Знакомство

После моего выступления на конференции в пятницу к каналу присоединилось 70 человек, это хороший повод спустя почти 4 года заново представиться и познакомиться. Меня зовут Илья Смоленский, я закончил биофак СПбГУ и в 2018 году защитил кандидатскую диссертацию по нейрогормональным механизмам ПТСР и пренатального стресса у крыс, потом 4 года изучал молекулярные механизмы синаптической передачи у крыс с эпилепсией, а в 2020 году переехал в Швейцарию, где работаю постдоком в Университете Базеля и изучаю эффекты кетогенной диеты на мозг и поведение мышей. Про пищевую психиатрию помимо недавнего выступления есть запись моей лекции в СПбГУ - дело было 2,5 года назад, я много чего добавил в ту презентацию, но та лекция немного подробнее (и бесплатная). Презентацию с новой лекции выложил тут. Кроме того, на тему пищевой психиатрии есть моя статья на Биомолекуле.

В канал я пишу не очень часто, но за 4 года набралось 160 постов, так что я решил собрать в одном месте самые, на мой взгляд, интересные.

Еще про пищевую психиатрию: материнская микробиота, первое КИ кетогенной диеты, выступление про новые исследования.

Так как сам я изучаю депрессию, то читаю в основном про нее и чаще всего рассказываю про исследования в этой области: связь с ожирением, психоделики, обзор новых методов терапии, как работает кетамин, опиоидные лекарства.

Другое про психиатрию: билингвизм при РАС, новое лекарство для лечения шизофрении, как работает EMDR-терапия.

Один из моих самых больших интересов в психиатрии и нейробиологии - это различия мужчин и женщин: факторы риска суицида, генетика депрессии, генетика аутизма, пол vs гендер, гендерные роли, пищевая психиатрия. Еще о том, почему женщины чаще мужчин страдают депрессией, я рассказывал в подкасте "Белка и стрелка" (часть 1, часть 2).

После моего доклада было много вопросов о том, как же можно изучать депрессию в моделях на мышах. Об этом (точнее, о трансляционной психиатрии в целом) я написал еще одну статью на Биомолекуле и рассказывал в нашем подкасте Эффект наблюдателя, а еще ходил в гости в подкаст "КритМышь" и в подкаст "Теория Большой Бороды". В канале я тоже часто рассказываю про эксперименты на грызунах - как оценить у мышей сожаление и сострадание, про эксперименты на самках (и вот еще от Алины) и даже о том, как на эксперименты может влиять пол экспериментатора.

Дорогие ученики в комментариях напоминают, что я 8 лет проработал в школе, где вел биологию у математических классов и спецкурс по молекулярной физиологии у естественнонаучных. Преподавать мне было в кайф, ученикам тоже, как видите, нравилось. По этой части своей жизни я особенно скучаю и компенсирую ее всякими науч-поп проектами.

Я интересуюсь не только нейробиологией, но и самыми разными науками и зову ученых из разных областей в наш подкаст "Эффект наблюдателя". У нас там было несколько эпизодов про нейробиологию и психиатрию - про нейробиологию речи, про нейроэкономику, про психогенетику, про нейроинтерфейсы, про психиатрию и про психотерапию с Ольгой Карпенко (которую я и порекомендовал пригласить на конференцию).

Наконец, моя третья идентичность (кроме нейробиолога и подкастера) - у меня церебральный паралич. О том, как, несмотря на это, я стал нейробиологом, я рассказывал в подробностях здесь, а в общих чертах моя история появилась на последней странице журнала Science (лелею мечту раздобыть бумажную версию). Кроме того, я выступал на симпозиуме про инклюзию в науке на европейском конгрессе по психонейроафрмакологии ECNP и там же записал об этом подкаст, и еще как-то давал интервью японским ученым. Я рассказывал про моделирование ЦП на животных, а осенью соединил свои идентичности нейробиолога и человека с ЦП и написал на Биомолекуле первую русскоязычную статью про нейробиологию церебрального паралича.

Такое вот резюме, что происходило в этом канале за 4 года. Я недавно проводил опрос, чем занимаются подписчики канала (я там забыл вариант для врачей, но опций всего 10) - не стесняйтесь голосовать, там пока маловато ответов. Ну и пишите в комментариях о себе, будем знакомиться!

Презентация с конференции

Обычно я с удовольствием делюсь записями своих выступлений, но в этот раз записи докладов платные. Я уже плохо ориентируюсь в российских ценах, но кажется 6000 рублей за 29 невероятных лекций от экспертов выглядит очень выгодной инвестицией. Поэтому выкладываю только презентацию, для желающих в общих чертах ознакомиться с темой или, наоборот, заглянуть в исследования и обзоры, чтобы разобраться в вопросе подробнее.

