Самые ожидаемые клинические испытания 2025 года

Журнал Nature Medicine пообщался с 11 авторитетными учеными из разных областей медицины и попросил их назвать самое ожидаемое клиническое испытание (КИ) в наступающем году. Пока все научные журналы и популяризаторы науки оглядываются на прошедший год (мы тоже пересказали итоги года от журнала Science), давайте посмотрим, что медицинское сообщество ждет от года наступающего. По такому случаю расширим фокус нашего внимания за пределы психиатрии и нейробиологии.

Читать

Психоделики и социальные нарушения

В конце декабря в Science News вышла заметка о влиянии ЛСД и псилоцибина на социальное поведение. Опрос 233 человек показал, что прием психоделиков вызвал у них чувство "единения, трансцендентности, невыразимости и благоговения". Такой эффект психоделиков хорошо известен, но в этом исследовании было кое-что новое - его участниками были люди с расстройством аутистического спектра. Конечно опрос - это не клиническое испытание (КИ), и к его результатам стоит относиться осторожно. Клиническое испытание было опубликовано еще в 2018 году, но всего на 12 участниках с РАС - прием MDMA (экстази) усилил эффективность психотерапии для снижения социальной тревожности.

Я бы может не стал рассказывать об этих результатах, но буквально на следующий день после этой новости в журнале Molecular Psychiatry опубликовали результаты другого КИ с участием уже 51 пациента с депрессией. Перспективы использования психоделиков сейчас окружены огромным ажиотажем, а отказ FDA разрешить использование MDMA для лечени ПТСР Science включила в список главных провалов 2024 года. Но в этом исследовании ученые тоже сосредоточились на социальных симптомах у пациентах с депрессией, а именно на чувстве эмпатии. И результаты говорят, что однократный прием псилоцибина усилил эмпатию при депрессии (в течение последующих 2 недель), так же, как до этого было показано на здоровых добровольцах. Так что возможно, психоделики сначала получат разрешение на использование в частных случаях депрессии для улучшения социальных симптомов. В этом ведь и состоит персонализированная медицина - дробить диагнозы на мелкие симптомы и назначать лечение более специализировано.

Последний штрих к истории про психоделики в психиатрии - мета-анализ, опубликованный в Lancet Psychiatry, сообщающий, что КИ MDMA сообщают достаточно деталей о методике психотерапии, а вот КИ психоцибина, ЛСД и ДМТ по этой части халтурят. Не даром терапия называется psychodelics-assisted, тут без психотерапии никуда.

Окситоцин и типы привязанности

Недавние посты про опиоиды, окситоцин и детские травмы случайным образом сошлись вместе в свежем обзоре про нейрохимию типов привязанности. Теория привязанности Джона Боулби 1969 года выделяла три типа привязанности - надежный (баланс уверенности в близких и самодостаточности), тревожный и избегающий, последующие исследования добавили третий тип ненадежной привязанности - амбивалентный, или дезорганизующий. Окситоцин - гормон социальных связей, его уровень и функциональное состояние окситоцинового рецептора коррелируют с альтруизмом и социальной тревожностью, а интраназальное введение меняет поведение в нейроэкономических экспериментах. Как окситоцин связан с типом привязанности?

Опиоидная система мозга играет ведущую роль в положительном подкреплении, сопровождая социальные контакты приятными эмоциями. Эксперименты на животных и исследования людей с опиоидными зависимостями показывают тесную связь между опиоидной и окситоциновой системами. Участвуют ли эндогенные опиоиды в формировании типа привязанности?

Команда из Королевского Колледжа Лондона, включающая суперзвезд мировой психиатрии Carmine Pariante и Allan Young, провела систематический обзор корреляционных исследований этого вопроса. Несмотря на методическую гетерогенность исследований (особенно касательно измерения окситоцина в крови, слюне, моче и ликворе), высокий уровень окситоцина достоверно коррелировал с выраженностью надежного типа привязанности. Кроме того, носители G/G полиморфизма (гуанин в обеих копиях) гена окситоцинового рецептора были более восприимчивы к детским травмам и формированию дезорганизующего типа привязанности, чем носители А/А (аденин в обеих копиях) и А/G аллелей. Авторы указывают на исследования, свидетельствующие о том, что генетика более важна для формирования типа привязанности в детстве, в то время как внешние факторы - во взрослом возрасте.

Связи опиоидной системы с типами привязанности авторы не обнаружили, но они отмечают, что этому вопросу посвящено гораздо меньше работ. Поперечный характер исследований ограничивает выводы о причинно-следственных связях, будущие лонгитюдные исследования позволят сделать более достоверные выводы об опосредующей роли окситоцина во влиянии детского опыта на формирование надежного и ненадежных типов привязанности.

