Сострадание и реанимация у мышей

Сегодня в Science вышли целых две статьи*, посвященных сердечно-легочной реанимации у мышей 🤯. Отдельно вышел краткий пересказ.
Если усыпить мышь, то другая сначала будет ее обнюхивать, а потом начнет кусать и даже вытащит из пасти язык (и посторонние предметы при необходимости) для лучшего поступления воздуха. Как только товарищ придет в себя (а реанимация это ускоряет), мышь останавливается.

Авторы заинтересовались, что же в мозге мышей заставляет их спасать сородича, и изучили, какие структуры работают активно (об этом говорит экспрессия гена cFos, отражающего интенсивность клеточного метаболизма). Таких структур обнаружилось две - паравентрикулярное ядро гипоталамуса и медиальная амигдала, и каждая группа сосредоточилась на какой-то из этих структур. ПВЯ гипоталамуса - главный источник нейрогормона окситоцина, широко известного в качестве дирижера социальных контактов, дружбы, заботы и любви. Медиальная амигдала играет важную роль в определении состояния товарищей и различия спящих от бодрствующих. Далее ученые используя методы оптогенетики (управления отдельными нейронами светом) активировали и подавляли эти структуры, что соответствующим образом изменяло поведение, направленное на спасение сородича.

Обе структуры мозга тесно связаны двусторонними проекциями, что позволяет объединять социальные стимулы и оценку состояния сородичей, немедленно запуская реакцию их спасения при необходимости. В итоге две экспериментальные работы убедительно показали не только наличие поведение, направленного на спасение товарища, но и участие в этом поведении гипоталамуса и амигдалы - ключевых структур лимбической системы мозга, отвечающей за эмоции.


*В обоих статьях все авторы китайцы, но работают они все в Лос-Анджелесе, но в разных университетах 😳 Не иначе, договорились по-соседски, кто какую часть мозга будет изучать, чтоб вместе в Science опубликоваться.

Антипсихотик для лечения ПТСР

Посттравматическое стрессовое часто развивается после травмирующих событий (насилие, катастрофы, теракты). Лечат его в основном когнитивно-поведенческой и EMDR психотерапией, а единственные одобреные лекарства - SSRI антидепрессанты сертралин и пароксетин (паксил), помогают меньше, чем половине пациентов. И вот, в журнале американской медицинской ассоциации JAMA Psychiatry опубликованы результаты 3 фазы клинического испытания комбинации сертралина с атипичным антипсихотиком брекспипразолом, обладающим широким действием на серотониновую, дофаминовую и норадреналиновую системы. До этого он продемонстрировал эффективность в 3 фазе КИ против фармакорезистентной депрессии.

Все 400 пациентов с ПТСР получали сертралин, но половина получала вместе с ним брекспипразол, а половина плацебо, в течение 11 недель. 20 основных симптомов ПТСР по шкале Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5) оценивались а начале и в конце лечения.

Полный курс закончили около 60% участников в обоих группах, частота побочных эффектов также не различалась. Комбинированное лечение привело к достоверно более выраженному снижению симптомов ПТСР, чем сертралин.

Как именно антипсихотик с широким фармакологическим действием снижает симптомы ПТСР, авторы статьи не обсуждают. Но мы, на самом деле, пока довольно поверхностно понимаем нейробиологию ПСТР. В любом случае, появление нового эффективного лекарства от ПТСР - прекрасная новость для миллионов людей, страдающих этим тяжелым и очень мешающим жить расстройством.

Нейроанатомия депрессии

У меня к вам вопрос. Подозреваю, что среди читателей канала есть много тех, кто читает еще кучу других источников про психиатрию и нейробиологию. Я погуглил русскоязычные статьи про то, что происходит в мозге человека при депрессии, и ничего толкового не нашел. Только общие слова про дефицит серотонина (это упрощение, граничащее с враньем) на полстранички, ну или уже научные статьи про какие-то детали. Кто-нибудь писал про дисбаланс активности медиальной и латеральной орбитофронтальной коры? Про усиление связей центров негативного подкрепления с центрами памяти, приводящее к навязчивым грустным воспоминаниям? Про снижение образования новых нейронов в гиппокампе? Вот единственная статья, но тоже довольно поверхностная.

Я отказываюсь верить, что в океане литературы про депрессию нет ничего более глубокого. Вполне вероятно, что это есть в куче книжек Казанцевой или Жукова, но в книжки гуглом не заглянешь. А вот захотелось кому-то разобраться в вопросе, а целую книжку читать не хочется - что делать? Если правда ничего такого нет в онлайне, придется опять самому писать. Но как-то это звучит абсурдно.


