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三例 #輝瑞 #BNT 後血栓死亡，均為50歲以上慢性病患者

案例：

81歲女性 #BNT 第一劑16日後，因嚴重呼吸困難急診入院，D-二聚體高達 3350 ng/mL （血栓指標之一，正常範圍為低於 250 ng/mL）住院治療2日後，在廁所倒地死亡。

84歲女性 #BNT 第二劑122日後，精神委靡、呼吸困難、血氧下降，急診入院，隔日心跳停止，氣胸、縱膈腔氣腫、大範圍皮下氣腫，死亡。屍檢發現是肺部微循環的血栓栓塞造成患者氣胸。

52歲女性 #BNT 第一劑2.5週後，因呼吸急促送醫，急救後仍心臟驟停死亡。屍檢發現右心室壁血栓、心內膜下血管血栓。

頻道補充說明：
1.已多起mRNA型實驗針血栓報告
2.血栓導致死亡，可發生於接種數月後
3.慢性病患者接種傷害常被忽略
4.死者屍體需經檢驗，才可得到實證

Roncati, L., Manenti, A., & Corsi, L. (2022). A Three-Case Series of Thrombotic Deaths in Patients over 50 with Comorbidities Temporally after modRNA COVID-19 Vaccination. Pathogens (Basel, Switzerland), 11(4), 435. https://doi.org/10.3390/pathogens11040435

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「實證醫學的錯覺」

財團利益、無效規管、學術商業化 已嚴重敗壞實證醫學：
1.機密文件顯示藥廠扭曲臨床試驗結果
2.無效之臨床試驗遭掩蓋、不良事件通報失靈、原始數據私藏
3.學術界淪為商業產品行銷業務
4.政府用藥廠贊助研究來核准藥廠藥物，不看原始資料

Jureidini, J., & McHenry, L. B. (2022). The illusion of evidence based medicine. BMJ (Clinical research ed.), 376, o702. https://doi.org/10.1136/bmj.o702

延伸閱讀：
1. 暗黑！龐大商業利潤的壓力下，科學是否仍可站穩公正可信的立場？

2. 實證醫學的錯覺
The Illusion of Evidence-Based Medicine: Exposing the crisis of credibility in clinical research

3. 藥廠的真相
The Truth About the Drug Companies by Marcia Angell
中譯本《藥廠黑幕：製藥公司如何掏空你的錢包和健康？》

4. 大型製藥業如何誤導醫師和危害患者
Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients by Ben Goldacre
Review by Humphrey Rang on British Journal of Clinical Pharmacology

5. 致命藥物和組織犯罪：大型製藥業是如何破壞醫療的
Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma Has Corrupted Healthcare by Peter Gøtzsche

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侖謝亨特氏症候群 / 雷氏症候群（Ramsay Hunt Syndrome）帶狀皰疹的罕見併發症

香港37歲健康男性施打 #BNT 第一劑後，出現右耳疼痛、水泡、暈眩、耳鳴、聽力受損面部麻痺、舌頭麻痺、味覺障礙，水痘帶狀疱疹病毒檢驗陽性，新冠病毒檢驗陰性，診斷為雷氏症候群。
Woo, C. J., Chou, O., & Cheung, B. (2022). Ramsay Hunt syndrome following COVID-19 vaccination. Postgraduate medical journal, postgradmedj-2021-141022. Advance online publication. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2021-141022

西班牙78歲女性施打 #BNT 後出現 雷氏症候群
https://doi.org/10.1016/j.eimc.2021.06.014

衍伸閱讀：
1. 帶狀皰疹與水痘帶狀皰疹病毒案例
https://t.me/EBSEIB/135
https://t.me/EBSEIB/136
https://t.me/EBSEIB/137

2. Steve Kirsch: Why I'm 99% certain that Justin Bieber's facial paralysis was caused by...
https://stevekirsch.substack.com/p/the-cause-of-justin-biebers-facial

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53歲健康男性，施打第二劑 #BNT 後罹患 類風溼性關節炎

患者施打二劑實驗藥物四週後，左膝腫脹疼痛，肩膀疼痛、晨僵。白血球數量增加、發炎因子 IFN-I、IL-6、TNF-α 、以及其他類風溼性關節炎疾病指標皆顯著上升，確診為新發（新發即之前從未罹患過）類風濕性關節炎。