Материнское здоровье и риск аутизма

Аутизм относится к расстройствам развития (neurodevelopmental disorders), что подразумевает значительный вклад факторов внутриутробного развития в его патогенез. Долгое время считалось, что инфекции, метаболические нарушения и психические расстройства матери являются главными причинами расстройств аутистического спектра (РАС). Однако все больше и больше эпидемиологических данных свидетельствуют о том, что генетические факторы вносят гораздо больший вклад в риск аутизма. Новое исследование, публикованное в Nature Medicine, проанализировало более миллиона детей, рожденных в Дании свидетельствует, что более частая встречаемость метаболических и психических расстройств у матерей детей с РАС отражает скорее общие генетические факторы риска, чем причинно-следственную связь. Еще в 2022 норвежские ученые сообщали, что у матерей детей с РАС чаще встречаются осложнения беременности, чем у матерей нейротипичных детей. В новом исследовании из 1,1 миллиона детей в реестре 18 тысяч имели диагноз РАС, и авторы выявили около 30 факторов материнского здоровья (включая хорошо известные депрессию и ожирение), связанных с диагнозом у детей. Исследователи пристально изучили истории матерей, которые испытывали осложнения в ходе одной беременности, но другая протекала без проблем. Оказалось, что эти осложнения не связаны с тем, у какого из детей развивается РАС, зато обнаружилась связь между развитием РАС и здоровьем отцов, а не только матерей.

Авторы призывают не исключать фактор материнского здоровья полностью, в то время как их коллеги указывают, что данные и методы анализа не указывают на причинно-следственную связь. Команда начала сотрудничать с датским биобанком, чтобы попытаться выявить эффекты конкретных генов, опосредующих связь материнского здоровья и риска развития РАС у детей.

Новость в Science News

Как работает EMDR-психотерапия?

Я много раз слышал про EMDR-терапию (Eye Movement Desensitization ans Reprocessing) aka ДПДГ (десенситизация и переработка движением глаз) как самый эффективный метод терапии ПТСР и травматичных воспоминаний. Теперь я встретился с этим методом лично на собственной терапии и конечно решил, наконец, разобраться, как эта штуковина работает. Ну а раз, как обычно, на русском языке на эту тему информации мало, то я опять решил превратить собственное знакомство с темой в статью для вас. Подробный систематический обзор исследований, опубликованный в 2018 году во Frontiers in Psychology, разделяет все предложенные модели на три невзаимоисключающие группы - психологические модели, психофизиологические модели и нейробиологические модели. Как выясняется к концу обзора, моделей много, а доказательной базы под ними толком нет. Но все равно интересно, хотя бы какие у нас предположения на тему того, как эти загадочные движения глазами помогают переписать в нашей памяти травмирующие воспоминания.

Читать

Онлайн-конференция для психологов и психотерапевтов "Нейробиология в психологии"

Всем привет, у меня для вас прекрасная новость и связанный с ней вопрос.

Вопрос: Вас тут уже собралось 600 человек, чему я несказанно рад! Мне очень интересно, сколько среди читателей моего канала психологов, психотерапевтов, психиатров - всех, кто ведет психотерапевтическую практику с клиентами или с пациентами. По такому случаю сделал чуть более широкий опрос, чтобы понять профессию и бэкграунд читателей.

Новость: В конце марта я буду читать лекцию по пищевой психиатрии на невероятной конференции, посвященной нейробиологическим основам психических расстройств и психологических феноменов. Программа выглядит ужасно интересной, хочется послушать абсолютно все доклады, но вряд ли получится уделить этому все выходные. Очень рад видеть среди докладчиков знакомых. Организаторам поклон и респект!

Когда: 28-30 марта 2025 года
Где: https://psypedia.ru/
Стоимость: онлайн участие бесплатно, запись бесценных лекций 4000 р
Регистрируйтесь и подписывайтесь на телеграм-канал конференции https://t.me/mind_conference

Приходите слушать доклады и отметьтесь пожалуйста в опросе!

Сострадание и реанимация у мышей

Сегодня в Science вышли целых две статьи*, посвященных сердечно-легочной реанимации у мышей 🤯. Отдельно вышел краткий пересказ.
Если усыпить мышь, то другая сначала будет ее обнюхивать, а потом начнет кусать и даже вытащит из пасти язык (и посторонние предметы при необходимости) для лучшего поступления воздуха. Как только товарищ придет в себя (а реанимация это ускоряет), мышь останавливается.