Upd. Меня интересуют ссылки на обзоры про депрессию, а не каналы про биологию и инструкции по пользованию чат-ботами. Попробуйте пожалуйста поискать сами, перед тем как делиться ссылками.

Половые различия в пищевой психиатрии

Моя самая большая страсть из всей нейробиологии и психиатрии - различия между мужчинами и женщинами. Почему женщины чаще страдают депрессией и болезнью Альцгеймера, а мужчины шизофренией и расстройствами аутистического спектра? Но если этой проблемой ученые занимаются давно и активно, то другая проблема, удивительным образом, до сих пор в значительной степени заброшенная - надо ли от одних и тех же болезней лечить мужчин и женщин по-разному? В это трудно поверить, но до сих пор подавляющее большинство публикаций с результатами клинических испытаний (КИ) анализируют всю выборку целиком, не разделяя ее по гендерному признаку. Казалось бы, ну у вас же есть этот столбик в таблице, почему хотя бы в supplementary materials не положить результаты отдельно по каждому полу? Этого я понять не могу.

И вот я готовился к завтрашней лекции по пищевой психиатрии и снова занырнул в эту тему. Помогает ли средиземноморская диета или омега-3 кислоты женщинам с депрессией лучше, чем мужчинам с депрессией? Я внимательно смотрел статьи и обзоры, с грустью не видя там разделения результатов по полу. И вот, в одном из обзоров встретилась фраза, что в мета-анализе 2019 года 8 КИ с >75% женщин продемонстрировали эффективность диет (разных) при депрессии, а 4 КИ с >75% мужчин не продемонстрировали. "Какой гениальный подход!" подумал я и решил попробовать сделать такой мета-анализ в домашних условиях на большем количестве КИ.

В течение двух недель я просмотрел все мета-анализы КИ средиземноморской диеты или омега-3 кислот при депрессии и выписал в таблицу все проанализированные там КИ. Потом я дополнительно просмотрел в скопусе все статьи со словами "mediterranean diet", "omega-3", "depression", "trial" и составил таблицу всех 41 проведенных на данный момент КИ диеты или омега-3 при клинической депрессии. Дальше я прошел по каждой и выписал количество мужчин и женщин, возраст, детали лечения (длительность, доза омега-3) и результаты. Все КИ я разделил на те, где диета снизила симптомы депрессии по одной из шкал (BDI, MADRS, HAMD, DASS, GDS, HDRS) или достоверного улучшения не было.

На картинке вы можете сами увидеть постепенное снижение доли успешных КИ с увеличением доли мужчин среди испытуемых. Теперь я хочу спустя 2,5 года снова написать заправилам пищевой психиатрии в Австралии (с которыми мне довелось быть знакомым) с предложением наконец провести настоящий мета-анализ, раз кое-что можно вытащить даже из имеющихся данных. Никак меня не отпускает тщеславная мысль написать первый в мире обзор половых различий в пищевой психиатрии, тем более, что кажется, что различия эти имеют место быть.

Приходите завтра на лекцию!

Знакомство

После моего выступления на конференции в пятницу к каналу присоединилось 70 человек, это хороший повод спустя почти 4 года заново представиться и познакомиться. Меня зовут Илья Смоленский, я закончил биофак СПбГУ и в 2018 году защитил кандидатскую диссертацию по нейрогормональным механизмам ПТСР и пренатального стресса у крыс, потом 4 года изучал молекулярные механизмы синаптической передачи у крыс с эпилепсией, а в 2020 году переехал в Швейцарию, где работаю постдоком в Университете Базеля и изучаю эффекты кетогенной диеты на мозг и поведение мышей. Про пищевую психиатрию помимо недавнего выступления есть запись моей лекции в СПбГУ - дело было 2,5 года назад, я много чего добавил в ту презентацию, но та лекция немного подробнее (и бесплатная). Презентацию с новой лекции выложил тут. Кроме того, на тему пищевой психиатрии есть моя статья на Биомолекуле.

В канал я пишу не очень часто, но за 4 года набралось 160 постов, так что я решил собрать в одном месте самые, на мой взгляд, интересные.

Еще про пищевую психиатрию: материнская микробиота, первое КИ кетогенной диеты, выступление про новые исследования.

Так как сам я изучаю депрессию, то читаю в основном про нее и чаще всего рассказываю про исследования в этой области: связь с ожирением, психоделики, обзор новых методов терапии, как работает кетамин, опиоидные лекарства.

Другое про психиатрию: билингвизм при РАС, новое лекарство для лечения шизофрении, как работает EMDR-терапия.

Один из моих самых больших интересов в психиатрии и нейробиологии - это различия мужчин и женщин: факторы риска суицида, генетика депрессии, генетика аутизма, пол vs гендер, гендерные роли, пищевая психиатрия. Еще о том, почему женщины чаще мужчин страдают депрессией, я рассказывал в подкасте "Белка и стрелка" (часть 1, часть 2).

