Генетика фармакорезистентной депрессии

Доля пациентов с депрессией, которым не помогают существующие антидепрессанты, обычно оценивается в 30%, хотя результаты разных исследований расходятся от 5% до 50%. Так или иначе, это огромная проблема, и очень полезно было бы понимать, какие факторы влияют на успешность лечения или фармакорезистентность. Новое исследование 300 тысяч американских пациентов, опубликованное в JAMA Psychiatry, задалось вопросом, как генетический вклад в формирование различных черт характера может также влиять на риск фармакорезистентности среди пациентов с депрессией. Связь генетических полиморфизмов (вариантов одного гена) с чертами характера взяли из опубликованных GWAS-исследований и разделили на 7 групп: (1) образование и интеллект; (2) метаболизм и соматическое здоровье; (3) черты личности; (4) психические расстройства; (5) сон; (6) употребление психоактивных веществ; (7) темперамент.

Повышенный риск фармакорезистентной депрессии был связан с депрессивным аффектом, невротизмом (эмоциональная неустойчивость, сильные негативные эмоции) и бессонницей, а сниженный риск - с образованием и интеллектом. Хорошо известно, что невротизм обладает высоким генетическим вкладом, большие когортные исследования также показывают его связь как с развитием депрессии, так и с резистентностью к антидепрессантам. Кроме того, авторы связывают невротизм с когнитивной ригидностью (низкой пластичностью и адаптивностью мышления), а она может усиливать риск депрессии. Что касается образования, авторы признают, что оно сильно зависит от социоэкономических факторов, из-за чего роль генетики во вкладе этого фактора вероятно значительно слабее. Бессонница является частым симптомом депрессии, хотя ее терапия бензодиазепинами (транквилизаторами) в случае депрессии обычно скорее вредит. Возможно, нарушения сна и фармакорезистентная депрессия имеют общие нейробиологические механизмы - использование кетамина может одновременно улучшать и настроение, и сон у пациентов с фармакорезистентной депрессией.


Добавлю сюда же про еще одно любопытное исследование антидепрессантов, а именно эскетамина. Исследователи из Йельского университета проанализировали истории болезни 190 пациентов с депрессией, принимавших эскетамин, и обнаружили, что треть из них, страдающая так же ожирением, достигала ремиссии в 1,5 раза чаще, чем пациенты без избыточного веса. Результаты очень интересные и необычные, ведь ожирение достоверно связано с увеличенным в 1,5 раза риском депрессии (и наоборот). Вероятно есть что-то такое в мозге людей с ожирением, что мы пока не знаем и что делает их более благоприятной целевой группой для лечения депрессии эскетамином.

Роль BDNF в депрессии и ожирении

Нейротрофический фактор BDNF уже давно привлекает внимание нейробиологов самого широкого профиля в качестве биомаркера различных расстройств и мишени фармакотерапии. В общих чертах, он регулирует нейропластичность, помогает нейронам подольше выживать в нашем суровом мире и помогает образовываться новым нейронам (если этот процесс имеет место у человека, о чем уже полвека идут ожесточенные дискуссии). Его уровень в крови снижается при депрессии и повышается при приеме антидепрессантов, по случаю чего великий Ronald Duman (дедушка эскетамина) и его соратница Lisa Monteggia поставили его в центр своей нейротрофической модели депрессии [1]. Более того, полиморфизм гена BDNF, известный как Val66Met (замена валина на метионин в 66 позиции белка BDNF) увеличивает предрасположенность к развитию депрессии [2].

С другой стороны, этот же BDNF играет важнейшую роль в регуляции метаболизма и патогенезе ожирения [3]. Традиционно ожирение считалось нарушением периферического метаболизма, но в последние десятилетия все больше говорят о том, что ожирение - это заболевание мозга, ведь именно мозг управляет и периферическим метаболизмом, и пищевым поведением. Многие ученые предполагали, что BDNF, вместе с различными иммунологическими факторам, играет важную роль во взаимосвязи депрессии и ожирения - они обоюдно увеличивают риск друг друга на 50%. Мы тоже так полагали, поэтому решили проводить эксперименты на мышах, мутантных по BDNF. Однако, в 2024 году вышел мета-анализ нескольких когортных исследований, свидетельствующий о том, что мутация гена BDNF не объясняет взаимосвязь депрессии и ожирения, а встречается независимо при каждом расстройстве [4].