Авторы заинтересовались, что же в мозге мышей заставляет их спасать сородича, и изучили, какие структуры работают активно (об этом говорит экспрессия гена cFos, отражающего интенсивность клеточного метаболизма). Таких структур обнаружилось две - паравентрикулярное ядро гипоталамуса и медиальная амигдала, и каждая группа сосредоточилась на какой-то из этих структур. ПВЯ гипоталамуса - главный источник нейрогормона окситоцина, широко известного в качестве дирижера социальных контактов, дружбы, заботы и любви. Медиальная амигдала играет важную роль в определении состояния товарищей и различия спящих от бодрствующих. Далее ученые используя методы оптогенетики (управления отдельными нейронами светом) активировали и подавляли эти структуры, что соответствующим образом изменяло поведение, направленное на спасение сородича.

Обе структуры мозга тесно связаны двусторонними проекциями, что позволяет объединять социальные стимулы и оценку состояния сородичей, немедленно запуская реакцию их спасения при необходимости. В итоге две экспериментальные работы убедительно показали не только наличие поведение, направленного на спасение товарища, но и участие в этом поведении гипоталамуса и амигдалы - ключевых структур лимбической системы мозга, отвечающей за эмоции.


*В обоих статьях все авторы китайцы, но работают они все в Лос-Анджелесе, но в разных университетах 😳 Не иначе, договорились по-соседски, кто какую часть мозга будет изучать, чтоб вместе в Science опубликоваться.

Антипсихотик для лечения ПТСР

Посттравматическое стрессовое часто развивается после травмирующих событий (насилие, катастрофы, теракты). Лечат его в основном когнитивно-поведенческой и EMDR психотерапией, а единственные одобреные лекарства - SSRI антидепрессанты сертралин и пароксетин (паксил), помогают меньше, чем половине пациентов. И вот, в журнале американской медицинской ассоциации JAMA Psychiatry опубликованы результаты 3 фазы клинического испытания комбинации сертралина с атипичным антипсихотиком брекспипразолом, обладающим широким действием на серотониновую, дофаминовую и норадреналиновую системы. До этого он продемонстрировал эффективность в 3 фазе КИ против фармакорезистентной депрессии.

Все 400 пациентов с ПТСР получали сертралин, но половина получала вместе с ним брекспипразол, а половина плацебо, в течение 11 недель. 20 основных симптомов ПТСР по шкале Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5) оценивались а начале и в конце лечения.

Полный курс закончили около 60% участников в обоих группах, частота побочных эффектов также не различалась. Комбинированное лечение привело к достоверно более выраженному снижению симптомов ПТСР, чем сертралин.

Как именно антипсихотик с широким фармакологическим действием снижает симптомы ПТСР, авторы статьи не обсуждают. Но мы, на самом деле, пока довольно поверхностно понимаем нейробиологию ПСТР. В любом случае, появление нового эффективного лекарства от ПТСР - прекрасная новость для миллионов людей, страдающих этим тяжелым и очень мешающим жить расстройством.

Нейроанатомия депрессии

У меня к вам вопрос. Подозреваю, что среди читателей канала есть много тех, кто читает еще кучу других источников про психиатрию и нейробиологию. Я погуглил русскоязычные статьи про то, что происходит в мозге человека при депрессии, и ничего толкового не нашел. Только общие слова про дефицит серотонина (это упрощение, граничащее с враньем) на полстранички, ну или уже научные статьи про какие-то детали. Кто-нибудь писал про дисбаланс активности медиальной и латеральной орбитофронтальной коры? Про усиление связей центров негативного подкрепления с центрами памяти, приводящее к навязчивым грустным воспоминаниям? Про снижение образования новых нейронов в гиппокампе? Вот единственная статья, но тоже довольно поверхностная.

Я отказываюсь верить, что в океане литературы про депрессию нет ничего более глубокого. Вполне вероятно, что это есть в куче книжек Казанцевой или Жукова, но в книжки гуглом не заглянешь. А вот захотелось кому-то разобраться в вопросе, а целую книжку читать не хочется - что делать? Если правда ничего такого нет в онлайне, придется опять самому писать. Но как-то это звучит абсурдно.


Upd. Меня интересуют ссылки на обзоры про депрессию, а не каналы про биологию и инструкции по пользованию чат-ботами. Попробуйте пожалуйста поискать сами, перед тем как делиться ссылками.