После моего доклада было много вопросов о том, как же можно изучать депрессию в моделях на мышах. Об этом (точнее, о трансляционной психиатрии в целом) я написал еще одну статью на Биомолекуле и рассказывал в нашем подкасте Эффект наблюдателя, а еще ходил в гости в подкаст "КритМышь" и в подкаст "Теория Большой Бороды". В канале я тоже часто рассказываю про эксперименты на грызунах - как оценить у мышей сожаление и сострадание, про эксперименты на самках (и вот еще от Алины) и даже о том, как на эксперименты может влиять пол экспериментатора.

Дорогие ученики в комментариях напоминают, что я 8 лет проработал в школе, где вел биологию у математических классов и спецкурс по молекулярной физиологии у естественнонаучных. Преподавать мне было в кайф, ученикам тоже, как видите, нравилось. По этой части своей жизни я особенно скучаю и компенсирую ее всякими науч-поп проектами.

Я интересуюсь не только нейробиологией, но и самыми разными науками и зову ученых из разных областей в наш подкаст "Эффект наблюдателя". У нас там было несколько эпизодов про нейробиологию и психиатрию - про нейробиологию речи, про нейроэкономику, про психогенетику, про нейроинтерфейсы, про психиатрию и про психотерапию с Ольгой Карпенко (которую я и порекомендовал пригласить на конференцию).

Наконец, моя третья идентичность (кроме нейробиолога и подкастера) - у меня церебральный паралич. О том, как, несмотря на это, я стал нейробиологом, я рассказывал в подробностях здесь, а в общих чертах моя история появилась на последней странице журнала Science (лелею мечту раздобыть бумажную версию). Кроме того, я выступал на симпозиуме про инклюзию в науке на европейском конгрессе по психонейроафрмакологии ECNP и там же записал об этом подкаст, и еще как-то давал интервью японским ученым. Я рассказывал про моделирование ЦП на животных, а осенью соединил свои идентичности нейробиолога и человека с ЦП и написал на Биомолекуле первую русскоязычную статью про нейробиологию церебрального паралича.

Такое вот резюме, что происходило в этом канале за 4 года. Я недавно проводил опрос, чем занимаются подписчики канала (я там забыл вариант для врачей, но опций всего 10) - не стесняйтесь голосовать, там пока маловато ответов. Ну и пишите в комментариях о себе, будем знакомиться!

Презентация с конференции

Обычно я с удовольствием делюсь записями своих выступлений, но в этот раз записи докладов платные. Я уже плохо ориентируюсь в российских ценах, но кажется 6000 рублей за 29 невероятных лекций от экспертов выглядит очень выгодной инвестицией. Поэтому выкладываю только презентацию, для желающих в общих чертах ознакомиться с темой или, наоборот, заглянуть в исследования и обзоры, чтобы разобраться в вопросе подробнее.

Хочу еще раз выразить бесконечное уважение и благодарность организаторам конференции за их невероятную работу. Я 8 лет руководил крупнейшей в России школьной научной конференцией (Балтийский научно-инженерный конкурс), так что могу представить, сколько труда стоит за этими 3 днями докладов. Я так загорелся идеей конференции, что предложил несколько тем и спикеров, не случайно соорганизаторка конференции Лия в заключении сказала, что возможно в следующий раз организаторов будет трое 😁.

На докладе я планировал рассказывать с рабочего макбука, а вопросы читать со своего ноутбука. Но коварный мак в нужный момент сказал, что зуму не положено демонстрировать экран, а я в спешке и панике не нашел, как это сделать. К счастью наличие второго ноутбука меня спасло, но план читать по ходу доклада вопросы провалился 🤦🏻‍♂️. Такой старт лекции добавил в кровь адреналина, но кажется в итоге лекция удалась, и все остались довольны. Так что всем обладателям макбуков советую прямо сейчас открыть настройки и разрешить зуму шерить экран. Примечательно, что я один раз уже попадал в такую ситуацию, да не где-нибудь, а на встрече с группой великого John Cryan, так что пришлось экстренно пересылать презентацию его постдоку. Видно, с тех пор мак обновился и забыл про выданное когда-то разрешение. Такой вот backstage выступления.

Всем, кто был на докладе, спасибо за внимание и за теплые отзывы ❤️. Всем, кто будет смотреть в записи или читать презентацию - вопросы можно задавать в комментариях. Как всегда, напоминаю, что я не диетолог и не нутрициолог, а "простой нейробиолог", так что по аватарке не диагностирую и пищевых рекомендаций не выдаю.

