Однополые пометы лабораторных мышей - все не так однозначно

Год назад я рассказывал про то, как команда ученых из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне методами генной инженерии получила пометы новорожденных мышей из одних самцов и одних самок. Недавно Джованни Лавиола и Уолтер Адриани из Национального Института Здоровья в Риме опубликовали свои опасения по поводу использования этой технологии. Причем это аргументы не этического или юридического толка, а опасения, что мыши, рожденные в однополом помете, будут отличаться от обычных.

Обычно в помете у мышей 4-6 мышат, поэтому они почти всегда разнополые. И взаимодействие братьев и сестер играет важную роль как в ходе эмбрионального развития, так и в детстве. У мышей изредка естественным образом рождаются пометы из одних сыновей или дочерей - они играют больше в догонялки и реже сбиваются в кучу чем разнополые мышата. Даже разделение самцов и самок в раннем детстве нарушает нормальное игровое поведение, необходимое для полноценного развития. Мужские и женские плоды развиваются в общей амниотической жидкости, состав которой может меняться при однополой беременности - половые гормоны не только синтезируются в их железах, но и выделяются наружу. В результате самцовый помет развивается при повышенном содержании андрогенов и такие потомки имеют более высокий уровень андрогенов в организме. В свою очередь, самки из однополых пометов отличались нарушенным родительским поведением и усиленной агрессивностью.
Мыши, росшие среди однополых сиблингов, медленнее росли, были гиперактивными, имели более выраженную гормональную и поведенческую реакцию на стресс, сниженный болевой порог и чувствительность к анальгезии. Это может усложнить разработку новых обезболивающих, ведь данные, полученные на таких мышах будет сложнее переносить на людей.
Кроме того, другие мыши в парадигме свободного выбора как однополого социального партнер, так и разнополого сексуального партнера предпочитали мышей, выросших среди разнополых сиблингов, мышам из однополых пометов. У самцов, выросших среди братьев, было усилено превращение тестостерона в эстрадиол в мозге, что нарушает как половую дифференцировку мозга, так и половое поведение.

Хотя использование однополых пометов может быть важным и полезным для исследования полоспецифичных вегетативных нарушений (рак шейки матки, яичников / простаты), их применение в нейробиологии тредует большой осторожности.

Читаю лекцию на Биосеминаре СПбГУ!

С огромной радостью делюсь анонсом своей лекции на родном биофаке СПбГУ. С 2020 года я работаю в проекте по пищевой психиатрии - изучаю перспективы и механизмы лечения депрессии с помощью кетогенной диеты. В Россией этой темой пока почти никто не занимается, так что 21 декабря я проведу первую (по результатам поисков в гугле и ютубе) публичную русскоязычную лекцию по пищевой психиатрии. Постараюсь поделиться современными предствлениями науки и медицины о роли питания в психических нарушениях, их лечении и физиологических механизмах, связывающих метаболизм и психику.

Регистрируйтесь по ссылке, зовите друзей и до встречи!
https://bioseminars.wordpress.com/2022/12/09/nutritional-psychiatry/

Запись лекции

Биосеминары выложили запись моей лекции по пищевой психиатрии вместе с презентацией и несколькими полезными ссылками. Смотрите сами и делитесь с друзьями, пусть все знают, как правильное питание важно для ментального здоровья!
https://bioseminars.wordpress.com/2022/12/27/nutritional-psychiatry-recording/

Новые механизмы терапевтического эффекта психоделиков

Использование препаратов, известных в первую очередь как наркотики (каннабис, псилоцибин, МДМА) в терапии психических расстроств - одна из самых горячих и спорных тем современной фармакологии. Однако около трети пациентов как с шизофренией, так и с аффективными расстройствами (депрессия, тревога) не помогают нынешние лекарства, так что наука старательно ищет новые пути лечения.

Как известно, психоделики (ЛСД, мескалин, психоцибин, ДМТ) действуют на серотониновую систему мозга - так же как и большинство антидепрессантов. И вот новая работа, опубликованная не где-нибудь, а в журнале Science, раскрыла один из механизмов, за счет которого психоделики могут быть эффективнее классических СИОЗС. Действие серотонина на клетку опосредуется серотониновыми рецепторами, которых описано как минимум 14 разновидностей, но психоделики активируют только один из них - 5-НТ2А. И вот команда исследователей из Калифорнийского университета обнаружила, что в отличие от серотонина, ДМТ и псилоцибин могут проходить сквозь клеточную мембрану и связываться с рецептором 5-НТ2А не только на поверхности клеточной мембраны, но и на мембранах внутриклеточных органоидов. Активация внутриклеточных рецепторов запускает не те метаболические и сигнальные пути, которые запускаются мембранным рецептором. В итоге совместное действие мембранного и внутриклеточного серотонинового рецептора приводит к более широкому спектру клеточных эффектов в том числе образованию новых дендритных шипиков (а значит и синаптических контактов с другими нейронами) и нейрональной пластичности.