Половые различия в пищевой психиатрии

Моя самая большая страсть из всей нейробиологии и психиатрии - различия между мужчинами и женщинами. Почему женщины чаще страдают депрессией и болезнью Альцгеймера, а мужчины шизофренией и расстройствами аутистического спектра? Но если этой проблемой ученые занимаются давно и активно, то другая проблема, удивительным образом, до сих пор в значительной степени заброшенная - надо ли от одних и тех же болезней лечить мужчин и женщин по-разному? В это трудно поверить, но до сих пор подавляющее большинство публикаций с результатами клинических испытаний (КИ) анализируют всю выборку целиком, не разделяя ее по гендерному признаку. Казалось бы, ну у вас же есть этот столбик в таблице, почему хотя бы в supplementary materials не положить результаты отдельно по каждому полу? Этого я понять не могу.

И вот я готовился к завтрашней лекции по пищевой психиатрии и снова занырнул в эту тему. Помогает ли средиземноморская диета или омега-3 кислоты женщинам с депрессией лучше, чем мужчинам с депрессией? Я внимательно смотрел статьи и обзоры, с грустью не видя там разделения результатов по полу. И вот, в одном из обзоров встретилась фраза, что в мета-анализе 2019 года 8 КИ с >75% женщин продемонстрировали эффективность диет (разных) при депрессии, а 4 КИ с >75% мужчин не продемонстрировали. "Какой гениальный подход!" подумал я и решил попробовать сделать такой мета-анализ в домашних условиях на большем количестве КИ.

В течение двух недель я просмотрел все мета-анализы КИ средиземноморской диеты или омега-3 кислот при депрессии и выписал в таблицу все проанализированные там КИ. Потом я дополнительно просмотрел в скопусе все статьи со словами "mediterranean diet", "omega-3", "depression", "trial" и составил таблицу всех 41 проведенных на данный момент КИ диеты или омега-3 при клинической депрессии. Дальше я прошел по каждой и выписал количество мужчин и женщин, возраст, детали лечения (длительность, доза омега-3) и результаты. Все КИ я разделил на те, где диета снизила симптомы депрессии по одной из шкал (BDI, MADRS, HAMD, DASS, GDS, HDRS) или достоверного улучшения не было.

На картинке вы можете сами увидеть постепенное снижение доли успешных КИ с увеличением доли мужчин среди испытуемых. Теперь я хочу спустя 2,5 года снова написать заправилам пищевой психиатрии в Австралии (с которыми мне довелось быть знакомым) с предложением наконец провести настоящий мета-анализ, раз кое-что можно вытащить даже из имеющихся данных. Никак меня не отпускает тщеславная мысль написать первый в мире обзор половых различий в пищевой психиатрии, тем более, что кажется, что различия эти имеют место быть.

Приходите завтра на лекцию!

Знакомство

После моего выступления на конференции в пятницу к каналу присоединилось 70 человек, это хороший повод спустя почти 4 года заново представиться и познакомиться. Меня зовут Илья Смоленский, я закончил биофак СПбГУ и в 2018 году защитил кандидатскую диссертацию по нейрогормональным механизмам ПТСР и пренатального стресса у крыс, потом 4 года изучал молекулярные механизмы синаптической передачи у крыс с эпилепсией, а в 2020 году переехал в Швейцарию, где работаю постдоком в Университете Базеля и изучаю эффекты кетогенной диеты на мозг и поведение мышей. Про пищевую психиатрию помимо недавнего выступления есть запись моей лекции в СПбГУ - дело было 2,5 года назад, я много чего добавил в ту презентацию, но та лекция немного подробнее (и бесплатная). Презентацию с новой лекции выложил тут. Кроме того, на тему пищевой психиатрии есть моя статья на Биомолекуле.

В канал я пишу не очень часто, но за 4 года набралось 160 постов, так что я решил собрать в одном месте самые, на мой взгляд, интересные.

Еще про пищевую психиатрию: материнская микробиота, первое КИ кетогенной диеты, выступление про новые исследования.

Так как сам я изучаю депрессию, то читаю в основном про нее и чаще всего рассказываю про исследования в этой области: связь с ожирением, психоделики, обзор новых методов терапии, как работает кетамин, опиоидные лекарства.

Другое про психиатрию: билингвизм при РАС, новое лекарство для лечения шизофрении, как работает EMDR-терапия.

Один из моих самых больших интересов в психиатрии и нейробиологии - это различия мужчин и женщин: факторы риска суицида, генетика депрессии, генетика аутизма, пол vs гендер, гендерные роли, пищевая психиатрия. Еще о том, почему женщины чаще мужчин страдают депрессией, я рассказывал в подкасте "Белка и стрелка" (часть 1, часть 2).