Watanabe, T., Minaga, K., Hara, A., Yoshikawa, T., Kamata, K., & Kudo, M. (2022). Case Report: New-Onset Rheumatoid Arthritis Following COVID-19 Vaccination. Frontiers in immunology, 13, 859926. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.859926

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66歲女性施打第二劑 #AZ 後罹患 肺外結核病

患者施打第二劑後第三天出現注射同側的鎖骨上淋巴結腫大不退，超音波檢查發現更多處淋巴結腫大，左鎖骨上淋巴結融合。電腦斷層則發現氣管旁、右肺門、膈膜前區、左胃、門靜脈周圍、胃網膜、主動脈旁等多處高代謝淋巴結。淋巴結取樣採檢後，確診為肺外結核病。

作者表示，實驗性針劑內的「刺突蛋白可能誘發亞臨床的結核病」
"... with a full length SARS-CoV-2 spike insert may potentially trigger subclinical TB as it acts as an inflammatory adjuvant and is assumed to be related to innate and adaptive immune mechanisms"

對於新冠實驗針劑所引起的較長時間淋巴腫大，作者建議也要考慮結核病的可能。超音波或電腦斷層可以早期發現與診斷。

Cha, H. G., Kim, D. G., & Choi, J. H. (2022). Manifestation of Subclinical Extrapulmonary Tuberculosis after COVID-19 Vaccination as Supraclavicular Lymphadenopathy. Vaccines, 10(6), 964. https://doi.org/10.3390/vaccines10060964

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各國大量實驗針接種後耳聾實例：

1. 巴西學者認為，接種後突發性耳聾「不是」罕見事件。從醫學文獻就可找到1178例，這些數字還不包括VAERS的自主性通報案例。(2021)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34896579/

2. 墨西哥 #AZ 接種後耳聾 (2022)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35145810/

3. 韓國 #mRNA 第三劑後耳聾與迷路內出血 (2022)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35793501/

4. 中國 #科興 接種後耳聾 (2022)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34895936/

5. 美國 #Moderna #BNT 接種後耳聾 (2021)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34267103/

6. 韓國 #AZ #BNT 接種後耳聾 (2021)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34670143/

7. 希臘 #AZ 接種後耳聾 (2021)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34589343/

同時，美國部份學者竭力否定實驗針與耳聾的關聯：

1. 2021年11月Eric J. Formeister 等人指出 VAERS 不良反應報告不可靠，且突發性耳聾在已接種人群並沒有更多，甚至比總體還要少
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34014263/

2. Michael J. Brenner 等人回應上篇，表示支持美國疾管局建議12歲以上都應接種實驗針，好處遠大於害處，且因為99%死亡都是發生在未接種者，所以疫情期間不管實驗針有無不良反應，出現耳聾，拿藥就好。
https://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/fullarticle/2786751

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伊维菌素，一种源自抗寄生虫药的潜在抗癌药

概要

伊维菌素具有强大的抗肿瘤作用，包括抑制多种癌细胞的增殖、转移和血管生成活性。这可能与伊维菌素通过 PAK1 激酶调节多种信号通路有关。另一方面，伊维菌素促进程序性癌细胞死亡，包括细胞凋亡、自噬和细胞焦亡。伊维菌素诱导细胞凋亡和自噬相互调节。有趣的是，伊维菌素还可以抑制肿瘤干细胞，逆转多药耐药，与其他化疗药物联合使用时效果最佳。


关键词：伊维菌素，癌症，药物重新定位


伊维菌素是一种具有16元环的大环内酯类抗寄生虫药，广泛用于治疗河盲症、象皮病和疥疮等多种寄生虫病。Satoshi ōmura 和 William C. Campbell 因发现伊维菌素对寄生虫病的卓越疗效而获得 2015 年诺贝尔生理学或医学奖。最近，据报道，伊维菌素通过调节多种信号通路来抑制几种肿瘤细胞的增殖。这表明伊维菌素可能是一种潜力巨大的抗癌药物。在这里，我们回顾了伊维菌素抑制不同癌症发展和促进程序性细胞死亡的相关机制，并讨论了伊维菌素作为肿瘤治疗抗癌药物的临床应用前景。