Самое интересное - как же ученые это установили? Ученые взяли клеточные культуры и методами генной инженерии снабдили их транспортерами серотонина. Такие транспортеры есть в пресинаптическом нервном окончании - они нужны для обратного захвата серотонина и именно их работу подавляют СИОЗС. Однако в постсинаптических дендритах (принимающей стороне синаптического контакта) этих переносчиков в норме нет. Эксперименты показали, что в присутствии переносчиков серотонин оказывает эффекты, аналогичные псилоцибину (пластичность и рост дендритов). В присутствии СИОЗС циталопрама оснащение нейронов переносчиками не помогает серотонину оказывать псилоцибино-подобные эффекты. Далее ученые оценили депрессивноподобное поведение трансгенных мышей с постсинаптическими серотониновыми транспортерами. Введение препарата, усиливающего выброс серотонина нервными окончаниями оказывало антидепрессивный эффект только у мышей с постсинаптическими серотониновыми транспортерами. Этот элегантный эксперимент показывает, что активация не только мембранных, но и внутриклеточных рецепторов серотонина усиливает антидепрессивный эффект.

Раскрытие молекулярных механизмов антидепрессивного эффекта психоделиков важно, так как может помочь в разработке фармакологических препаратов, нацеленных на внутриклеточные серотониновые рецепторы, но лишенные побочных эффектов психоделиков.

Кроме полного текста статьи в том же номере Science вышел краткий пересказ от двух авторитетных психофармакологов.

P.S. Спасибо внимательной читательнице, указавшей на ошибку в исходном посте.

Перенос стресса через поколения

Пагубное влияние материнского стресса во время беременности (пренатальный стресс) на организм плода и здоровье потомства изучается давно, и уже накоплено множество данных как об эпидемиологии, так и о физиологических механизмах. Мне эта тема близка, потому что моя диссертация была посвящена развитию ПТСР у пренатально стрессированных крыс и его нейрогормональным механизмам. Однако в последние годы наука стало столь же активно изучать как стресс, который женщина испытывала до начала беременности, в том числе, в детстве, может влиять на ее детей.

В большом эпидемиологическом исследовании, опубликованном весной в Lancet Public Health, 4 тысячи матерей заполняли опросник для оценки травматических событий в детстве, и такой опыт обнаружился почти у половины (47%). У их детей в 2,7 раз возрастал риск интернализированных нарушений (тревожно-депрессивных, обсессивно-компульсивных симптомов, нарушений пищевого поведения), в 2 раза риск СДВГ, в 1,7 раз риск расстройств аутистического спектра, в 1,5 раза риск астмы. У дочерей, кроме того, в 1,7 раз возрастал риск ожирения. Конечно, детские психологические травмы, насилие, абьюз, недостаток родительского внимания - все это влияет на психику и оставляет долгосрочные следы, которые проявляются в родительском поведении. Но нам тут интересны биологические механизмы таких долгосрочных эффектов.

Одна из авторов исследования - Sonja Entringer из клиники Шарите в Берлине и Калифорнийского университета, недавно делала презентацию на семинарах по иммунопсихиатрии. Среди прочего она рассказывала про их исследования влияния стресса на теломеры совместно с другой калифорнийской группой Elizabeth Blackburn - лауреатки Нобелевской премии 2009 года за открытие теломер и фермента теломеразы. Если очень кратко, то теломеры - это концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждом удвоении ДНК (ДНК-полимераза не может скопировать место, на котором сидит), и после нескольких десятков клеточных делений (предел Хейфлика) начинают ломаться смысловые участки ДНК - это один из механизмов старения.

Так вот, множество исследований в последние 10-20 лет показали, что многие вредные факторы, включая психологический стресс, питание, токсичные вещества, могут ускорять укорочение теломер и увеличивать риск метаболических, онкологических и психических нарушений. А недавние работы Sonja Entringer показывают, что детские травмы могут таким образом модифицировать генетический аппарат (это не мутации, а эпигенетика - форма хроматина, химические метки для активации/подавление считывания генов), что теломеры оказываются короче не только у матери, но и у ее потомства. С другой стороны, в отличие от гормонального влияния на плод, эпигенетика работает одинаково у мужчин и женщин, в результате аналогичным образом стресс может эпигенетическими механизмами передаваться потомству и от отца через сперматозоиды.

В общем, берегите психику детей, внуки будут вам благодарны.