После моего доклада было много вопросов о том, как же можно изучать депрессию в моделях на мышах. Об этом (точнее, о трансляционной психиатрии в целом) я написал еще одну статью на Биомолекуле и рассказывал в нашем подкасте Эффект наблюдателя, а еще ходил в гости в подкаст "КритМышь" и в подкаст "Теория Большой Бороды". В канале я тоже часто рассказываю про эксперименты на грызунах - как оценить у мышей сожаление и сострадание, про эксперименты на самках (и вот еще от Алины) и даже о том, как на эксперименты может влиять пол экспериментатора.

Дорогие ученики в комментариях напоминают, что я 8 лет проработал в школе, где вел биологию у математических классов и спецкурс по молекулярной физиологии у естественнонаучных. Преподавать мне было в кайф, ученикам тоже, как видите, нравилось. По этой части своей жизни я особенно скучаю и компенсирую ее всякими науч-поп проектами.

Я интересуюсь не только нейробиологией, но и самыми разными науками и зову ученых из разных областей в наш подкаст "Эффект наблюдателя". У нас там было несколько эпизодов про нейробиологию и психиатрию - про нейробиологию речи, про нейроэкономику, про психогенетику, про нейроинтерфейсы, про психиатрию и про психотерапию с Ольгой Карпенко (которую я и порекомендовал пригласить на конференцию).

Наконец, моя третья идентичность (кроме нейробиолога и подкастера) - у меня церебральный паралич. О том, как, несмотря на это, я стал нейробиологом, я рассказывал в подробностях здесь, а в общих чертах моя история появилась на последней странице журнала Science (лелею мечту раздобыть бумажную версию). Кроме того, я выступал на симпозиуме про инклюзию в науке на европейском конгрессе по психонейроафрмакологии ECNP и там же записал об этом подкаст, и еще как-то давал интервью японским ученым. Я рассказывал про моделирование ЦП на животных, а осенью соединил свои идентичности нейробиолога и человека с ЦП и написал на Биомолекуле первую русскоязычную статью про нейробиологию церебрального паралича.

Такое вот резюме, что происходило в этом канале за 4 года. Я недавно проводил опрос, чем занимаются подписчики канала (я там забыл вариант для врачей, но опций всего 10) - не стесняйтесь голосовать, там пока маловато ответов. Ну и пишите в комментариях о себе, будем знакомиться!

Презентация с конференции

Обычно я с удовольствием делюсь записями своих выступлений, но в этот раз записи докладов платные. Я уже плохо ориентируюсь в российских ценах, но кажется 6000 рублей за 29 невероятных лекций от экспертов выглядит очень выгодной инвестицией. Поэтому выкладываю только презентацию, для желающих в общих чертах ознакомиться с темой или, наоборот, заглянуть в исследования и обзоры, чтобы разобраться в вопросе подробнее.

Хочу еще раз выразить бесконечное уважение и благодарность организаторам конференции за их невероятную работу. Я 8 лет руководил крупнейшей в России школьной научной конференцией (Балтийский научно-инженерный конкурс), так что могу представить, сколько труда стоит за этими 3 днями докладов. Я так загорелся идеей конференции, что предложил несколько тем и спикеров, не случайно соорганизаторка конференции Лия в заключении сказала, что возможно в следующий раз организаторов будет трое 😁.

На докладе я планировал рассказывать с рабочего макбука, а вопросы читать со своего ноутбука. Но коварный мак в нужный момент сказал, что зуму не положено демонстрировать экран, а я в спешке и панике не нашел, как это сделать. К счастью наличие второго ноутбука меня спасло, но план читать по ходу доклада вопросы провалился 🤦🏻‍♂️. Такой старт лекции добавил в кровь адреналина, но кажется в итоге лекция удалась, и все остались довольны. Так что всем обладателям макбуков советую прямо сейчас открыть настройки и разрешить зуму шерить экран. Примечательно, что я один раз уже попадал в такую ситуацию, да не где-нибудь, а на встрече с группой великого John Cryan, так что пришлось экстренно пересылать презентацию его постдоку. Видно, с тех пор мак обновился и забыл про выданное когда-то разрешение. Такой вот backstage выступления.

Всем, кто был на докладе, спасибо за внимание и за теплые отзывы ❤️. Всем, кто будет смотреть в записи или читать презентацию - вопросы можно задавать в комментариях. Как всегда, напоминаю, что я не диетолог и не нутрициолог, а "простой нейробиолог", так что по аватарке не диагностирую и пищевых рекомендаций не выдаю.

Ешьте злаки и овощи, пейте кефир, не налегайте на бургеры и картошечку, берегите здоровье и кукушечку. Всем любви!