一、简介

伊维菌素 (IVM) 是一种大环内酯类抗寄生虫药，由 80% 的 22,23-二氢阿维菌素-B1a 和 20% 的 22,23-二氢阿维菌素-B1b 组成，由阿维菌素衍生而来的 16 元环。除IVM外，目前阿维菌素家族成员还包括司拉菌素、多拉菌素和莫昔克丁。IVM 是目前最成功的阿维菌素家族药物，于 1978 年被 FDA 批准用于人体。对治疗河盲症、象皮病、疥疮等寄生虫病有很好的疗效。IVM 的发现者，日本科学家 Satoshi ōmura 和爱尔兰科学家 William C. Campbell 获得了 2015 年诺贝尔生理学或医学奖 。IVM激活寄生虫体内谷氨酸门控氯离子通道，引起大量氯离子流入和神经元超极化，从而导致释放γ-氨基丁酸（GABA）破坏神经，肌肉细胞的神经传递诱发麻痹身体肌肉杀死寄生虫 。IVM 还显示出对其他寄生虫病的有益作用，例如疟疾 、锥虫病 、血吸虫病 、旋毛虫病 和利什曼病 。

本综述中伊维菌素和其他阿维菌素家族化合物的化学结构。

IVM 不仅对寄生虫有很强的作用，而且还具有潜在的抗病毒作用。IVM 可以通过靶向 NS3 解旋酶来抑制黄病毒的复制 ；它还通过作用于 α/β 介导的核转运来阻断病毒蛋白的核转运，并对 HIV-1 和登革热病毒发挥抗病毒活性 。最近的研究还指出，它对导致 2020 年全球爆发的 SARS-CoV-2 病毒具有良好的抑制作用。此外，IVM 显示出在哮喘 ]和神经系统疾病 中的临床应用潜力。最近科学家发现IVM具有很强的抗癌作用。
自 1996 年首次报道 IVM 可以逆转肿瘤多药耐药性 (MDR) 以来，一些相关研究强调了 IVM 作为一种新癌症的潜在用途
治疗 。尽管相关研究较多，但仍有一些关键问题没有得到解决。首先，IVM介导的肿瘤细胞细胞毒性的具体机制尚不清楚；可能与IVM对各种信号通路的影响有关，但总体上还不是很清楚。其次，IVM似乎在肿瘤细胞中诱导混合细胞死亡，这也是一个有争议的问题。因此，本综述总结了IVM抗癌作用的最新研究成果，探讨了IVM抑制肿瘤增殖的机制以及IVM诱导肿瘤程序性细胞死亡的方式，为IVM作为潜在抗癌药物的应用提供理论依据。随着新型抗癌药物研发成本的不断增加，药物重新定位变得越来越重要。对于一些因原有适应症而被广泛使用并具有临床数据和安全性信息的老药，药物重新定位使它们能够通过更便宜、更快的周期进行开发，并在临床上更有效地应用于临床。在此，我们系统总结了IVM的抗癌作用和机制，对IVM在癌症治疗中的重新定位具有重要意义。

2.IVM在不同癌症中的作用

2.1 乳腺癌

乳腺癌是由多种致癌物引起的乳腺上皮细胞基因突变产生的恶性肿瘤。乳腺癌的发病率逐年上升，已成为全球发病率最高的女性恶性肿瘤之一。平均而言，全球每 18 秒诊断出一个新病例 。用IVM治疗后，包括MCF-7、MDA-MB-231和MCF-10在内的多种乳腺癌细胞系的增殖显着降低。其机制涉及 IVM 抑制 Akt/mTOR 通路诱导自噬，p-21 活化激酶 1（PAK1）是 IVM 治疗乳腺癌的靶点 。此外，Diao的研究表明，IVM可以通过阻断细胞周期而不增加细胞凋亡来抑制犬乳腺肿瘤细胞系CMT7364和CIPp的增殖，IVM的作用机制可能与抑制Wnt通路有关。
三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性的癌症，是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，预后最差。此外，目前也没有临床适用的治疗药物。TNBC 的一项药物筛选研研究表明，IVM 可用作 SIN3 相互作用域 (SID) 模拟物，以选择性地阻断 SID 与配对 a-helix2 之间的相互作用。此外，IVM 调节上皮间质转化 (EMT) 相关基因 E-cadherin 的表达，以恢复 TNBC 细胞对他莫昔芬的敏感性，这意味着 IVM 在癌症治疗中发挥表观遗传调节作用的可能性。
最近的研究还发现，IVM可以通过调节乳腺癌的肿瘤微环境来促进肿瘤细胞的死亡。在肿瘤细胞外具有高水平三磷酸腺苷 (ATP) 的肿瘤微环境的刺激下，IVM 可以增强 P2 × 4/ P2 × 7/Pannexin-1 介导的高迁移率 group box-1 蛋白 (HMGB1) 的释放。但大量HMGB1释放到细胞外环境会促进免疫细胞介导的免疫原性死亡和炎症反应，从而对肿瘤细胞的生长产生抑制作用。因此，我们认为IVM的抗癌作用不仅限于细胞毒性，还涉及到对肿瘤微环境的调节。IVM调节肿瘤微环境并介导免疫原性细胞死亡，这可能是未来探索抗癌机制研究的新方向。