Ешьте злаки и овощи, пейте кефир, не налегайте на бургеры и картошечку, берегите здоровье и кукушечку. Всем любви!

P.S. Мое многословие опять меня подвело, так что презентация влезла только в комментарии.

Кетогенная диета и риск депрессии

Неожиданно, снова про пищевую психиатрию. В лекциях я всегда разделяю рассказы о снижении рисков и о лечении уже манифестировавших расстройств - в первой части речь обычно идет о средиземноморской диете, пищевых волокнах и пробиотиках, во второй присоединяется вездесущая кетогенная диета. Хотя она показывает многообещающие результаты про многих неврологических и ментальных расстройствах, как люди придерживаются ее без мотивации снизить приступы эпилепсии или мигрени, для меня загадка. Соответственно, мне сложно представить кетогенную диету в профилактической, а не целительной роли. Однако ж, на днях, не где-нибудь, а в Journal of Affective Disorders, были опубликованы результаты 18-летних наблюдений за ментальным здоровьем людей, придерживающихся кетогенной диеты. 30 тысяч человек опросили на тему депрессивных симптомов и деталей рациона, вычислив кетогенный индекс (ketogenic diet ratio, KDR).

Дальше авторы проанализировали взаимосвязь кетогенного индекса и депрессивных симптомов с учетом разнообразных факторов. Анализ показал значительную негативную зависимость (чем кетогеннее диета, тем ниже риск депрессии) и конкретное значение индекса, при котором риск сменяется с повышенного на пониженный. Более того, авторы также показали связь кетогенного индекса и выраженности депрессивных симптомов. Дальше авторы принялись по-всякому разделять свою выборку, чтобы понять, какая часть популяции особенно сильно выигрывает от кетогенной диеты в плане риска депрессии. Наиболее благодатной аудиторией оказались люди старше 40 лет, с ИМТ >28, пьющие и курящие. Но самое интересное, возвращаясь к недавнему посту, при раздельном гендерном анализе эта взаимосвязь оказалась достоверной только для женщин, так же как много раз было показано для средиземноморской диеты.

Рассуждая о механизмах превентивного эффекта кетогенной диеты, авторы упоминают глутаматную модель депрессии - избыток возбуждающей синаптической активности в некоторых областях мозга может лежать в основе не только эпилепсии, но и некоторых ментальных расстройств, включая депрессию. Вероятно, на этот механизм действует новый антидепрессант эскетамин (справато), о чем я подробнее рассказывал тут. Кроме того, изменения в составе кишечной микробиоты, показанные для кетогенной депрессии, могут оказывать не только терапевтический, но и превентивный эффект на мозг и ментальное здоровье.

Как обычно, рекомендаций я тут никому не даю, мое дело рассказать про исследования, за свое здоровье все отвечают самостоятельно.

Обзор психофармакологических препаратов

На моей дорогой Биомолекуле вышел подробный обзор с историей развития психофармакологии от первых антипсихотиков и ингибиторов МАО до брексанолона, эскетамина и кобенфи от биохимика Сергея Козловского и команды редакторов. Настоящий карманный справочник диванного психофармаколога.

Подписывайтесь на Биомолекулу!

Эстроген защищает женщин от опиоидной зависимости

Опиоидная эпидемия, бушующая в США и не только, заставляет ученых активно изучать природу опиоидной зависимости и факторы риска ее развития. Злоупотребление опиоидных анальгетиков приводит к развитию зависимости у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин, а к смерти в 2 раза чаще, но нейробиология половых различий опиоидной зависимости изучена крайне слабо. Исследование, опубликованное в свежем номере журнала Neuron, проливает свет на этот вопрос.

Авторы вызывали у мышей боль введение химического агента (адьюванкт Фрейда) в лапу, а затем давали мышам возможность по нажатию рычага вводить себе фентанил для обезболивания в течение нескольких недель. Оказалось, что употребление фентанила больше при введении адьюванкта Фрейда, чем при введении физраствора, только среди самцов - у самок боль не способствовала усилению анальгезии. При этом анализ воспаления в лапе и прямой тест на болевую чувствительность (оттергивание лапы) показали, что сама по себе боль у самок такая же как у самцов, а различия кроются в действии опиоидов.

Ключевым элементом системы вознаграждения (она же участвует и в анальгезии, и в формировании зависимости) являются дофаминовые нейроны прилежащего ядра (nucleus accumbens, NA) и вентральной покрышки (ventral tegmental area, VTA). У самцов, но не у самок боль в лапе приводила к торможению дофаминовых нейронов VTA, но к их усилению при введении фентанила. Авторы предположили, что какой-то механизм блокирует этот эффект у самок, поэтому попробовали напрямую (химически и электрически) активировать эти нейроны - как и ожидалось, потребление фентанила подскочило.