P.S. Мое многословие опять меня подвело, так что презентация влезла только в комментарии.

Кетогенная диета и риск депрессии

Неожиданно, снова про пищевую психиатрию. В лекциях я всегда разделяю рассказы о снижении рисков и о лечении уже манифестировавших расстройств - в первой части речь обычно идет о средиземноморской диете, пищевых волокнах и пробиотиках, во второй присоединяется вездесущая кетогенная диета. Хотя она показывает многообещающие результаты про многих неврологических и ментальных расстройствах, как люди придерживаются ее без мотивации снизить приступы эпилепсии или мигрени, для меня загадка. Соответственно, мне сложно представить кетогенную диету в профилактической, а не целительной роли. Однако ж, на днях, не где-нибудь, а в Journal of Affective Disorders, были опубликованы результаты 18-летних наблюдений за ментальным здоровьем людей, придерживающихся кетогенной диеты. 30 тысяч человек опросили на тему депрессивных симптомов и деталей рациона, вычислив кетогенный индекс (ketogenic diet ratio, KDR).

Дальше авторы проанализировали взаимосвязь кетогенного индекса и депрессивных симптомов с учетом разнообразных факторов. Анализ показал значительную негативную зависимость (чем кетогеннее диета, тем ниже риск депрессии) и конкретное значение индекса, при котором риск сменяется с повышенного на пониженный. Более того, авторы также показали связь кетогенного индекса и выраженности депрессивных симптомов. Дальше авторы принялись по-всякому разделять свою выборку, чтобы понять, какая часть популяции особенно сильно выигрывает от кетогенной диеты в плане риска депрессии. Наиболее благодатной аудиторией оказались люди старше 40 лет, с ИМТ >28, пьющие и курящие. Но самое интересное, возвращаясь к недавнему посту, при раздельном гендерном анализе эта взаимосвязь оказалась достоверной только для женщин, так же как много раз было показано для средиземноморской диеты.

Рассуждая о механизмах превентивного эффекта кетогенной диеты, авторы упоминают глутаматную модель депрессии - избыток возбуждающей синаптической активности в некоторых областях мозга может лежать в основе не только эпилепсии, но и некоторых ментальных расстройств, включая депрессию. Вероятно, на этот механизм действует новый антидепрессант эскетамин (справато), о чем я подробнее рассказывал тут. Кроме того, изменения в составе кишечной микробиоты, показанные для кетогенной депрессии, могут оказывать не только терапевтический, но и превентивный эффект на мозг и ментальное здоровье.

Как обычно, рекомендаций я тут никому не даю, мое дело рассказать про исследования, за свое здоровье все отвечают самостоятельно.

Обзор психофармакологических препаратов

На моей дорогой Биомолекуле вышел подробный обзор с историей развития психофармакологии от первых антипсихотиков и ингибиторов МАО до брексанолона, эскетамина и кобенфи от биохимика Сергея Козловского и команды редакторов. Настоящий карманный справочник диванного психофармаколога.

Подписывайтесь на Биомолекулу!

Эстроген защищает женщин от опиоидной зависимости

Опиоидная эпидемия, бушующая в США и не только, заставляет ученых активно изучать природу опиоидной зависимости и факторы риска ее развития. Злоупотребление опиоидных анальгетиков приводит к развитию зависимости у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин, а к смерти в 2 раза чаще, но нейробиология половых различий опиоидной зависимости изучена крайне слабо. Исследование, опубликованное в свежем номере журнала Neuron, проливает свет на этот вопрос.

Авторы вызывали у мышей боль введение химического агента (адьюванкт Фрейда) в лапу, а затем давали мышам возможность по нажатию рычага вводить себе фентанил для обезболивания в течение нескольких недель. Оказалось, что употребление фентанила больше при введении адьюванкта Фрейда, чем при введении физраствора, только среди самцов - у самок боль не способствовала усилению анальгезии. При этом анализ воспаления в лапе и прямой тест на болевую чувствительность (оттергивание лапы) показали, что сама по себе боль у самок такая же как у самцов, а различия кроются в действии опиоидов.

Ключевым элементом системы вознаграждения (она же участвует и в анальгезии, и в формировании зависимости) являются дофаминовые нейроны прилежащего ядра (nucleus accumbens, NA) и вентральной покрышки (ventral tegmental area, VTA). У самцов, но не у самок боль в лапе приводила к торможению дофаминовых нейронов VTA, но к их усилению при введении фентанила. Авторы предположили, что какой-то механизм блокирует этот эффект у самок, поэтому попробовали напрямую (химически и электрически) активировать эти нейроны - как и ожидалось, потребление фентанила подскочило.