2.2. 消化系统癌症

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。在过去的一年中，全球已诊断出超过 100 万例胃癌患者 。Nambara 的研究表明，IVM 在体内和体外均能显着抑制胃癌细胞的增殖，而 IVM 的抑制作用取决于 Yes 相关蛋白 1（YAP1）的表达。胃癌细胞系MKN1和SH-10-TC的YAP1表达高于MKN7和MKN28细胞，因此MKN1和SH-10-TC细胞对IVM敏感，而MKN7和MKN28对IVM不敏感。YAP1发挥致癌作用在肿瘤发生中的作用，表明 IVM 作为 YAP1 抑制剂用于癌症治疗的可能性 。
在一项筛选 Wnt 通路抑制剂的研究中，IVM 抑制了多种癌症的增殖，包括结肠直肠癌细胞系 CC14、CC36、DLD1 和 Ls174 T，并通过阻断 Wnt 通路促进细胞凋亡 。IVM干预后，DLD1和Ls174 T细胞中caspase-3的表达增加，说明IVM具有诱导凋亡作用，抑制Wnt/β-catenin通路下游基因AXIN2、LGR5、ASCL2的表达. 然而，影响 Wnt/β-catenin 通路的 IVM 的确切分子靶点仍有待探索。
肝细胞癌是全球第四大癌症死亡原因。大约 80% 的肝癌病例是由乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染引起的 。IVM可以通过阻断自发性肝癌Mob1b -/-小鼠中的YAP1活性来抑制肝细胞癌的发展。胆管癌是起源于肝内外胆管的恶性肿瘤。Intuyod 的实验发现 IVM 以剂量和时间依赖性方式抑制 KKU214 胆管癌细胞的增殖 。IVM在S期停止细胞周期并促进细胞凋亡。令人惊讶的是，吉西他滨耐药的 KKU214 细胞对 IVM 表现出高度敏感性，这表明 IVM 显示出治疗对常规化疗药物耐药的肿瘤的潜力。

2.3. 泌尿系统癌症

肾细胞癌是泌尿系统致命的恶性肿瘤，来源于肾小管上皮细胞。其发病率在全球范围内平均每年增加2%，临床治疗效果不理想。实验证实，IVM 可显着抑制 5 种肾细胞癌细胞系的增殖，而不影响正常肾细胞的增殖，其机制可能与诱导线粒体功能障碍有关。IVM可以显着降低线粒体膜电位，抑制线粒体呼吸和ATP产生。

2.4. 血液癌症

白血病是一种由异常造血干细胞引起的恶性克隆性疾病。在一项旨在筛选治疗白血病的潜在药物的实验中，IVM 在不影响正常造血细胞的情况下优先杀死低浓度的白血病细胞 。该机制与 IVM 增加氯离子流入细胞有关，导致质膜超极化和诱导活性氧 (ROS) 产生。也证明IVM与阿糖胞苷和柔红霉素对白血病的治疗具有协同作用。Wang 的实验发现，IVM 可以选择性地诱导线粒体功能障碍和氧化应激，导致慢性粒细胞白血病 K562 细胞与正常骨髓细胞相比发生 caspase 依赖性凋亡增加 。还证实IVM以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，并且达沙替尼具有改善的疗效。

2.5. 生殖系统癌症

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，每年在全球范围内导致约 530,000 例新病例和 270,000 例死亡。大多数宫颈癌是由人乳头瘤病毒 (HPV) 感染引起的 。IVM 已被证明可显着抑制 HeLa 细胞的增殖和迁移并促进细胞凋亡 。IVM干预后，HeLa细胞的细胞周期在G1/S期受阻，细胞呈现典型的与凋亡相关的形态学变化。
卵巢癌是一种缺乏早期临床症状、治疗反应差的恶性肿瘤。诊断后的 5 年生存率约为 47% 。在 Hashimoto 的一项研究中，发现 IVM 抑制多种卵巢癌细胞系的增殖，其机制与抑制 PAK1 激酶有关。在通过使用 shRNA 文库和 CRISPR/Cas9 文库筛选治疗卵巢癌的潜在靶点的研究中，检测到了致癌基因 KPNB1。IVM 可以通过 KPNB1 依赖性机制在卵巢癌中阻断细胞周期并诱导细胞凋亡 。有趣的是，IVM和紫杉醇对卵巢癌有协同作用，在体内实验中联合治疗几乎完全抑制了肿瘤的生长。此外，据张教授报道，IVM 可增强顺铂治疗上皮性卵巢癌的疗效，其机制与抑制 Akt/mTOR 通路有关。