Эту неделю я провел в Венеции на невероятной школе "Obesity and the Brain" от организации Neuroscience School of Advanced Studies. Три года назад я был там же на школе "Microbiota and the Brain", и вновь лекции читали крупнейшие светила мировой науки об ожирении и пищевом поведении. Главным из них был Jeffrey Friedman - его лаборатория в 1994 году разгадала загадку генетически детерминированного ожирения у мышей линии ob/ob, открыв гормон лептин, выделяемый жировой тканью и подавляющий аппетит в нейронах гипоталамуса [5].
Так вот, после исторического экскурса про лептин и его рецептор в гипоталамусе Джеффри перешел к его свежим исследованиям, и тут мы возвращаемся обратно к BDNF. Они создали мышей, у которых ген BDNF был сломан исключительно в вентромедиальном ядре гиполатамуса (VMH) - ключевом центре насыщения и регуляции пищевого поведения. BDNF работает в самых разных нейронах и ядрах гипоталамуса (а это чемпион мозга по химическому разнообразию нейронов), но только в VMH он влияет на массу тела - такие точечные мутанты отличались повышенным аппетитом и массой тела, приводящими к ожирению. И в прошлом году они опубликовали в Nature результаты, в которые сложно поверить - весь вклад гипоталамического BDNF в ожирение - активация нейронов среднего мозга, управляющих жевательными мышцами [6]. Как эта штука работает у людей (и работает ли), кажется, пока не понимает даже сам Джеффри, но у меня сразу закралась мысль, что вот она разгадка независимого генетического вклада BDNF в депрессию и ожирение - в патогенез депрессии вносит вклад работа BDNF в гиппокампе (память, эмоции, регуляция гормонов стресса), в патогенезе ожирения ключевую роль играет работа BDNF в гипоталамусе (энергетический обмен и механическое потребление пищи). В отличие от остальных спикеров, проживших на школе несколько дней, Джеффри приехал на свою лекцию и убежал, даже не пообедав, но я все-таки успел поймать его и спросить о своем предложении. Гипотеза ему понравилась, было бы классно проверить ее в экспериментах на мышах с адресной мутацией BDNF в гиппокампе и гипоталамусе - получилась бы очень красивая работа.

Пробиотики для терапии депрессии

В своих докладах и презентациях я обычно ссылаюсь на мета-анализ 7 клинических испытаний (КИ) пробиотиков для терапии депрессии 2021 года, в котором говорится, что пробиотики сами по себе не снижают депрессивные симптомы, но усиливают эффективность антидепрессантов. С тех проведено довольно много КИ и на днях вышел новый мета-анализ, в котором их уже 19. Хотя все КИ включали пациентов с диагностированной депрессией (MDD, major depressive disorder, хотя критерии различались), авторы отдельно анализировали эффективность пробиотиков для снижения депрессивных и тревожных симптомов.

Хотя многие КИ не обнаружили достоверное снижение симптомов, мета-анализ показал общую эффективность пробиотиков для снятия как депрессивных, так и тревожных симптомов. Авторы также провели много анализа подгрупп, но факторы возраста, массы тела, длительности приема и возраста не влияли на эффективность. Что интересно, на эффективность также не влиял процент мужчин в выборке (меньше или больше 20%) - это, как вы помните, отличается от истории про омега-3 кислоты, которые гораздо лучше помогают при депрессии женщинам.

Так что пейте кефир, ешьте кимчи и берегите ментальное здоровье!

Теломеры и депрессия

Теломеры - короткие участки ДНК на концах хромосом, укорачивающиеся при каждом клеточном делении. Считается, что их укорочение является одной из причин старения - в какой-то момент укорочение добирается до смысловых участков хромосомы, кодирующих важные гены. Elizabeth Blackburn, открывшая теломеры и теломеразу (фермент, препятствующий их укорочению в половых, стволовых и раковых клетках) в 1980х, еще в 2000х обнаружила, что стресс ускоряет укорочение теломер, а значит и старение. Разумеется, в старение вносят вклад множество физиологических процессов, об этом можно почитать в обновленном обзоре Hallmarks of Aging (Cell, 2023).