Хочу еще раз выразить бесконечное уважение и благодарность организаторам конференции за их невероятную работу. Я 8 лет руководил крупнейшей в России школьной научной конференцией (Балтийский научно-инженерный конкурс), так что могу представить, сколько труда стоит за этими 3 днями докладов. Я так загорелся идеей конференции, что предложил несколько тем и спикеров, не случайно соорганизаторка конференции Лия в заключении сказала, что возможно в следующий раз организаторов будет трое 😁.

На докладе я планировал рассказывать с рабочего макбука, а вопросы читать со своего ноутбука. Но коварный мак в нужный момент сказал, что зуму не положено демонстрировать экран, а я в спешке и панике не нашел, как это сделать. К счастью наличие второго ноутбука меня спасло, но план читать по ходу доклада вопросы провалился 🤦🏻‍♂️. Такой старт лекции добавил в кровь адреналина, но кажется в итоге лекция удалась, и все остались довольны. Так что всем обладателям макбуков советую прямо сейчас открыть настройки и разрешить зуму шерить экран. Примечательно, что я один раз уже попадал в такую ситуацию, да не где-нибудь, а на встрече с группой великого John Cryan, так что пришлось экстренно пересылать презентацию его постдоку. Видно, с тех пор мак обновился и забыл про выданное когда-то разрешение. Такой вот backstage выступления.

Всем, кто был на докладе, спасибо за внимание и за теплые отзывы ❤️. Всем, кто будет смотреть в записи или читать презентацию - вопросы можно задавать в комментариях. Как всегда, напоминаю, что я не диетолог и не нутрициолог, а "простой нейробиолог", так что по аватарке не диагностирую и пищевых рекомендаций не выдаю.

Ешьте злаки и овощи, пейте кефир, не налегайте на бургеры и картошечку, берегите здоровье и кукушечку. Всем любви!

P.S. Мое многословие опять меня подвело, так что презентация влезла только в комментарии.

Кетогенная диета и риск депрессии

Неожиданно, снова про пищевую психиатрию. В лекциях я всегда разделяю рассказы о снижении рисков и о лечении уже манифестировавших расстройств - в первой части речь обычно идет о средиземноморской диете, пищевых волокнах и пробиотиках, во второй присоединяется вездесущая кетогенная диета. Хотя она показывает многообещающие результаты про многих неврологических и ментальных расстройствах, как люди придерживаются ее без мотивации снизить приступы эпилепсии или мигрени, для меня загадка. Соответственно, мне сложно представить кетогенную диету в профилактической, а не целительной роли. Однако ж, на днях, не где-нибудь, а в Journal of Affective Disorders, были опубликованы результаты 18-летних наблюдений за ментальным здоровьем людей, придерживающихся кетогенной диеты. 30 тысяч человек опросили на тему депрессивных симптомов и деталей рациона, вычислив кетогенный индекс (ketogenic diet ratio, KDR).

Дальше авторы проанализировали взаимосвязь кетогенного индекса и депрессивных симптомов с учетом разнообразных факторов. Анализ показал значительную негативную зависимость (чем кетогеннее диета, тем ниже риск депрессии) и конкретное значение индекса, при котором риск сменяется с повышенного на пониженный. Более того, авторы также показали связь кетогенного индекса и выраженности депрессивных симптомов. Дальше авторы принялись по-всякому разделять свою выборку, чтобы понять, какая часть популяции особенно сильно выигрывает от кетогенной диеты в плане риска депрессии. Наиболее благодатной аудиторией оказались люди старше 40 лет, с ИМТ >28, пьющие и курящие. Но самое интересное, возвращаясь к недавнему посту, при раздельном гендерном анализе эта взаимосвязь оказалась достоверной только для женщин, так же как много раз было показано для средиземноморской диеты.

Рассуждая о механизмах превентивного эффекта кетогенной диеты, авторы упоминают глутаматную модель депрессии - избыток возбуждающей синаптической активности в некоторых областях мозга может лежать в основе не только эпилепсии, но и некоторых ментальных расстройств, включая депрессию. Вероятно, на этот механизм действует новый антидепрессант эскетамин (справато), о чем я подробнее рассказывал тут. Кроме того, изменения в составе кишечной микробиоты, показанные для кетогенной депрессии, могут оказывать не только терапевтический, но и превентивный эффект на мозг и ментальное здоровье.

Как обычно, рекомендаций я тут никому не даю, мое дело рассказать про исследования, за свое здоровье все отвечают самостоятельно.

Обзор психофармакологических препаратов

На моей дорогой Биомолекуле вышел подробный обзор с историей развития психофармакологии от первых антипсихотиков и ингибиторов МАО до брексанолона, эскетамина и кобенфи от биохимика Сергея Козловского и команды редакторов. Настоящий карманный справочник диванного психофармаколога.