Логично предположить, что в деле замешаны половые гормоны - в пользу этой гипотезы говорило изменение потребление фентанила в ходе эстрального цикла (аналог менструального цикла у мышей). Когда же самкам удалили яичники (а вместе с ними и весь эстрадиол в организме), они стали вводить себе столько же фентанила, сколько самцы. При этом, введение внешнего эстрадиола прооперированным самкам приводило к разным эффектам - в качестве обезболивающего мыши вводили его столько же, зато употребляли значительно больше в, так сказать, рекреационных целях, т.е. в отсутствии болевого стимула. У самцов эффект эстрадиола был ожидаемо обратный - снижалось введение фентанила в ответ на боль, но не в ее отсутствие. Все эти эффекты исчезали, если заблокировать эстрогеновый рецептор адресно в VTA, то есть эффект гормона не был опосредован другими областями мозга.

В очередной раз оказалось, что эстрадиол на самом деле не просто "женский гормон", что его эффекты проявляются и в мужском мозге, но в данном случае только в ситуации боли, а не в покое. Возможно, данное открытие поможет не только по-разному подходить к терапии опиоидной зависимости у мужчин и женщин, но и использовать естественные защитные механизмы женщин для разработки новых методов лечения.

Генетика фармакорезистентной депрессии

Доля пациентов с депрессией, которым не помогают существующие антидепрессанты, обычно оценивается в 30%, хотя результаты разных исследований расходятся от 5% до 50%. Так или иначе, это огромная проблема, и очень полезно было бы понимать, какие факторы влияют на успешность лечения или фармакорезистентность. Новое исследование 300 тысяч американских пациентов, опубликованное в JAMA Psychiatry, задалось вопросом, как генетический вклад в формирование различных черт характера может также влиять на риск фармакорезистентности среди пациентов с депрессией. Связь генетических полиморфизмов (вариантов одного гена) с чертами характера взяли из опубликованных GWAS-исследований и разделили на 7 групп: (1) образование и интеллект; (2) метаболизм и соматическое здоровье; (3) черты личности; (4) психические расстройства; (5) сон; (6) употребление психоактивных веществ; (7) темперамент.

Повышенный риск фармакорезистентной депрессии был связан с депрессивным аффектом, невротизмом (эмоциональная неустойчивость, сильные негативные эмоции) и бессонницей, а сниженный риск - с образованием и интеллектом. Хорошо известно, что невротизм обладает высоким генетическим вкладом, большие когортные исследования также показывают его связь как с развитием депрессии, так и с резистентностью к антидепрессантам. Кроме того, авторы связывают невротизм с когнитивной ригидностью (низкой пластичностью и адаптивностью мышления), а она может усиливать риск депрессии. Что касается образования, авторы признают, что оно сильно зависит от социоэкономических факторов, из-за чего роль генетики во вкладе этого фактора вероятно значительно слабее. Бессонница является частым симптомом депрессии, хотя ее терапия бензодиазепинами (транквилизаторами) в случае депрессии обычно скорее вредит. Возможно, нарушения сна и фармакорезистентная депрессия имеют общие нейробиологические механизмы - использование кетамина может одновременно улучшать и настроение, и сон у пациентов с фармакорезистентной депрессией.


Добавлю сюда же про еще одно любопытное исследование антидепрессантов, а именно эскетамина. Исследователи из Йельского университета проанализировали истории болезни 190 пациентов с депрессией, принимавших эскетамин, и обнаружили, что треть из них, страдающая так же ожирением, достигала ремиссии в 1,5 раза чаще, чем пациенты без избыточного веса. Результаты очень интересные и необычные, ведь ожирение достоверно связано с увеличенным в 1,5 раза риском депрессии (и наоборот). Вероятно есть что-то такое в мозге людей с ожирением, что мы пока не знаем и что делает их более благоприятной целевой группой для лечения депрессии эскетамином.

Роль BDNF в депрессии и ожирении

Нейротрофический фактор BDNF уже давно привлекает внимание нейробиологов самого широкого профиля в качестве биомаркера различных расстройств и мишени фармакотерапии. В общих чертах, он регулирует нейропластичность, помогает нейронам подольше выживать в нашем суровом мире и помогает образовываться новым нейронам (если этот процесс имеет место у человека, о чем уже полвека идут ожесточенные дискуссии). Его уровень в крови снижается при депрессии и повышается при приеме антидепрессантов, по случаю чего великий Ronald Duman (дедушка эскетамина) и его соратница Lisa Monteggia поставили его в центр своей нейротрофической модели депрессии [1]. Более того, полиморфизм гена BDNF, известный как Val66Met (замена валина на метионин в 66 позиции белка BDNF) увеличивает предрасположенность к развитию депрессии [2].