Соответственно, активно изучается и вопрос о роли укорочения теломер в патогенезе психических расстройств, связанных со стрессом, и вот вышел большой мета-анализ 71 исследования. Хотя больше половины включенных исследований не обнаружили укорочения теломер у пациентов с депрессией, суммарный эффект оказался достоверный. Кроме того, авторы провели детальный анализ подгрупп, и выяснили, что эффект сильнее при наличии сопутствующих заболеваний (сильнее всего, ожидаемо, при онкологических) и достоверно коррелирует с возрастом, а вот гендер, длительность заболевания и прием антидепрессантов на взаимосвязь не влияли.

Как обычно, достоверная корреляция ставит вопрос о причинно-следственной связи. У многих пациентов с депрессией развивается воспаление, которое, как и гормон стресса кортизол, может усиливать реакции окислительного стресса в клетках организма, нарушающие, в свою очередь, целостность ДНК и теломер. Однако, не спешите делать вывод, что рак развивается из-за депрессии, скорее наоборот, либо же изначально низкая активность теломеразы усиливает предрасположенность к обоим расстройствам.

Авторы подчеркивают, что в двух предыдущих аналогичных мета-анализах (1, 2) также не было обнаружено гендерных различий, что говорит об универсальности связи теломер с депрессией. Хотя воспаление при депрессии встречается чаще у женщин, это вероятно не единственный связывающий механизм. В целом, благодаря защитному эффекту эстрогенов укорочение теломер до наступления менопаузы идет у женщин медленнее, а вот после менопаузы, наоборот быстрее, чем у мужчин. Хотя риск депрессии у постменопаузальных женщин опускается до такового у мужчин, возможно связь депрессии и теломер будет различаться у женщин до и после менопаузы.

Интересно посмотреть детально на роль теломер в гериатрической депрессии (в пожилом возрасте), но там, вероятно, пока мало данных.

Кетоновые тела и риск депрессии

Так как мы в лаборатории изучаем потенциально антидепрессивный эффект кетогенной диеты на мышах, я пристально слежу и за публикациями с клиническим применением диеты среди людей. Пока убедительных данных об эффективности лечения депрессии кетогенной диеты мало, в отличие от шизофрении и биполярного расстройства. С другой стороны, я весной рассказывал, что кетогенная диета снижала риск развития клинической депрессии и выраженность депрессивных симптомов. В новом исследовании (и снова в чудесном Journal of Affective Disorders) оценивали риск депрессии уже не с кетогенной диетой, а с естественным уровнем кетоновых тел (бета-гидроксибутирата) в крови. Более того, используя данные UK Biobank, авторы также исследовали генетические механизмы этой взаимосвязи.

В статистической модели, учитывающей пол, возраст и этническую принадлежность, авторы установили достоверную взаимосвязь между уровнем кетоновых тел и риском депрессии. Получается, что состояние кетоза при кетогенной диете или ограничении калорий снижает риск депрессии (а возможно и лечит ее), а вот более высокие значения в физиологических границах, наоборот этот риск повышают. До этого уже сообщалось (1, 2) о том, что уровень бета-гидроксибутирата повышен в крови пациентов с депрессией. Далее авторы провели Mendelian randomization (что это такое - 3, 4), сравнив участников с разными генетическими вариантами, ответственными за уровень кетоновых тел и метаболизм глюкозы. Две группы не различались по риску депрессии, значит уровень кетоновых тел не является причиной более высокого риска депрессии, а связан с ней опосредованно через третьи факторы.

Такие вот удивительные противоположные закономерности между метаболическими и психическими показателями могут проявляться в физиологических условиях и при терапевтических воздействиях. Важно помнить об этом, экстраполируя результаты наблюдений на фармакологические или иные вмешательства.