Подписывайтесь на Биомолекулу!

Эстроген защищает женщин от опиоидной зависимости

Опиоидная эпидемия, бушующая в США и не только, заставляет ученых активно изучать природу опиоидной зависимости и факторы риска ее развития. Злоупотребление опиоидных анальгетиков приводит к развитию зависимости у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин, а к смерти в 2 раза чаще, но нейробиология половых различий опиоидной зависимости изучена крайне слабо. Исследование, опубликованное в свежем номере журнала Neuron, проливает свет на этот вопрос.

Авторы вызывали у мышей боль введение химического агента (адьюванкт Фрейда) в лапу, а затем давали мышам возможность по нажатию рычага вводить себе фентанил для обезболивания в течение нескольких недель. Оказалось, что употребление фентанила больше при введении адьюванкта Фрейда, чем при введении физраствора, только среди самцов - у самок боль не способствовала усилению анальгезии. При этом анализ воспаления в лапе и прямой тест на болевую чувствительность (оттергивание лапы) показали, что сама по себе боль у самок такая же как у самцов, а различия кроются в действии опиоидов.

Ключевым элементом системы вознаграждения (она же участвует и в анальгезии, и в формировании зависимости) являются дофаминовые нейроны прилежащего ядра (nucleus accumbens, NA) и вентральной покрышки (ventral tegmental area, VTA). У самцов, но не у самок боль в лапе приводила к торможению дофаминовых нейронов VTA, но к их усилению при введении фентанила. Авторы предположили, что какой-то механизм блокирует этот эффект у самок, поэтому попробовали напрямую (химически и электрически) активировать эти нейроны - как и ожидалось, потребление фентанила подскочило.

Логично предположить, что в деле замешаны половые гормоны - в пользу этой гипотезы говорило изменение потребление фентанила в ходе эстрального цикла (аналог менструального цикла у мышей). Когда же самкам удалили яичники (а вместе с ними и весь эстрадиол в организме), они стали вводить себе столько же фентанила, сколько самцы. При этом, введение внешнего эстрадиола прооперированным самкам приводило к разным эффектам - в качестве обезболивающего мыши вводили его столько же, зато употребляли значительно больше в, так сказать, рекреационных целях, т.е. в отсутствии болевого стимула. У самцов эффект эстрадиола был ожидаемо обратный - снижалось введение фентанила в ответ на боль, но не в ее отсутствие. Все эти эффекты исчезали, если заблокировать эстрогеновый рецептор адресно в VTA, то есть эффект гормона не был опосредован другими областями мозга.

В очередной раз оказалось, что эстрадиол на самом деле не просто "женский гормон", что его эффекты проявляются и в мужском мозге, но в данном случае только в ситуации боли, а не в покое. Возможно, данное открытие поможет не только по-разному подходить к терапии опиоидной зависимости у мужчин и женщин, но и использовать естественные защитные механизмы женщин для разработки новых методов лечения.

Генетика фармакорезистентной депрессии

Доля пациентов с депрессией, которым не помогают существующие антидепрессанты, обычно оценивается в 30%, хотя результаты разных исследований расходятся от 5% до 50%. Так или иначе, это огромная проблема, и очень полезно было бы понимать, какие факторы влияют на успешность лечения или фармакорезистентность. Новое исследование 300 тысяч американских пациентов, опубликованное в JAMA Psychiatry, задалось вопросом, как генетический вклад в формирование различных черт характера может также влиять на риск фармакорезистентности среди пациентов с депрессией. Связь генетических полиморфизмов (вариантов одного гена) с чертами характера взяли из опубликованных GWAS-исследований и разделили на 7 групп: (1) образование и интеллект; (2) метаболизм и соматическое здоровье; (3) черты личности; (4) психические расстройства; (5) сон; (6) употребление психоактивных веществ; (7) темперамент.

Повышенный риск фармакорезистентной депрессии был связан с депрессивным аффектом, невротизмом (эмоциональная неустойчивость, сильные негативные эмоции) и бессонницей, а сниженный риск - с образованием и интеллектом. Хорошо известно, что невротизм обладает высоким генетическим вкладом, большие когортные исследования также показывают его связь как с развитием депрессии, так и с резистентностью к антидепрессантам. Кроме того, авторы связывают невротизм с когнитивной ригидностью (низкой пластичностью и адаптивностью мышления), а она может усиливать риск депрессии. Что касается образования, авторы признают, что оно сильно зависит от социоэкономических факторов, из-за чего роль генетики во вкладе этого фактора вероятно значительно слабее. Бессонница является частым симптомом депрессии, хотя ее терапия бензодиазепинами (транквилизаторами) в случае депрессии обычно скорее вредит. Возможно, нарушения сна и фармакорезистентная депрессия имеют общие нейробиологические механизмы - использование кетамина может одновременно улучшать и настроение, и сон у пациентов с фармакорезистентной депрессией.