Логично предположить, что в деле замешаны половые гормоны - в пользу этой гипотезы говорило изменение потребление фентанила в ходе эстрального цикла (аналог менструального цикла у мышей). Когда же самкам удалили яичники (а вместе с ними и весь эстрадиол в организме), они стали вводить себе столько же фентанила, сколько самцы. При этом, введение внешнего эстрадиола прооперированным самкам приводило к разным эффектам - в качестве обезболивающего мыши вводили его столько же, зато употребляли значительно больше в, так сказать, рекреационных целях, т.е. в отсутствии болевого стимула. У самцов эффект эстрадиола был ожидаемо обратный - снижалось введение фентанила в ответ на боль, но не в ее отсутствие. Все эти эффекты исчезали, если заблокировать эстрогеновый рецептор адресно в VTA, то есть эффект гормона не был опосредован другими областями мозга.

В очередной раз оказалось, что эстрадиол на самом деле не просто "женский гормон", что его эффекты проявляются и в мужском мозге, но в данном случае только в ситуации боли, а не в покое. Возможно, данное открытие поможет не только по-разному подходить к терапии опиоидной зависимости у мужчин и женщин, но и использовать естественные защитные механизмы женщин для разработки новых методов лечения.

Генетика фармакорезистентной депрессии

Доля пациентов с депрессией, которым не помогают существующие антидепрессанты, обычно оценивается в 30%, хотя результаты разных исследований расходятся от 5% до 50%. Так или иначе, это огромная проблема, и очень полезно было бы понимать, какие факторы влияют на успешность лечения или фармакорезистентность. Новое исследование 300 тысяч американских пациентов, опубликованное в JAMA Psychiatry, задалось вопросом, как генетический вклад в формирование различных черт характера может также влиять на риск фармакорезистентности среди пациентов с депрессией. Связь генетических полиморфизмов (вариантов одного гена) с чертами характера взяли из опубликованных GWAS-исследований и разделили на 7 групп: (1) образование и интеллект; (2) метаболизм и соматическое здоровье; (3) черты личности; (4) психические расстройства; (5) сон; (6) употребление психоактивных веществ; (7) темперамент.

Повышенный риск фармакорезистентной депрессии был связан с депрессивным аффектом, невротизмом (эмоциональная неустойчивость, сильные негативные эмоции) и бессонницей, а сниженный риск - с образованием и интеллектом. Хорошо известно, что невротизм обладает высоким генетическим вкладом, большие когортные исследования также показывают его связь как с развитием депрессии, так и с резистентностью к антидепрессантам. Кроме того, авторы связывают невротизм с когнитивной ригидностью (низкой пластичностью и адаптивностью мышления), а она может усиливать риск депрессии. Что касается образования, авторы признают, что оно сильно зависит от социоэкономических факторов, из-за чего роль генетики во вкладе этого фактора вероятно значительно слабее. Бессонница является частым симптомом депрессии, хотя ее терапия бензодиазепинами (транквилизаторами) в случае депрессии обычно скорее вредит. Возможно, нарушения сна и фармакорезистентная депрессия имеют общие нейробиологические механизмы - использование кетамина может одновременно улучшать и настроение, и сон у пациентов с фармакорезистентной депрессией.


Добавлю сюда же про еще одно любопытное исследование антидепрессантов, а именно эскетамина. Исследователи из Йельского университета проанализировали истории болезни 190 пациентов с депрессией, принимавших эскетамин, и обнаружили, что треть из них, страдающая так же ожирением, достигала ремиссии в 1,5 раза чаще, чем пациенты без избыточного веса. Результаты очень интересные и необычные, ведь ожирение достоверно связано с увеличенным в 1,5 раза риском депрессии (и наоборот). Вероятно есть что-то такое в мозге людей с ожирением, что мы пока не знаем и что делает их более благоприятной целевой группой для лечения депрессии эскетамином.

Роль BDNF в депрессии и ожирении

Нейротрофический фактор BDNF уже давно привлекает внимание нейробиологов самого широкого профиля в качестве биомаркера различных расстройств и мишени фармакотерапии. В общих чертах, он регулирует нейропластичность, помогает нейронам подольше выживать в нашем суровом мире и помогает образовываться новым нейронам (если этот процесс имеет место у человека, о чем уже полвека идут ожесточенные дискуссии). Его уровень в крови снижается при депрессии и повышается при приеме антидепрессантов, по случаю чего великий Ronald Duman (дедушка эскетамина) и его соратница Lisa Monteggia поставили его в центр своей нейротрофической модели депрессии [1]. Более того, полиморфизм гена BDNF, известный как Val66Met (замена валина на метионин в 66 позиции белка BDNF) увеличивает предрасположенность к развитию депрессии [2].