Модель аутизма на собаках

У меня тут серьезный научно-популярный канал, максимально далекий от жанра "поорать", но я решил сделать исключение. В журнале Molecular Psychiatry (это прям топ в нашей области) опубликована статья китайских ученых про генномодифицированных биглей с аутизмом. ШТА??? Более того, это вторая их статья в этом журнале - два года назад они рассказали непосредственно о методике, а теперь доложили, что 5 биглей (вы не могли найти еще более милых песелей???) с мутацией гена Shank3 (это распространенная модель аутизма на мышах) меньше смотрят в глаза людям - это важный симптом аутизма, который на мышах не воспроизвести. Как и в исследованиях на мышах и людях, введение окситоцина улучшило эти симптомы.

Результаты интересные, но камон, ГМ бигли?? И это публикуют в топовом журнале?? В первой статье написано, что эксперименты одобрены этической комиссией (во второй даже этого не написано), но мы знаем, как это происходит в Китае. Тем временем в Европе на мышку чихнуть лишний раз нельзя. Я сначала думал, что, как это происходит у людей, они проверили собак с аутизмом и нашли тех, у кого есть эта мутация, но нет - CRISPR/Cas9 генное редактирование.

Ор закончен, ждите новой порции традиционной душноты в следующих сериях. Почешите от меня пузико своим собакенам ❤️.

В гостях у подкаста "Проветримся!"

Кажется, Ваня Ямщиков оставался последним коллегой по цеху гостевых научных подкастов, к которому я пока не ходил. Наконец и он меня позвал поговорить про пищевую психиатрию и эксперименты на животных. Получилось здорово!

🖥 Смотреть на Yotube

🎧 Слушать на подкаст-платформах

Сожаление у мышей - а что у самок?

Полтора года назад я рассказывал про остроумный эксперимент ученых из Нью-Йорка, сконструировавших фудкорт для мышей, в котором можно оценить их чувство сожаления от нейроэкономических ошибок 1 рода (игнорирование выгодного предложения, дешевого ресторана с вкусной едой) и 2 рода (посещение дорогого ресторана с невкусной едой). Мыши, как и люди, не любят испытывать сожаление, и будут продолжать стоять в длинной очереди, вместо того, чтобы плюнуть на потерянное время и пойти в соседнюю. Более того, заход в невыгодный ресторан встречался чаще у мышей, чувствительных к стрессу, чем у стрессоустойчивых - им было не так важно вкусно поесть, как избежать жгучего чувства досады. Более того, торможение работы нейронов в медиальной префронтальной коре и прилежащем ядре по-разному влияли на сожаление и последующие ошибки.

Но та работа была выполнена только на самцах мышей, и авторы в заключении делились планами повторить эксперименты на самках и проанализировать половые различия в нейробиологии сожаления. И вот, спустя почти 3 года все в том же Science Advances опубликовано долгожданное продолжение с участием мышей обоих полов. Посмертные исследования обнаружили, что в мозге женщин, но не мужчин с депрессией снижено содержание длинной некодирующей РНК LINC00473 (она каким-то не очень понятным образом регулирует внутриклеточные функции). У мышей эта молекула также усиливает устойчивость к стрессу только у самок, и авторы данной работы решили поближе изучить ее роль в поведении мышей.

Читать

Потребление соли и риск тревоги и депрессии

Какие только составляющие нашей диеты не изучают в контексте их благоприятного или вредного влияния на ментальное здоровье, даже обычную столовую соль. Про ее влияние на сердечно-сосудистую систему известно многое - избыток соли нарушает осморегуляцию, работу почек и уровень различных гормонов. Натрий и хлор являются незаменимыми участниками многих клеточных процессов, но ВОЗ говорит [1], что здоровому человеку довести себя до их недостатка не получится.

А что насчет психического здоровья? Китайские ученые проанализировали данные полумиллиона человек из UK Biobank (самая масштабная база биомедицинских данных) и сопоставили потребление соли и риск развития тревожных и депрессивных симптомов в течение 15 лет, опубликовав результаты в нашем любимом Journal of Affective Disorders [2]. Анализ, учитывающий не только пол и возраст, но также давление и уровень холестерина, курение и употребление алкоголя, массу тела и наличие сердечно-сосудистых заболеваний, показал, что в отсутствие всех этих факторов систематическое употребление добавочной соли (дополнительно к готовке) усиливает вероятность развития как депрессивных, так и тревожных симптомов на 25%. С другой стороны, те кто систематически добавляли соль в пищу, но при этом ели много фруктов, все же снижали риск развития тревожности (но не депрессии).