Добавлю сюда же про еще одно любопытное исследование антидепрессантов, а именно эскетамина. Исследователи из Йельского университета проанализировали истории болезни 190 пациентов с депрессией, принимавших эскетамин, и обнаружили, что треть из них, страдающая так же ожирением, достигала ремиссии в 1,5 раза чаще, чем пациенты без избыточного веса. Результаты очень интересные и необычные, ведь ожирение достоверно связано с увеличенным в 1,5 раза риском депрессии (и наоборот). Вероятно есть что-то такое в мозге людей с ожирением, что мы пока не знаем и что делает их более благоприятной целевой группой для лечения депрессии эскетамином.

Роль BDNF в депрессии и ожирении

Нейротрофический фактор BDNF уже давно привлекает внимание нейробиологов самого широкого профиля в качестве биомаркера различных расстройств и мишени фармакотерапии. В общих чертах, он регулирует нейропластичность, помогает нейронам подольше выживать в нашем суровом мире и помогает образовываться новым нейронам (если этот процесс имеет место у человека, о чем уже полвека идут ожесточенные дискуссии). Его уровень в крови снижается при депрессии и повышается при приеме антидепрессантов, по случаю чего великий Ronald Duman (дедушка эскетамина) и его соратница Lisa Monteggia поставили его в центр своей нейротрофической модели депрессии [1]. Более того, полиморфизм гена BDNF, известный как Val66Met (замена валина на метионин в 66 позиции белка BDNF) увеличивает предрасположенность к развитию депрессии [2].

С другой стороны, этот же BDNF играет важнейшую роль в регуляции метаболизма и патогенезе ожирения [3]. Традиционно ожирение считалось нарушением периферического метаболизма, но в последние десятилетия все больше говорят о том, что ожирение - это заболевание мозга, ведь именно мозг управляет и периферическим метаболизмом, и пищевым поведением. Многие ученые предполагали, что BDNF, вместе с различными иммунологическими факторам, играет важную роль во взаимосвязи депрессии и ожирения - они обоюдно увеличивают риск друг друга на 50%. Мы тоже так полагали, поэтому решили проводить эксперименты на мышах, мутантных по BDNF. Однако, в 2024 году вышел мета-анализ нескольких когортных исследований, свидетельствующий о том, что мутация гена BDNF не объясняет взаимосвязь депрессии и ожирения, а встречается независимо при каждом расстройстве [4].

Эту неделю я провел в Венеции на невероятной школе "Obesity and the Brain" от организации Neuroscience School of Advanced Studies. Три года назад я был там же на школе "Microbiota and the Brain", и вновь лекции читали крупнейшие светила мировой науки об ожирении и пищевом поведении. Главным из них был Jeffrey Friedman - его лаборатория в 1994 году разгадала загадку генетически детерминированного ожирения у мышей линии ob/ob, открыв гормон лептин, выделяемый жировой тканью и подавляющий аппетит в нейронах гипоталамуса [5].
Так вот, после исторического экскурса про лептин и его рецептор в гипоталамусе Джеффри перешел к его свежим исследованиям, и тут мы возвращаемся обратно к BDNF. Они создали мышей, у которых ген BDNF был сломан исключительно в вентромедиальном ядре гиполатамуса (VMH) - ключевом центре насыщения и регуляции пищевого поведения. BDNF работает в самых разных нейронах и ядрах гипоталамуса (а это чемпион мозга по химическому разнообразию нейронов), но только в VMH он влияет на массу тела - такие точечные мутанты отличались повышенным аппетитом и массой тела, приводящими к ожирению. И в прошлом году они опубликовали в Nature результаты, в которые сложно поверить - весь вклад гипоталамического BDNF в ожирение - активация нейронов среднего мозга, управляющих жевательными мышцами [6]. Как эта штука работает у людей (и работает ли), кажется, пока не понимает даже сам Джеффри, но у меня сразу закралась мысль, что вот она разгадка независимого генетического вклада BDNF в депрессию и ожирение - в патогенез депрессии вносит вклад работа BDNF в гиппокампе (память, эмоции, регуляция гормонов стресса), в патогенезе ожирения ключевую роль играет работа BDNF в гипоталамусе (энергетический обмен и механическое потребление пищи). В отличие от остальных спикеров, проживших на школе несколько дней, Джеффри приехал на свою лекцию и убежал, даже не пообедав, но я все-таки успел поймать его и спросить о своем предложении. Гипотеза ему понравилась, было бы классно проверить ее в экспериментах на мышах с адресной мутацией BDNF в гиппокампе и гипоталамусе - получилась бы очень красивая работа.