С другой стороны, этот же BDNF играет важнейшую роль в регуляции метаболизма и патогенезе ожирения [3]. Традиционно ожирение считалось нарушением периферического метаболизма, но в последние десятилетия все больше говорят о том, что ожирение - это заболевание мозга, ведь именно мозг управляет и периферическим метаболизмом, и пищевым поведением. Многие ученые предполагали, что BDNF, вместе с различными иммунологическими факторам, играет важную роль во взаимосвязи депрессии и ожирения - они обоюдно увеличивают риск друг друга на 50%. Мы тоже так полагали, поэтому решили проводить эксперименты на мышах, мутантных по BDNF. Однако, в 2024 году вышел мета-анализ нескольких когортных исследований, свидетельствующий о том, что мутация гена BDNF не объясняет взаимосвязь депрессии и ожирения, а встречается независимо при каждом расстройстве [4].

Эту неделю я провел в Венеции на невероятной школе "Obesity and the Brain" от организации Neuroscience School of Advanced Studies. Три года назад я был там же на школе "Microbiota and the Brain", и вновь лекции читали крупнейшие светила мировой науки об ожирении и пищевом поведении. Главным из них был Jeffrey Friedman - его лаборатория в 1994 году разгадала загадку генетически детерминированного ожирения у мышей линии ob/ob, открыв гормон лептин, выделяемый жировой тканью и подавляющий аппетит в нейронах гипоталамуса [5].
Так вот, после исторического экскурса про лептин и его рецептор в гипоталамусе Джеффри перешел к его свежим исследованиям, и тут мы возвращаемся обратно к BDNF. Они создали мышей, у которых ген BDNF был сломан исключительно в вентромедиальном ядре гиполатамуса (VMH) - ключевом центре насыщения и регуляции пищевого поведения. BDNF работает в самых разных нейронах и ядрах гипоталамуса (а это чемпион мозга по химическому разнообразию нейронов), но только в VMH он влияет на массу тела - такие точечные мутанты отличались повышенным аппетитом и массой тела, приводящими к ожирению. И в прошлом году они опубликовали в Nature результаты, в которые сложно поверить - весь вклад гипоталамического BDNF в ожирение - активация нейронов среднего мозга, управляющих жевательными мышцами [6]. Как эта штука работает у людей (и работает ли), кажется, пока не понимает даже сам Джеффри, но у меня сразу закралась мысль, что вот она разгадка независимого генетического вклада BDNF в депрессию и ожирение - в патогенез депрессии вносит вклад работа BDNF в гиппокампе (память, эмоции, регуляция гормонов стресса), в патогенезе ожирения ключевую роль играет работа BDNF в гипоталамусе (энергетический обмен и механическое потребление пищи). В отличие от остальных спикеров, проживших на школе несколько дней, Джеффри приехал на свою лекцию и убежал, даже не пообедав, но я все-таки успел поймать его и спросить о своем предложении. Гипотеза ему понравилась, было бы классно проверить ее в экспериментах на мышах с адресной мутацией BDNF в гиппокампе и гипоталамусе - получилась бы очень красивая работа.

Пробиотики для терапии депрессии

В своих докладах и презентациях я обычно ссылаюсь на мета-анализ 7 клинических испытаний (КИ) пробиотиков для терапии депрессии 2021 года, в котором говорится, что пробиотики сами по себе не снижают депрессивные симптомы, но усиливают эффективность антидепрессантов. С тех проведено довольно много КИ и на днях вышел новый мета-анализ, в котором их уже 19. Хотя все КИ включали пациентов с диагностированной депрессией (MDD, major depressive disorder, хотя критерии различались), авторы отдельно анализировали эффективность пробиотиков для снижения депрессивных и тревожных симптомов.

Хотя многие КИ не обнаружили достоверное снижение симптомов, мета-анализ показал общую эффективность пробиотиков для снятия как депрессивных, так и тревожных симптомов. Авторы также провели много анализа подгрупп, но факторы возраста, массы тела, длительности приема и возраста не влияли на эффективность. Что интересно, на эффективность также не влиял процент мужчин в выборке (меньше или больше 20%) - это, как вы помните, отличается от истории про омега-3 кислоты, которые гораздо лучше помогают при депрессии женщинам.

Так что пейте кефир, ешьте кимчи и берегите ментальное здоровье!

Теломеры и депрессия

Теломеры - короткие участки ДНК на концах хромосом, укорачивающиеся при каждом клеточном делении. Считается, что их укорочение является одной из причин старения - в какой-то момент укорочение добирается до смысловых участков хромосомы, кодирующих важные гены. Elizabeth Blackburn, открывшая теломеры и теломеразу (фермент, препятствующий их укорочению в половых, стволовых и раковых клетках) в 1980х, еще в 2000х обнаружила, что стресс ускоряет укорочение теломер, а значит и старение. Разумеется, в старение вносят вклад множество физиологических процессов, об этом можно почитать в обновленном обзоре Hallmarks of Aging (Cell, 2023).