Предыдущие исследования обнаружили, что чрезмерное потребление соли может вызывать резкую активацию симпатической нервной системы и панические атаки [3]. Второй эффект потребления соли - стимуляция воспаления [4], важного механизма многих психических расстройств. Наконец, третий механизм - минералокортикоидный гормон надпочечников альдостерон, ключевой регулятор водно-солевого обмена, действует на те же кортикостероидные рецепторы в мозге, что и гормон стресса кортизол. Из-за общего механизма потребление соли может приводить к гиперактивации гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA axis), которое наблюдается при депрессии [5].

Потребление соли тесно связано и с другими пищевыми привычками и коррелирует с потреблением ультрапереработанных продуктов. Оно выше среди людей с низким уровнем дохода [6]. Так что не налегайте на соль и берегите ментальное (и не только) здоровье.

Кому лучше помогают омега-3 при депрессии?

Год назад я вкратце рассказывал про исследование шведской группы, показавшее, что омега-3 наиболее эффективны в выборке пациентов с умеренным воспалением (CRP >1 мг/л), но не с сильным воспалением (CRP >3 мг/л). Теперь авторы опубликовали более детальный анализ того же клинического испытания с целью установить, какие параметры могут предсказать эффективность омега-3 для терапии депрессии. Пациенты принимали омега-3 (смесь DHA и EPA) в течение 8 недель, симптомы оценивали через 1 и 2 месяца, также до и после 8-недельного приема брали образцы крови для анализа. По окончании испытания пациентов разделили на тех, у кого снизились симптомы по шкале Гамильтона (responders) и тех, у кого достоверно не изменились (non-responders) и сравнили их показатели крови. После коррекции на ИМТ, курение и другие демографические факторы 17 показателей отличались у пациентов с депрессией от контрольных добровольцев, из которых 3 были снижены, но выросли после приема омега-3: фактор клеточной адгезии (слипания) NCAM1, фактор взаимодействия иммунных клето CD8A и фактор нейротрофии и нейропротекции (роста и защиты нейронов) GDNF (родственник BDNF). Однако, эти три фактора изменялись одинаково, вне зависимости от эффективности терапии.

Сравнение исходных показателей responders и non-responders (наверное есть какой-то корявый русский термин для этого, возможно респондеры) нашло 5 отличий: фактор метаболизма мембранных липидов тромбоцитов PLA2G7 и 4 фактора созревания и привлечения иммунных клеток IL-18, TNFRSF9б CD5 и CCL18 были выше у responders. Содержание двух из них повысилось в ходе лечения, но с улучшением депрессивных симптомов, при этом, не коррелировало.

Результаты подтверждают предыдущие исследования, свидетельствующие о том, что иммунные реакции играют ключевую роль в антидепрессивном эффекте омега-3 кислот, на этот раз обнаружив конкретные молекулярные механизмы. GDNF, как и BDNF, часто снижен в крови и спиномозговой жидкости пациентов, и также может участвовать в действии антидепрессантов [1]. До этого пациентов обычно разделяли по уровню основного маркера воспаления, С-реактивного белка CRP [2], но к примеру один из новых маркеров - CD5, тоже повышен при депрессии и снижается при приеме антидепрессантов [3]. Поэтому использование более широкого набора маркеров может быть более эффективным инструментом персонализированной медицины. Кроме того, исследование обнаружило и другие потенциальные биомаркеры, не связанные непосредственно с воспалением, а участвующие в межклеточной коммуникации, в том числе в нервной системе, а не в иммунной. NCAM1 присутствует на мембранах нервных и глиальных клеток, участвуя в синаптической передаче, и тоже может участвовать в патогенезе депрессии, как показывают эксперименты на животных [4] и исследования на здоровых людях [5]. Нейропластичность является важным фактором патогенеза депрессии и основной мишенью эскетамина, вполне вероятно, что и омега-3 задействуют этот механизм.

Теперь интересно увидеть испытания, в которых эта закономерность воспроизведется проспективно, а не ретроспективно.