Пробиотики для терапии депрессии

В своих докладах и презентациях я обычно ссылаюсь на мета-анализ 7 клинических испытаний (КИ) пробиотиков для терапии депрессии 2021 года, в котором говорится, что пробиотики сами по себе не снижают депрессивные симптомы, но усиливают эффективность антидепрессантов. С тех проведено довольно много КИ и на днях вышел новый мета-анализ, в котором их уже 19. Хотя все КИ включали пациентов с диагностированной депрессией (MDD, major depressive disorder, хотя критерии различались), авторы отдельно анализировали эффективность пробиотиков для снижения депрессивных и тревожных симптомов.

Хотя многие КИ не обнаружили достоверное снижение симптомов, мета-анализ показал общую эффективность пробиотиков для снятия как депрессивных, так и тревожных симптомов. Авторы также провели много анализа подгрупп, но факторы возраста, массы тела, длительности приема и возраста не влияли на эффективность. Что интересно, на эффективность также не влиял процент мужчин в выборке (меньше или больше 20%) - это, как вы помните, отличается от истории про омега-3 кислоты, которые гораздо лучше помогают при депрессии женщинам.

Так что пейте кефир, ешьте кимчи и берегите ментальное здоровье!

Теломеры и депрессия

Теломеры - короткие участки ДНК на концах хромосом, укорачивающиеся при каждом клеточном делении. Считается, что их укорочение является одной из причин старения - в какой-то момент укорочение добирается до смысловых участков хромосомы, кодирующих важные гены. Elizabeth Blackburn, открывшая теломеры и теломеразу (фермент, препятствующий их укорочению в половых, стволовых и раковых клетках) в 1980х, еще в 2000х обнаружила, что стресс ускоряет укорочение теломер, а значит и старение. Разумеется, в старение вносят вклад множество физиологических процессов, об этом можно почитать в обновленном обзоре Hallmarks of Aging (Cell, 2023).

Соответственно, активно изучается и вопрос о роли укорочения теломер в патогенезе психических расстройств, связанных со стрессом, и вот вышел большой мета-анализ 71 исследования. Хотя больше половины включенных исследований не обнаружили укорочения теломер у пациентов с депрессией, суммарный эффект оказался достоверный. Кроме того, авторы провели детальный анализ подгрупп, и выяснили, что эффект сильнее при наличии сопутствующих заболеваний (сильнее всего, ожидаемо, при онкологических) и достоверно коррелирует с возрастом, а вот гендер, длительность заболевания и прием антидепрессантов на взаимосвязь не влияли.

Как обычно, достоверная корреляция ставит вопрос о причинно-следственной связи. У многих пациентов с депрессией развивается воспаление, которое, как и гормон стресса кортизол, может усиливать реакции окислительного стресса в клетках организма, нарушающие, в свою очередь, целостность ДНК и теломер. Однако, не спешите делать вывод, что рак развивается из-за депрессии, скорее наоборот, либо же изначально низкая активность теломеразы усиливает предрасположенность к обоим расстройствам.

Авторы подчеркивают, что в двух предыдущих аналогичных мета-анализах (1, 2) также не было обнаружено гендерных различий, что говорит об универсальности связи теломер с депрессией. Хотя воспаление при депрессии встречается чаще у женщин, это вероятно не единственный связывающий механизм. В целом, благодаря защитному эффекту эстрогенов укорочение теломер до наступления менопаузы идет у женщин медленнее, а вот после менопаузы, наоборот быстрее, чем у мужчин. Хотя риск депрессии у постменопаузальных женщин опускается до такового у мужчин, возможно связь депрессии и теломер будет различаться у женщин до и после менопаузы.

Интересно посмотреть детально на роль теломер в гериатрической депрессии (в пожилом возрасте), но там, вероятно, пока мало данных.

Кетоновые тела и риск депрессии

Так как мы в лаборатории изучаем потенциально антидепрессивный эффект кетогенной диеты на мышах, я пристально слежу и за публикациями с клиническим применением диеты среди людей. Пока убедительных данных об эффективности лечения депрессии кетогенной диеты мало, в отличие от шизофрении и биполярного расстройства. С другой стороны, я весной рассказывал, что кетогенная диета снижала риск развития клинической депрессии и выраженность депрессивных симптомов. В новом исследовании (и снова в чудесном Journal of Affective Disorders) оценивали риск депрессии уже не с кетогенной диетой, а с естественным уровнем кетоновых тел (бета-гидроксибутирата) в крови. Более того, используя данные UK Biobank, авторы также исследовали генетические механизмы этой взаимосвязи.