Перенос материнской микробиоты после кесарева сечения

При каждом рассказе о роли кишечной микробиоты в психических расстройствах речь заходит о более высокой частоте шизофрении, аутизма и СДВГ (а еще аллергий, нарушений пищеварения и кучи всего) у детей, рожденных кесаревым сечением. И каждый раз у меня возникает вопрос, почему просто не взять в матери вагинальный мазок и не заселить ее микробиоту ребенку искусственно? И вот этому вопросу наконец-то посвятили полноценное клиническое испытание, опубликованное большой группой китайских ученых в журнале Cell Host & Microbe. Краткий пересказ работы так же опубликован в Nature News.

За два часа до операции во влагалище помещали марлевый тампон, смоченный физраствором на час. 76 младенцев, рожденных кесаревым сечением, случайно разделили на экспериментальную и контрольную группы. Через 1-2 минуты после рождения младенца протирали либо марлей с вагинальной микробиотой, либо марлей с физраствором и не купали следующие 12 часов. Показатели нейроразвития оценивали в возрасте 3 и 6 месяцев по родительскому опроснику с 5 шкалами: коммуникация, мелкая моторика, грубая моторика, когнитивные функции и личностно-социальные навыки.

Первой задачей была оценка безопасности методики. Медицинские проблемы включали проблемы с кожей и респираторные нарушения - все они не различались между групп, а серьезных угроз, системных инфекций и смертельных исходов не было ни в одной группе. Основная опасность этого метода - риск заражения младенца бактериальными или вирусными патогенами из вагинальной микрофлоры, поэтому особенно важно тестировать матерей на максимальное число инфекций. При высоком риске наличия венерических заболеваний авторы предлагают использовать пересадку микрофлоры от здоровых доноров - это впрочем тоже рискованный вариант, ведь микрофлора сильно различается между людьми.

Оценка в 3 и 6 месяцев показала небольшое, но достоверное улучшение параметров развития, в результате которого дети не отличались от сверстников, рожденных вагинальным путем. Кишечная микробиота младенцев экспериментальной группы отличалась как от контрольной, так и от группы вагинально рожденных, но все же к последней была ближе, что показывает эффективность заселения материнской микробиоты для нормализации развития микробиоты младенца. Нарушенная кишечная микробиота после кесарева сечения считается одной из ключевых причин последующих нарушений метаболизма, иммунитета и психики. В соответствии с этими представлениями, регрессионный анализ показал, что динамика созревания микробиоты, а также содержание некоторых ее метаболитов напрямую коррелировали с показателями нейропсихического развития. Вагинальная флора сильно отличается от кишечной и кожной тотальным доминированием рода Lactobacillus - предполагается, что синтезируемая ими молочная кислота формирует оптимальную среду для формирования первичного кишечного микробиома. Он, свою очередь синтезирует набор метаболитов, которые попадают с кровотоком в мозг, участвуют в созревании его структур и необходимы для здорового психического развития.

В целом, заселение вагинальной микрофлоры в организм младенца кажется легким и доступным методом, а первые результаты указывают на его потенциальную эффективность при соблюдении строгого протокола безопасности. Это лишь первое клиническое испытание, экспериментальная группа насчитывала лишь 30 испытуемых, а эффективность оценивалась лишь в 3 и 6 месяцев - это слабый предиктор развития психических расстройств. Ждем больших исследований с разделением младенцев по полу и долгосрочной оценкой эффектов.

Согласно инструкции Медузы, читать и лайкать их безопасно, а распространять (если вы находитесь в России) нет. Я далеко, так что делюсь с вами прекрасной экстремистской статьей о связи злокачественных опухолей с нервной системой.
Берегите себя!

Связь между мозгом и опухолями окружена мифами и лженаукой, но это не значит, что ее вовсе не может быть. Недавно ученые впервые серьезно занялись этим вопросом, и, кажется, у них есть первые ответы

Рассуждения о влиянии «плохих мыслей» на появление рака — одна из самых беззастенчивых форм лженауки, которая не имеет под собой иных оснований, кроме магического мышления. Тем не менее, как и всякое максимальное обобщение о связи в организме всего со всем, эта идея не может быть полностью неверна.

В каком-то (очень особенном и вовсе не в том, что обычно имеют в виду) смысле она подтверждается данными современной нейробиологии — активность мозга действительно может способствовать развитию и росту некоторых опухолей, а те сами в свою очередь вызывают активацию определенных функций мозга.

Такая двусторонняя взаимосвязь становится понятна только сейчас, когда стали доступны точные методы возбуждения и исследования отдельных нервных клеток, которые позволяют изгнать из этой области старые мифы и открывают дорогу новым методам онкотерапии.