Ментальные расстройства родителей и смертность детей

В журнале JAMA Psychiatry вышло масштабное исследование 3,5 миллионов человек в течение 40 лет, оценивающее взаимосвязь между наличием у одного или обоих родителей ментальных расстройств и смертностью детей во взрослом возрасте от естественных и внешних причин. Учитывались разные ментальные расстройства родителей (зависимости, психотические, депрессивные, тревожные, расстройства личности и пищевого поведения, интеллектуальные нарушения) в разные периоды детства (до рождения, первый год жизни, 1-5 лет, 5-18 лет, после 18 лет).

Оказалось, что материнские и отцовские расстройства одинаково усиливают риск смерти (примерно вдвое), однако авторы предполагают, что это связано с высоким уровнем вовлечения отцов в Швеции, исследования в других странах показывали более сильное влияние матери. При этом, наличие расстройства у обоих родителей суммирует этот риск, увеличивая его в 4 раза (Рисунок 1). Присутствие родителей с ментальными расстройствами в первые два года жизни оказывает наиболее сильный эффект на будущее здоровье детей (Таблица 3).

Авторы приводят три основных механизма, связывающего ментальное здоровье родителей и смертность детей. Во-первых, в таких детско-родительских парах часто формируются дисфункцииональные отношения, ненадежные формы привязанности (тревожный, избегающий, амбивалентный), появляется травматичный детский опыт и неполноценное воспитание и образование, которые сами по себе влияют на развитие организма, а значит, как на ментальное, так и на метаболическое здоровье [1]. Во-вторых, родители с ментальными проблемами могут уделять меньше внимания здоровью детей, откладывая поход к врачу или вовсе игнорируя симптомы детей [2], что часто приводит к накопительному эффекту. Наконец, в-третьих, ментальные расстройства несут большой генетиеский вклад, который родители передают своим детям [3], причем множественный эффект генов может нарушать не только ментальное здоровье, но и функционирование разных внутренних систем организма.

Взросление с родителями психическими расстройствами оставляет след на всю жизнь, эффекты на здоровье и смертность проявляются спустя 50 лет после пережитого опыта. Сможем ли мы научиться использовать эти знания и помогут ли они продлевать жизнь людям с таким детским опытом?

World Cerebral Palsy Day

Помимо вручения Нобелевской премии за иммунотолерантность, сегодня (6 октября) день информирования о церебральном параличе. В разные годы в этот день я писал про эпидемиологию и лечение, про моделирование ЦП на животных и про нейробиологию ЦП, сегодня хочу не отходить столь далеко от основной темы канала и рассказать о ментальном здоровье людей с ЦП. В 2019 году ученые из США и Великобритании (JAMA Neurology, 2019) проанализировали 1700 взрослых (20-50 лет) с ЦП и 5000 без ЦП и пришли к выводу, что неврологический диагноз добавляет 30% риска депрессии и 40% риска тревоги. Эти симптомы встречались, в первую очередь, среди пациентов без когнитивных нарушений, хотя авторы отмечают, что у пациентов с когнитивными нарушениями ментальные симптомы может быть сложнее заметить врачам общей практики. В другом масштабном исследовании (Annals of Internal Medicine, 2019) авторы проанализировали американскую базу данных 9 миллионов пациентов, включая 5000 с ЦП и пришли к более драматичным выводам - частота как депрессии, так и тревоги была выше в 2 - 2,5 раза. Возраст выборки в этом исследовании был выше - в среднем 50 лет, так что возможно с возрастом риск увеличивается. Наконец, еще одно исследование той же группы из Мичигана (Developmental Medicine & Child Neurology, 2019), анализировали ментальное здоровье 100 детей 6-17 лет с ЦП. Среди детей результаты оказались намного грустнее - частота тревоги была выше в 3 раза, частота проблемного поведения в 6 раз, а частота депрессии в 7 раз! Когда в анализ включили физическую активность, боль и качество сна, оказалось, что усиленная тревога, в отличие от депрессии и проблемного поведения, лишь частично опосредуется этими факторами, в то время как детская депрессия, вероятно, в значительной части вызвана постоянными болями и плохим сном.