В статистической модели, учитывающей пол, возраст и этническую принадлежность, авторы установили достоверную взаимосвязь между уровнем кетоновых тел и риском депрессии. Получается, что состояние кетоза при кетогенной диете или ограничении калорий снижает риск депрессии (а возможно и лечит ее), а вот более высокие значения в физиологических границах, наоборот этот риск повышают. До этого уже сообщалось (1, 2) о том, что уровень бета-гидроксибутирата повышен в крови пациентов с депрессией. Далее авторы провели Mendelian randomization (что это такое - 3, 4), сравнив участников с разными генетическими вариантами, ответственными за уровень кетоновых тел и метаболизм глюкозы. Две группы не различались по риску депрессии, значит уровень кетоновых тел не является причиной более высокого риска депрессии, а связан с ней опосредованно через третьи факторы.

Такие вот удивительные противоположные закономерности между метаболическими и психическими показателями могут проявляться в физиологических условиях и при терапевтических воздействиях. Важно помнить об этом, экстраполируя результаты наблюдений на фармакологические или иные вмешательства.

Модель аутизма на собаках

У меня тут серьезный научно-популярный канал, максимально далекий от жанра "поорать", но я решил сделать исключение. В журнале Molecular Psychiatry (это прям топ в нашей области) опубликована статья китайских ученых про генномодифицированных биглей с аутизмом. ШТА??? Более того, это вторая их статья в этом журнале - два года назад они рассказали непосредственно о методике, а теперь доложили, что 5 биглей (вы не могли найти еще более милых песелей???) с мутацией гена Shank3 (это распространенная модель аутизма на мышах) меньше смотрят в глаза людям - это важный симптом аутизма, который на мышах не воспроизвести. Как и в исследованиях на мышах и людях, введение окситоцина улучшило эти симптомы.

Результаты интересные, но камон, ГМ бигли?? И это публикуют в топовом журнале?? В первой статье написано, что эксперименты одобрены этической комиссией (во второй даже этого не написано), но мы знаем, как это происходит в Китае. Тем временем в Европе на мышку чихнуть лишний раз нельзя. Я сначала думал, что, как это происходит у людей, они проверили собак с аутизмом и нашли тех, у кого есть эта мутация, но нет - CRISPR/Cas9 генное редактирование.

Ор закончен, ждите новой порции традиционной душноты в следующих сериях. Почешите от меня пузико своим собакенам ❤️.

В гостях у подкаста "Проветримся!"

Кажется, Ваня Ямщиков оставался последним коллегой по цеху гостевых научных подкастов, к которому я пока не ходил. Наконец и он меня позвал поговорить про пищевую психиатрию и эксперименты на животных. Получилось здорово!

🖥 Смотреть на Yotube

🎧 Слушать на подкаст-платформах

Сожаление у мышей - а что у самок?

Полтора года назад я рассказывал про остроумный эксперимент ученых из Нью-Йорка, сконструировавших фудкорт для мышей, в котором можно оценить их чувство сожаления от нейроэкономических ошибок 1 рода (игнорирование выгодного предложения, дешевого ресторана с вкусной едой) и 2 рода (посещение дорогого ресторана с невкусной едой). Мыши, как и люди, не любят испытывать сожаление, и будут продолжать стоять в длинной очереди, вместо того, чтобы плюнуть на потерянное время и пойти в соседнюю. Более того, заход в невыгодный ресторан встречался чаще у мышей, чувствительных к стрессу, чем у стрессоустойчивых - им было не так важно вкусно поесть, как избежать жгучего чувства досады. Более того, торможение работы нейронов в медиальной префронтальной коре и прилежащем ядре по-разному влияли на сожаление и последующие ошибки.

Но та работа была выполнена только на самцах мышей, и авторы в заключении делились планами повторить эксперименты на самках и проанализировать половые различия в нейробиологии сожаления. И вот, спустя почти 3 года все в том же Science Advances опубликовано долгожданное продолжение с участием мышей обоих полов. Посмертные исследования обнаружили, что в мозге женщин, но не мужчин с депрессией снижено содержание длинной некодирующей РНК LINC00473 (она каким-то не очень понятным образом регулирует внутриклеточные функции). У мышей эта молекула также усиливает устойчивость к стрессу только у самок, и авторы данной работы решили поближе изучить ее роль в поведении мышей.

Читать

Потребление соли и риск тревоги и депрессии

Какие только составляющие нашей диеты не изучают в контексте их благоприятного или вредного влияния на ментальное здоровье, даже обычную столовую соль. Про ее влияние на сердечно-сосудистую систему известно многое - избыток соли нарушает осморегуляцию, работу почек и уровень различных гормонов. Натрий и хлор являются незаменимыми участниками многих клеточных процессов, но ВОЗ говорит [1], что здоровому человеку довести себя до их недостатка не получится.