Соответственно, активно изучается и вопрос о роли укорочения теломер в патогенезе психических расстройств, связанных со стрессом, и вот вышел большой мета-анализ 71 исследования. Хотя больше половины включенных исследований не обнаружили укорочения теломер у пациентов с депрессией, суммарный эффект оказался достоверный. Кроме того, авторы провели детальный анализ подгрупп, и выяснили, что эффект сильнее при наличии сопутствующих заболеваний (сильнее всего, ожидаемо, при онкологических) и достоверно коррелирует с возрастом, а вот гендер, длительность заболевания и прием антидепрессантов на взаимосвязь не влияли.

Как обычно, достоверная корреляция ставит вопрос о причинно-следственной связи. У многих пациентов с депрессией развивается воспаление, которое, как и гормон стресса кортизол, может усиливать реакции окислительного стресса в клетках организма, нарушающие, в свою очередь, целостность ДНК и теломер. Однако, не спешите делать вывод, что рак развивается из-за депрессии, скорее наоборот, либо же изначально низкая активность теломеразы усиливает предрасположенность к обоим расстройствам.

Авторы подчеркивают, что в двух предыдущих аналогичных мета-анализах (1, 2) также не было обнаружено гендерных различий, что говорит об универсальности связи теломер с депрессией. Хотя воспаление при депрессии встречается чаще у женщин, это вероятно не единственный связывающий механизм. В целом, благодаря защитному эффекту эстрогенов укорочение теломер до наступления менопаузы идет у женщин медленнее, а вот после менопаузы, наоборот быстрее, чем у мужчин. Хотя риск депрессии у постменопаузальных женщин опускается до такового у мужчин, возможно связь депрессии и теломер будет различаться у женщин до и после менопаузы.

Интересно посмотреть детально на роль теломер в гериатрической депрессии (в пожилом возрасте), но там, вероятно, пока мало данных.

Кетоновые тела и риск депрессии

Так как мы в лаборатории изучаем потенциально антидепрессивный эффект кетогенной диеты на мышах, я пристально слежу и за публикациями с клиническим применением диеты среди людей. Пока убедительных данных об эффективности лечения депрессии кетогенной диеты мало, в отличие от шизофрении и биполярного расстройства. С другой стороны, я весной рассказывал, что кетогенная диета снижала риск развития клинической депрессии и выраженность депрессивных симптомов. В новом исследовании (и снова в чудесном Journal of Affective Disorders) оценивали риск депрессии уже не с кетогенной диетой, а с естественным уровнем кетоновых тел (бета-гидроксибутирата) в крови. Более того, используя данные UK Biobank, авторы также исследовали генетические механизмы этой взаимосвязи.

В статистической модели, учитывающей пол, возраст и этническую принадлежность, авторы установили достоверную взаимосвязь между уровнем кетоновых тел и риском депрессии. Получается, что состояние кетоза при кетогенной диете или ограничении калорий снижает риск депрессии (а возможно и лечит ее), а вот более высокие значения в физиологических границах, наоборот этот риск повышают. До этого уже сообщалось (1, 2) о том, что уровень бета-гидроксибутирата повышен в крови пациентов с депрессией. Далее авторы провели Mendelian randomization (что это такое - 3, 4), сравнив участников с разными генетическими вариантами, ответственными за уровень кетоновых тел и метаболизм глюкозы. Две группы не различались по риску депрессии, значит уровень кетоновых тел не является причиной более высокого риска депрессии, а связан с ней опосредованно через третьи факторы.

Такие вот удивительные противоположные закономерности между метаболическими и психическими показателями могут проявляться в физиологических условиях и при терапевтических воздействиях. Важно помнить об этом, экстраполируя результаты наблюдений на фармакологические или иные вмешательства.

Модель аутизма на собаках

У меня тут серьезный научно-популярный канал, максимально далекий от жанра "поорать", но я решил сделать исключение. В журнале Molecular Psychiatry (это прям топ в нашей области) опубликована статья китайских ученых про генномодифицированных биглей с аутизмом. ШТА??? Более того, это вторая их статья в этом журнале - два года назад они рассказали непосредственно о методике, а теперь доложили, что 5 биглей (вы не могли найти еще более милых песелей???) с мутацией гена Shank3 (это распространенная модель аутизма на мышах) меньше смотрят в глаза людям - это важный симптом аутизма, который на мышах не воспроизвести. Как и в исследованиях на мышах и людях, введение окситоцина улучшило эти симптомы.