Кажется, сейчас ментальному здоровью детей и подростков с ЦП уделяется больше внимания, так что хочется надеяться, что со временем эта статистика будет снижаться.

Тема, которой посвящено гораздо меньше исследований - ментальное здоровье родителей и опекунов детей с ЦП. Небольшое исследование 40 родителей, проведенное в Саудовской Аравии (Frontiers in Pediatrics, 2022) сообщает, что у 5 наблюдалась умеренная, а у 4 тяжелая депрессия. Основными факторами, усиливающими депрессию, были нарушение зрения у детей и частые поездки в больницу.

Я загрустил, пока это все читал и писал, так что ободряющей морали не будет.

Смысл жизни и воспаление

Воспалительные процессы в организме - важный патогенетический механизм и фактор риска многих ментальных расстройств. Я уже рассказывал, что воспаление коррелирует с качеством супружеских отношений и с дружбой, опосредует терапевтический эффект омега-3 кислот и пробиотиков. Новая работа связала все тот же С-реактивный белок (CRP) с ощущением цели в жизни (purpose in life). Авторы сложили вместе результаты 7 когортных наблюдений (поперечных и продольных), охватывающих в сумме 54 тысячи человек и сделали вывод, что смысл жизни снижает риск развития воспаления (CRP >3 мг/л) в течение следующих 12 лет среди всех половых, возрастных и расовых групп, но особенно сильно среди молодых мужчин.

Как обычно, корреляция не объясняет причинно-следственной связи - стресс и депрессивные симптомы могут вызывать воспаление, но и воспаление, в свою очередь, может усиливать ощущение отчаяния и бессмысленности. Так что ищите свой смысл жизни, берегите здоровье и будьте счастливы!

Нейробиология суицидального поведения

Сегодня, 10 октября, World Mental Health Day. Хотя World Suicide Prevention Day был ровно месяц назад, 10 сентября, я его пропустил, но думаю сегодня не менее подходящий повод поговорить о суицидальном поведении. Эпидемиологические данные [1] говорят, что ментальные расстройства отнимают у людей в среднем 15 лет жизни, и главной причиной преждевременной смерти является самоубийство, снижающее ожидаемую продолжительность жизни на 8 лет. ВОЗ и CDC сообщают, что суицид занимает 8 место в мире среди причин смерти [2] и 3 место среди молодежи 15-29 лет [3]. В год в мире совершается 720 тысяч суицидов - каждые 1,5 минуты [4].

Берегите ментальное здоровье и поддерживайте близких.

Читать

Фармакология психоделиков

В одном из главных нейробиологических журналов Neuron вышло масштабное исследование фармакологических свойств 41 психоделического препарата из разных классов. Анализировали их связывание с разными подтипами серотониновых, дофаминовых и адреналиновых/норадреналиновых рецепторов - всего 318 молекулярных мишеней. Известно, что психоделический эффект опосредуется 5НТ-2а подтипом серотониновых рецепторов - их особенно много в зрительной коре, отсюда и галлюцинации. Психоделики также хорошо связываются с 5НТ-2b и 5HT-2c подтипами, но в целом со всеми типами серотониновых рецепторов. Активация 5НТ-2b рецепторов может нарушать работу клапанов сердца. ЛСД отличается тем, что связавшись с рецептором 5НТ-2а, долго от него не отлипает, обеспечивая стойкий галюциногенный эффект. Впрочем похожий на него лизурид обладает сходной кинетикой, но не вызывает галлюцинаций, так что работа в сторону разработки терапевтических серотониновых агонистов без галлюциногенного эффекта выглядит перспективной.

Популярное представление, что ЛСД связывается с TrkB-рецептором нейротрофического фактора BDNF и усиливает нейропластичность, не нашло подтверждения для ЛСД и псилоцина, так же как и для множества родственных рецепторов с ферментативной (киназной) активностью. О том же сообщает свежий препринт (публикация, не прошедшая независимого рецензирования). Психоделики лизергинового класса (родственники ЛСД) также активировали дофаминовые рецепторы (а как мы знаем, где дофамин, там зависимость), а некоторые и адреналиновые.