А что насчет психического здоровья? Китайские ученые проанализировали данные полумиллиона человек из UK Biobank (самая масштабная база биомедицинских данных) и сопоставили потребление соли и риск развития тревожных и депрессивных симптомов в течение 15 лет, опубликовав результаты в нашем любимом Journal of Affective Disorders [2]. Анализ, учитывающий не только пол и возраст, но также давление и уровень холестерина, курение и употребление алкоголя, массу тела и наличие сердечно-сосудистых заболеваний, показал, что в отсутствие всех этих факторов систематическое употребление добавочной соли (дополнительно к готовке) усиливает вероятность развития как депрессивных, так и тревожных симптомов на 25%. С другой стороны, те кто систематически добавляли соль в пищу, но при этом ели много фруктов, все же снижали риск развития тревожности (но не депрессии).

Предыдущие исследования обнаружили, что чрезмерное потребление соли может вызывать резкую активацию симпатической нервной системы и панические атаки [3]. Второй эффект потребления соли - стимуляция воспаления [4], важного механизма многих психических расстройств. Наконец, третий механизм - минералокортикоидный гормон надпочечников альдостерон, ключевой регулятор водно-солевого обмена, действует на те же кортикостероидные рецепторы в мозге, что и гормон стресса кортизол. Из-за общего механизма потребление соли может приводить к гиперактивации гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA axis), которое наблюдается при депрессии [5].

Потребление соли тесно связано и с другими пищевыми привычками и коррелирует с потреблением ультрапереработанных продуктов. Оно выше среди людей с низким уровнем дохода [6]. Так что не налегайте на соль и берегите ментальное (и не только) здоровье.

Кому лучше помогают омега-3 при депрессии?

Год назад я вкратце рассказывал про исследование шведской группы, показавшее, что омега-3 наиболее эффективны в выборке пациентов с умеренным воспалением (CRP >1 мг/л), но не с сильным воспалением (CRP >3 мг/л). Теперь авторы опубликовали более детальный анализ того же клинического испытания с целью установить, какие параметры могут предсказать эффективность омега-3 для терапии депрессии. Пациенты принимали омега-3 (смесь DHA и EPA) в течение 8 недель, симптомы оценивали через 1 и 2 месяца, также до и после 8-недельного приема брали образцы крови для анализа. По окончании испытания пациентов разделили на тех, у кого снизились симптомы по шкале Гамильтона (responders) и тех, у кого достоверно не изменились (non-responders) и сравнили их показатели крови. После коррекции на ИМТ, курение и другие демографические факторы 17 показателей отличались у пациентов с депрессией от контрольных добровольцев, из которых 3 были снижены, но выросли после приема омега-3: фактор клеточной адгезии (слипания) NCAM1, фактор взаимодействия иммунных клето CD8A и фактор нейротрофии и нейропротекции (роста и защиты нейронов) GDNF (родственник BDNF). Однако, эти три фактора изменялись одинаково, вне зависимости от эффективности терапии.

Сравнение исходных показателей responders и non-responders (наверное есть какой-то корявый русский термин для этого, возможно респондеры) нашло 5 отличий: фактор метаболизма мембранных липидов тромбоцитов PLA2G7 и 4 фактора созревания и привлечения иммунных клеток IL-18, TNFRSF9б CD5 и CCL18 были выше у responders. Содержание двух из них повысилось в ходе лечения, но с улучшением депрессивных симптомов, при этом, не коррелировало.

Результаты подтверждают предыдущие исследования, свидетельствующие о том, что иммунные реакции играют ключевую роль в антидепрессивном эффекте омега-3 кислот, на этот раз обнаружив конкретные молекулярные механизмы. GDNF, как и BDNF, часто снижен в крови и спиномозговой жидкости пациентов, и также может участвовать в действии антидепрессантов [1]. До этого пациентов обычно разделяли по уровню основного маркера воспаления, С-реактивного белка CRP [2], но к примеру один из новых маркеров - CD5, тоже повышен при депрессии и снижается при приеме антидепрессантов [3]. Поэтому использование более широкого набора маркеров может быть более эффективным инструментом персонализированной медицины. Кроме того, исследование обнаружило и другие потенциальные биомаркеры, не связанные непосредственно с воспалением, а участвующие в межклеточной коммуникации, в том числе в нервной системе, а не в иммунной. NCAM1 присутствует на мембранах нервных и глиальных клеток, участвуя в синаптической передаче, и тоже может участвовать в патогенезе депрессии, как показывают эксперименты на животных [4] и исследования на здоровых людях [5]. Нейропластичность является важным фактором патогенеза депрессии и основной мишенью эскетамина, вполне вероятно, что и омега-3 задействуют этот механизм.

Теперь интересно увидеть испытания, в которых эта закономерность воспроизведется проспективно, а не ретроспективно.