Результаты интересные, но камон, ГМ бигли?? И это публикуют в топовом журнале?? В первой статье написано, что эксперименты одобрены этической комиссией (во второй даже этого не написано), но мы знаем, как это происходит в Китае. Тем временем в Европе на мышку чихнуть лишний раз нельзя. Я сначала думал, что, как это происходит у людей, они проверили собак с аутизмом и нашли тех, у кого есть эта мутация, но нет - CRISPR/Cas9 генное редактирование.

Ор закончен, ждите новой порции традиционной душноты в следующих сериях. Почешите от меня пузико своим собакенам ❤️.

В гостях у подкаста "Проветримся!"

Кажется, Ваня Ямщиков оставался последним коллегой по цеху гостевых научных подкастов, к которому я пока не ходил. Наконец и он меня позвал поговорить про пищевую психиатрию и эксперименты на животных. Получилось здорово!

🖥 Смотреть на Yotube

🎧 Слушать на подкаст-платформах

Сожаление у мышей - а что у самок?

Полтора года назад я рассказывал про остроумный эксперимент ученых из Нью-Йорка, сконструировавших фудкорт для мышей, в котором можно оценить их чувство сожаления от нейроэкономических ошибок 1 рода (игнорирование выгодного предложения, дешевого ресторана с вкусной едой) и 2 рода (посещение дорогого ресторана с невкусной едой). Мыши, как и люди, не любят испытывать сожаление, и будут продолжать стоять в длинной очереди, вместо того, чтобы плюнуть на потерянное время и пойти в соседнюю. Более того, заход в невыгодный ресторан встречался чаще у мышей, чувствительных к стрессу, чем у стрессоустойчивых - им было не так важно вкусно поесть, как избежать жгучего чувства досады. Более того, торможение работы нейронов в медиальной префронтальной коре и прилежащем ядре по-разному влияли на сожаление и последующие ошибки.

Но та работа была выполнена только на самцах мышей, и авторы в заключении делились планами повторить эксперименты на самках и проанализировать половые различия в нейробиологии сожаления. И вот, спустя почти 3 года все в том же Science Advances опубликовано долгожданное продолжение с участием мышей обоих полов. Посмертные исследования обнаружили, что в мозге женщин, но не мужчин с депрессией снижено содержание длинной некодирующей РНК LINC00473 (она каким-то не очень понятным образом регулирует внутриклеточные функции). У мышей эта молекула также усиливает устойчивость к стрессу только у самок, и авторы данной работы решили поближе изучить ее роль в поведении мышей.

Читать

Потребление соли и риск тревоги и депрессии

Какие только составляющие нашей диеты не изучают в контексте их благоприятного или вредного влияния на ментальное здоровье, даже обычную столовую соль. Про ее влияние на сердечно-сосудистую систему известно многое - избыток соли нарушает осморегуляцию, работу почек и уровень различных гормонов. Натрий и хлор являются незаменимыми участниками многих клеточных процессов, но ВОЗ говорит [1], что здоровому человеку довести себя до их недостатка не получится.

А что насчет психического здоровья? Китайские ученые проанализировали данные полумиллиона человек из UK Biobank (самая масштабная база биомедицинских данных) и сопоставили потребление соли и риск развития тревожных и депрессивных симптомов в течение 15 лет, опубликовав результаты в нашем любимом Journal of Affective Disorders [2]. Анализ, учитывающий не только пол и возраст, но также давление и уровень холестерина, курение и употребление алкоголя, массу тела и наличие сердечно-сосудистых заболеваний, показал, что в отсутствие всех этих факторов систематическое употребление добавочной соли (дополнительно к готовке) усиливает вероятность развития как депрессивных, так и тревожных симптомов на 25%. С другой стороны, те кто систематически добавляли соль в пищу, но при этом ели много фруктов, все же снижали риск развития тревожности (но не депрессии).

Предыдущие исследования обнаружили, что чрезмерное потребление соли может вызывать резкую активацию симпатической нервной системы и панические атаки [3]. Второй эффект потребления соли - стимуляция воспаления [4], важного механизма многих психических расстройств. Наконец, третий механизм - минералокортикоидный гормон надпочечников альдостерон, ключевой регулятор водно-солевого обмена, действует на те же кортикостероидные рецепторы в мозге, что и гормон стресса кортизол. Из-за общего механизма потребление соли может приводить к гиперактивации гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA axis), которое наблюдается при депрессии [5].

Потребление соли тесно связано и с другими пищевыми привычками и коррелирует с потреблением ультрапереработанных продуктов. Оно выше среди людей с низким уровнем дохода [6]. Так что не налегайте на соль и берегите ментальное (и не только) здоровье.