2.6. 脑胶质瘤

胶质瘤是最常见的脑肿瘤，全世界每年约有 100,000 人被诊断出患有胶质瘤。胶质母细胞瘤是最致命的胶质瘤，中位生存时间仅为 14-17 个月 。实验表明，IVM 以剂量依赖性方式抑制人胶质母细胞瘤 U87 和 T98 G 细胞的增殖，并以半胱天冬酶依赖性方式诱导细胞凋亡 。这与诱导线粒体功能障碍和氧化应激有关。此外，IVM可诱导人脑微血管内皮细胞凋亡，显着抑制血管生成。这些结果表明IVM具有抵抗肿瘤血管生成和肿瘤转移的潜力。在另一项研究中，IVM 通过抑制 Akt/mTOR 通路抑制 U251 和 C6 胶质瘤细胞的增殖 。
在胶质瘤中，miR-21可以调节Ras/MAPK信号通路，增强其对增殖和侵袭的影响。DDX23 解旋酶活性影响 miR-12 的表达。IVM可以通过影响DDX23解旋酶的活性来抑制DDX23/miR-12信号通路，从而抑制恶性生物学行为。这表明IVM可能是一种潜在的RNA解旋酶抑制剂和肿瘤治疗的新药剂。但是，这里必须强调的是，由于IVM不能有效通过血脑屏障，因此IVM在胶质瘤治疗中的应用前景不容乐观。

2.7. 呼吸系统癌症


鼻咽癌是起源于鼻咽粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。发病具有明显的区域性和家族性，与EB病毒（EBV）感染密切相关。在一项筛选治疗鼻咽癌药物的研究中，IVM 在对正常胸腺细胞无毒的剂量下显着抑制了裸鼠鼻咽癌的发展 。此外，IVM在体外对多种鼻咽癌细胞也有细胞毒作用，其机制与降低PAK1激酶活性以抑制MAPK通路有关。
在癌症中，肺癌的发病率和死亡率最高 。Nishio 发现 IVM 可通过抑制 YAP1 活性显着抑制 H1299 肺癌细胞的增殖。Nappi的实验也证明IVM联合厄洛替尼通过调节EGFR活性和在HCC827肺癌细胞中达到协同杀伤作用。此外，IVM可以通过抑制EMT来减少肺癌细胞的转移。

2.8. 黑色素瘤

黑色素瘤是最常见的皮肤恶性肿瘤，死亡率很高。针对 BRAF 突变的药物，如威罗非尼、达拉非尼和 PD-1 单克隆抗体，包括派姆单抗和纳武单抗，已大大改善了黑色素瘤的预后 。Gallardo 用 IVM 处理黑色素瘤细胞，发现它可以有效抑制黑色素瘤活性 。有趣的是，IVM 还可以显示出对 BRAF 野生型黑色素瘤细胞的活性，并且它与达帕非尼的组合可以显着增加抗肿瘤活性。此外，已证实PAK1是IVM介导其抗黑色素瘤活性的关键靶点，在动物实验中IVM还可显着降低黑色素瘤的肺转移。Deng 发现 IVM 可以激活 TFE3 的核转位，并通过 SK-MEL-28 黑色素瘤细胞中 TFE3 (Ser321) 的去磷酸化诱导自噬依赖性细胞死亡 。然而，NAC 逆转了 IVM 的作用，这表明 IVM 通过 ROS 信号通路增加了 TFE3 依赖性自噬。

3. IVM 诱导的肿瘤细胞程序性细胞死亡及相关机制

3.1。细胞凋亡

IVM 在不同的肿瘤细胞中诱导不同的程序性细胞死亡模式。
IVM诱导的程序性细胞死亡的主要形式是细胞凋亡。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，受基因调控以维持细胞稳定性。它可以由两种激活途径触发：内源性内质网应激/线粒体途径和外源性死亡受体途径 。Hela 细胞 IVM 干预后检测到线粒体膜电位下降和细胞色素 c 从线粒体释放到细胞质中 。因此，我们推断IVM主要通过线粒体途径诱导细胞凋亡。此外，还观察到细胞凋亡引起的形态学改变，包括染色质凝聚、核断裂、DNA断裂和凋亡小体形成。最后，IVM通过上调蛋白Bax和下调抗凋亡蛋白Bcl-2改变凋亡相关蛋白之间的平衡，从而激活caspase-9/-3诱导细胞凋亡。