Ментальные расстройства родителей и смертность детей

В журнале JAMA Psychiatry вышло масштабное исследование 3,5 миллионов человек в течение 40 лет, оценивающее взаимосвязь между наличием у одного или обоих родителей ментальных расстройств и смертностью детей во взрослом возрасте от естественных и внешних причин. Учитывались разные ментальные расстройства родителей (зависимости, психотические, депрессивные, тревожные, расстройства личности и пищевого поведения, интеллектуальные нарушения) в разные периоды детства (до рождения, первый год жизни, 1-5 лет, 5-18 лет, после 18 лет).

Оказалось, что материнские и отцовские расстройства одинаково усиливают риск смерти (примерно вдвое), однако авторы предполагают, что это связано с высоким уровнем вовлечения отцов в Швеции, исследования в других странах показывали более сильное влияние матери. При этом, наличие расстройства у обоих родителей суммирует этот риск, увеличивая его в 4 раза (Рисунок 1). Присутствие родителей с ментальными расстройствами в первые два года жизни оказывает наиболее сильный эффект на будущее здоровье детей (Таблица 3).

Авторы приводят три основных механизма, связывающего ментальное здоровье родителей и смертность детей. Во-первых, в таких детско-родительских парах часто формируются дисфункцииональные отношения, ненадежные формы привязанности (тревожный, избегающий, амбивалентный), появляется травматичный детский опыт и неполноценное воспитание и образование, которые сами по себе влияют на развитие организма, а значит, как на ментальное, так и на метаболическое здоровье [1]. Во-вторых, родители с ментальными проблемами могут уделять меньше внимания здоровью детей, откладывая поход к врачу или вовсе игнорируя симптомы детей [2], что часто приводит к накопительному эффекту. Наконец, в-третьих, ментальные расстройства несут большой генетиеский вклад, который родители передают своим детям [3], причем множественный эффект генов может нарушать не только ментальное здоровье, но и функционирование разных внутренних систем организма.

Взросление с родителями психическими расстройствами оставляет след на всю жизнь, эффекты на здоровье и смертность проявляются спустя 50 лет после пережитого опыта. Сможем ли мы научиться использовать эти знания и помогут ли они продлевать жизнь людям с таким детским опытом?

World Cerebral Palsy Day

Помимо вручения Нобелевской премии за иммунотолерантность, сегодня (6 октября) день информирования о церебральном параличе. В разные годы в этот день я писал про эпидемиологию и лечение, про моделирование ЦП на животных и про нейробиологию ЦП, сегодня хочу не отходить столь далеко от основной темы канала и рассказать о ментальном здоровье людей с ЦП. В 2019 году ученые из США и Великобритании (JAMA Neurology, 2019) проанализировали 1700 взрослых (20-50 лет) с ЦП и 5000 без ЦП и пришли к выводу, что неврологический диагноз добавляет 30% риска депрессии и 40% риска тревоги. Эти симптомы встречались, в первую очередь, среди пациентов без когнитивных нарушений, хотя авторы отмечают, что у пациентов с когнитивными нарушениями ментальные симптомы может быть сложнее заметить врачам общей практики. В другом масштабном исследовании (Annals of Internal Medicine, 2019) авторы проанализировали американскую базу данных 9 миллионов пациентов, включая 5000 с ЦП и пришли к более драматичным выводам - частота как депрессии, так и тревоги была выше в 2 - 2,5 раза. Возраст выборки в этом исследовании был выше - в среднем 50 лет, так что возможно с возрастом риск увеличивается. Наконец, еще одно исследование той же группы из Мичигана (Developmental Medicine & Child Neurology, 2019), анализировали ментальное здоровье 100 детей 6-17 лет с ЦП. Среди детей результаты оказались намного грустнее - частота тревоги была выше в 3 раза, частота проблемного поведения в 6 раз, а частота депрессии в 7 раз! Когда в анализ включили физическую активность, боль и качество сна, оказалось, что усиленная тревога, в отличие от депрессии и проблемного поведения, лишь частично опосредуется этими факторами, в то время как детская депрессия, вероятно, в значительной части вызвана постоянными болями и плохим сном.

Кажется, сейчас ментальному здоровью детей и подростков с ЦП уделяется больше внимания, так что хочется надеяться, что со временем эта статистика будет снижаться.

Тема, которой посвящено гораздо меньше исследований - ментальное здоровье родителей и опекунов детей с ЦП. Небольшое исследование 40 родителей, проведенное в Саудовской Аравии (Frontiers in Pediatrics, 2022) сообщает, что у 5 наблюдалась умеренная, а у 4 тяжелая депрессия. Основными факторами, усиливающими депрессию, были нарушение зрения у детей и частые поездки в больницу.

Я загрустил, пока это все читал и писал, так что ободряющей морали не будет.