Помимо собственно рецепторов, авторы проанализировали десятки внутриклеточных метаболических путей дальнейшей сигнализации для сотен фармакологических агентов. Теперь из этого огромного списка можно прицельно выбирать вещества с заданными фармакологическими свойствами и тестировать их уже на животных, а в дальнейшем и на добровольцах и пациентах, приближаясь к разработке новых лекарств для лечения тревоги и депрессии без галлюциногенного эффекта.

Побочные эффекты антидепрессантов

В журнале The Lancet вышел мета-анализ метаболических побочных эффектов 30 антидепрессантов от большой команды психиатров из Лондона и Оксфорда, суммирующий результаты 151 исследования с суммарным участием 58 тысяч человек. Оценивали изменения массы тела, кровяного давления и пульса, содержание основных метаболитов в крови. Почти все препараты влияли на массу тела, однако некоторые снижали (в основном СИОЗС циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и СИОЗСН вентафаксин, десвенлафаксин, дулоксетин, левомилнаципрам, а некоторые увеличивали (в основном (три- и тетрациклические амитриптилин и мапротилин (оба у половины пациентов), миансерин, миртазапин и СИОЗС флувоксамин. Многие АД увеличивали ЧСС и АД, что в совокупности с массой тела создает серьезный риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

Подробная таблица

Наибольший риск несут трициклические АД, действующие на гистаминовые рецепторы Н1 и серотониновые рецепторы 5НТ-2с, которые известны участием в наборе массы тела. Однако, больше препаратов приводили к снижению массы тела - в этом проявилось различие между клиническими испытаниями и наблюдательными исследованиями. В отсутствие плацебо контроля многие исследования сообщают о наборе веса при приеме АД, кроме того возраст испытуемых в КИ часто ниже, чем в эпидемиологических исследованиях. Интересно, что даже те препараты, которые сопровождаются снижением массы тела, увеличивают артериальное давление - это наблюдается в первую очередь среди СИОЗСН и вероятно связано с их действием на адренорецепторы. Некоторые препараты также продемонстрировали корреляцию с печеночными ферментами АЛТ, АСТ и АЛП. Билирубин, мочевина и креатинин, наоборот, при приеме АД значительно не менялись.

Более детальные данные о побочных эффектах антидепрессантов необходимо включить в клинические руководства и автоматизированные алгоритмы назначения для использования практикующими врачами.

Кетогенная диета для терапии депрессии и тревоги

Про кетогенную диету, изучением которой я сам занимаюсь на мышах, я уже несколько раз писал - она может снижать риск депрессии и симптомы шизофрении и биполярного расстройства. Про ее эффективность в лечении депрессии и тревоги, до недавнего времени данных толком не было, но в последние годы клинические испытания (КИ) кетогенной диеты стали проводить для самых разных психических и неврологических расстройств. И вот, в конце октября в журнале Американской медицинской ассоциации JAMA Psychiatry вышел мета-анализ КИ эффектов кетогенной диеты на депрессивные и тревожные симптомы. Авторы изучили результаты 10 КИ против депрессии и 9 КИ против тревожности, однако все они оценивали депрессивные симптомы у испытуемых без формального диагноза major depressive disorder - таких КИ пока не проведено (не опубликовано).

Мета-анализ показал достоверное снижение депрессивных симптомов в совокупности КИ, но гораздо значительнее оно было среди тех КИ, которые мониторили уровень кетоновых тел у испытуемых. Возможно мониторинг подтверждает строгое следование диете и в остальном делает КИ более аккуратным. Кроме того, эффект был намного сильнее среди пациентов без ожирения - авторы полагают, что инсулинорезистентность, сопровождающая ожирение, усиливает глюконеогенез, который, в свою очередь, препятствует синтезу кетоновых тел. КИ тревожных симптомов, наоборот, не показали достоверной эффективности, вне зависимости от мониторинга кетоновых тел и включения испытуемых с ожирением.

В общем, пока испытаний кетогенной диеты для терапии формально диагностированной депрессии мы все еще ждем, депрессивные симптомы у пациентов с другими ментальным расстройствами или без них диета похоже помогает снижать. Особенно при мониторинге уровня кетоновых тел и отсутствии ожирения.

Дисклеймер: я не врач и не диетолог, пищевых и медицинских рекомендаций не даю.