3.2. 自噬

自噬是一种依赖溶酶体的程序性细胞死亡形式。它利用溶酶体消除细胞质中多余或受损的细胞器以维持体内平衡。它的特点是含有细胞质成分的双层或多层液泡结构，称为自噬体 。近年来，许多研究表明，自噬是肿瘤发展的一把双刃剑。一方面，自噬可以帮助肿瘤适应肿瘤微环境的营养缺乏，并在一定程度上保护肿瘤细胞免受化疗或放疗引起的损伤。另一方面，一些自噬激活剂可以通过诱导自噬来增加肿瘤对放化疗的敏感性，而过度激活自噬也会导致肿瘤细胞死亡。总体而言，肿瘤细胞的特定环境将决定自噬是增强还是抑制肿瘤的发展，提高自噬活性也成为癌症治疗的新途径。IVM干预后自噬介导的程序性细胞死亡以及通过调节自噬增强IVM的抗癌功效是有趣的话题。乳腺癌细胞系 MCF-7 和 MDA-MB-231 中的 IVM 干预显着增加了细胞内自噬通量，并且可以观察到关键自噬蛋白如 LC3、Bclin1、Atg5 的表达，并可以观察到自噬体的形成 。然而，在使用自噬抑制剂氯喹和渥曼青霉素或通过siRNA敲低Bclin1和Atg5抑制自噬后，IVM的抗癌活性显着下降。这证明IVM主要通过自噬途径发挥抗肿瘤作用。此外，研究人员还使用 Akt 激活剂 CA-Akt 证明 IVM 主要通过抑制 Akt 和 mTOR 的磷酸化来诱导自噬。IVM 诱导的自噬现象在胶质瘤和黑色素瘤中也有报道 。所有上述发现表明 IVM 作为自噬激活剂在肿瘤细胞中诱导自噬依赖性死亡的潜力

IVM 诱导的 PAK1/Akt/mTOR 介导的自噬的机制。

3.3. IVM诱导的细胞凋亡和自噬之间的串扰

细胞凋亡与自噬之间的关系非常复杂，两者之间的串扰对癌症的发展起着至关重要的作用。显然，现有结果表明 IVM 诱导的细胞凋亡和自噬也表现出串扰。例如，在 SK-MEL-28 黑色素瘤细胞中发现 IVM 可以促进细胞凋亡以及自噬 。使用自噬抑制剂巴弗洛霉素A1或siRNA下调Beclin1后，IVM诱导的细胞凋亡明显增强，提示自噬增强会减少IVM诱导的细胞凋亡，IVM诱导的自噬可以保护肿瘤细胞免于凋亡。但在乳腺癌细胞实验中，也发现IVM可诱导自噬，增强自噬可增加IVM的抗癌活性。最新研究表明，在正常情况下，自噬会阻止细胞凋亡的诱导，而细胞凋亡相关的半胱天冬酶激活会抑制自噬。然而，在特殊情况下，自噬也可能有助于诱导细胞凋亡或坏死 。总之，IVM诱导的细胞凋亡与自噬的关系涉及复杂的调控机制，具体的分子机制有待进一步研究。我们相信更深入的机制探索可以进一步指导IVM在癌症治疗中的应用。

3.4. 焦亡

Pyroptosis 是一种由炎性体诱导的炎性细胞死亡。炎性体是一种多分子复合物，包含模式识别受体 (PRR)、含有 CARD (ASC) 的凋亡相关斑点样蛋白和前 caspase-1。PRR 可以识别病原微生物表面结构稳定和进化保守的病原体相关分子模式 (PAMP) 和受损细胞产生的损伤相关分子模式 (DAMP) 。炎症小体通过自剪切启动 pro-caspase-1 转化为活化的 caspase-1。活化的 caspase-1 可导致 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 成熟并被分泌。Gasdermin D(GSDMD) 是活化 caspase-1 的底物，被认为是执行细胞焦亡的关键蛋白 。


此外，IVM还有许多通过其他途径的抗癌作用。


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