auf der Insel keine Denkmäler der Ochotsk-Kultur entdecken. Das erste Volk, das Simushir in neuerer Zeit besiedelte, waren die Ainu, die es Simusir („Große Insel“) nannten. Im 18. Jahrhundert wurde Simuschir nominell in den Besitz des japanischen Clans Matsumae (jap. 松前氏 Matsumae-shi) aufgenommen.

Im Jahr 1635 beauftragte der Clan Matsumae den Samurai Murakami Hironori, die Gebiete zu erkunden, auf die das Fürstentum Anspruch erhob. 1644 fertigte der Japaner die erste bis heute erhaltene Abbildung von Simushir an, die er auf die sogenannte „Karte des Landes aus der Seho-Ära“ zeichnete. Der Tokugawa-Shogunat bestätigte 1715 die Ansprüche des Clans Matsumae auf die Insel, obwohl in diesem Zeitraum keine tatsächliche Eindringung der Japaner beobachtet wurde. Offensichtlich lebten selbst die Ainu wahrscheinlich nicht ganzjährig auf der Insel, sondern besuchten sie nur aus Sachalin, Hokkaido und Kunaschir zur Jagd auf Meeressäugetiere. 1719 schickte Peter I. eine Expedition unter der Leitung von Iwan Ewreinow und Fjodor Luschin nach Kamtschatka, die im Süden bis nach Simuschir gelangte.

Bis 1734 hatten alle einheimischen Ainu das Christentum angenommen und wurden allmählich russifiziert.