С другой стороны, этот же BDNF играет важнейшую роль в регуляции метаболизма и патогенезе ожирения [3]. Традиционно ожирение считалось нарушением периферического метаболизма, но в последние десятилетия все больше говорят о том, что ожирение - это заболевание мозга, ведь именно мозг управляет и периферическим метаболизмом, и пищевым поведением. Многие ученые предполагали, что BDNF, вместе с различными иммунологическими факторам, играет важную роль во взаимосвязи депрессии и ожирения - они обоюдно увеличивают риск друг друга на 50%. Мы тоже так полагали, поэтому решили проводить эксперименты на мышах, мутантных по BDNF. Однако, в 2024 году вышел мета-анализ нескольких когортных исследований, свидетельствующий о том, что мутация гена BDNF не объясняет взаимосвязь депрессии и ожирения, а встречается независимо при каждом расстройстве [4].

Эту неделю я провел в Венеции на невероятной школе "Obesity and the Brain" от организации Neuroscience School of Advanced Studies. Три года назад я был там же на школе "Microbiota and the Brain", и вновь лекции читали крупнейшие светила мировой науки об ожирении и пищевом поведении. Главным из них был Jeffrey Friedman - его лаборатория в 1994 году разгадала загадку генетически детерминированного ожирения у мышей линии ob/ob, открыв гормон лептин, выделяемый жировой тканью и подавляющий аппетит в нейронах гипоталамуса [5].
Так вот, после исторического экскурса про лептин и его рецептор в гипоталамусе Джеффри перешел к его свежим исследованиям, и тут мы возвращаемся обратно к BDNF. Они создали мышей, у которых ген BDNF был сломан исключительно в вентромедиальном ядре гиполатамуса (VMH) - ключевом центре насыщения и регуляции пищевого поведения. BDNF работает в самых разных нейронах и ядрах гипоталамуса (а это чемпион мозга по химическому разнообразию нейронов), но только в VMH он влияет на массу тела - такие точечные мутанты отличались повышенным аппетитом и массой тела, приводящими к ожирению. И в прошлом году они опубликовали в Nature результаты, в которые сложно поверить - весь вклад гипоталамического BDNF в ожирение - активация нейронов среднего мозга, управляющих жевательными мышцами [6]. Как эта штука работает у людей (и работает ли), кажется, пока не понимает даже сам Джеффри, но у меня сразу закралась мысль, что вот она разгадка независимого генетического вклада BDNF в депрессию и ожирение - в патогенез депрессии вносит вклад работа BDNF в гиппокампе (память, эмоции, регуляция гормонов стресса), в патогенезе ожирения ключевую роль играет работа BDNF в гипоталамусе (энергетический обмен и механическое потребление пищи). В отличие от остальных спикеров, проживших на школе несколько дней, Джеффри приехал на свою лекцию и убежал, даже не пообедав, но я все-таки успел поймать его и спросить о своем предложении. Гипотеза ему понравилась, было бы классно проверить ее в экспериментах на мышах с адресной мутацией BDNF в гиппокампе и гипоталамусе - получилась бы очень красивая работа.

Пробиотики для терапии депрессии

В своих докладах и презентациях я обычно ссылаюсь на мета-анализ 7 клинических испытаний (КИ) пробиотиков для терапии депрессии 2021 года, в котором говорится, что пробиотики сами по себе не снижают депрессивные симптомы, но усиливают эффективность антидепрессантов. С тех проведено довольно много КИ и на днях вышел новый мета-анализ, в котором их уже 19. Хотя все КИ включали пациентов с диагностированной депрессией (MDD, major depressive disorder, хотя критерии различались), авторы отдельно анализировали эффективность пробиотиков для снижения депрессивных и тревожных симптомов.

Хотя многие КИ не обнаружили достоверное снижение симптомов, мета-анализ показал общую эффективность пробиотиков для снятия как депрессивных, так и тревожных симптомов. Авторы также провели много анализа подгрупп, но факторы возраста, массы тела, длительности приема и возраста не влияли на эффективность. Что интересно, на эффективность также не влиял процент мужчин в выборке (меньше или больше 20%) - это, как вы помните, отличается от истории про омега-3 кислоты, которые гораздо лучше помогают при депрессии женщинам.

Так что пейте кефир, ешьте кимчи и берегите ментальное здоровье!