Новые подходы к лечению депрессии

В начале года в главном медицинском научном журнале The Lancet вышел большой обзор "Novel and emerging treatments for major depression" от команды известных психиатров из Лондона, Бирмингема и Стэнфорда. Сегодня 10 октября - Всемирный день психического здоровья, по такому случаю я решил пересказать его с несколькими пояснениями и уточнениями для широкой аудитории.

Читать

Музыка лечит

Команда китайских ученых опубликовала в Translational Psychiatry (это не супер рейтинговый, но довольно уважаемый в нашей области журнал) исследование, где на фоне хронического непредсказуемого мягкого стресса (классическая модель депрессии) прослушивание классической (Моцарт, Шопен, Бах) и современной (см. таблицу) предотвращало тревожность и депресивноподобное поведение, повышение кортикостерона, гибель нейронов, окислительный стресс и воспаление в крови и мозге. Даже подозрительно, как у них все складно выходит. Так что слушайте классику и поменьше нервничайте.
Я мельком поискал подобные исследования на пациентах с депрессией, в основном они проводятся среди пожилых людей с деменцией (1, 2) или оценивает очень конкретные изменения в работе мозга (1, 2, 3). Прям клинических испытаний я не нашел, но я не сильно увлекался.

Обратная сторона хайпа вокруг психоделиков

Наверное сложно было пропустить вездесущий хайп на тему перспективы использования психоделиков для лечения депрессии. Сколько ни объъясняй, что метод называется psylocibin-assisted therapy и состоит из фармакологии и психотерапии специально обученным специалистом, кажется, что закинуться кислотой это и есть лечение депрессии. И вот в JAMA Psychiatry опубликовали результаты исследования почти полумиллиона человек с опытом использования ЛСД с 2008 по 2019 года - за 10 лет их доля среди пациентов с депрессией выросла с 0,5% до 1,8%, почти в 4 раза! Еще сильнее этот тренд виден среди групп младше 35 лет и доходом менее 75 тысяч долларов в год. Частота употребления ЛСД среди людей с депрессией непропорционально выше чем среди людей без депрессии и возросла за 10 лет соответственно на 1,3% и 0,6%.
Не занимайтесь самолечением психических расстройств, это только ухудшает ситуацию.

Как оценить сожаление у мышей?

Летом 2022 я был на европейском съезде нейробиологов FENS Forum в Париже и на постерной сессии пообщался с автором одного совершенно чумового исследования - авторы придумали, как оценить сожаление/досаду (regret) у мышей и как она связана с чувствительностью с стрессу. Я еще тогда решил, что надо вам про него рассказать, a прошлой осенью результаты опубликовали в Science Advances. Но руки у меня дошли только сейчас, спустя год, и то потому что мы решили записать новогодний выпуск подкаста "Эффект наблюдателя", где эта история подошла для ключевого слова "К столу!".

Пользуясь случаем, поздравляю всех с Новым годом и желаю всем много интересных новостей и больших профессиональных успехов!
Make science not war 🕊

Читать

Слушать выпуск

Послушал выпуск подкаста European College for Neuropsychopharmacology про психоделики. Это сейчас супер горячая и модная тема, я ей понемногу интересуюсь, но не эксперт. Мне казалось, они в основном интересны в качестве агонистов 5-НТ2а серотониновых рецептов, и цель как раз создать аналоги без психоделического эффекта.
А в подкасте рассказывают, что есть и альтернативный подход, когда используется доза достаточная для психоделического опыта, который потом обсуждается со специально обученным психотерапевтом.

В общем, послушайте, любопытно https://podcast.ru/e/3gLdKHSzzqx.

Они записали десяток выпусков во время конгресса и теперь выкладывают их раз в месяц (в октябре выйдет со мной).

Кетогенная диета для терапии шизофрении и биполярного расстройства

Недавно меня задел твит одной из ведущих исследовательниц и популяризаторок кетогенной диеты в психиатрии Georgia Ede, безапелляционно заявившей по случаю World Bipolar Day, что кетогенная диета - уникальный инструмент для стабилизации настроения у пациентов с БР, хотя казалось бы, результатов клинических испытаний пока не было. Через месяц буду выступать на фестивале Pint of Science (которым я в этом году еще и руковожу в Базеле) и вот готовлю презентацию про пищевую психиатрию. В значительной части перевожу презентацию для лекции на английский, там была табличка с результатами клинических испытаний разных диет в психиатрии и напротив кетогенной диеты стояли знаки ? для лечения биполярного расстройства, шизофрении и ПТСР - по ним тогда начались клинические испытания. Теперь, готовя спустя 1,5 года новое выступление, я решил опять поискать, не появились ли наконец результаты тех или каких-то других КИ на эту тему. И вуяля - результаты того самого КИ опубликованы меньше месяца назад (за пару недель до твита)!

Исследователи взяли 5 пациентов с шизофренией и 16 с биполярным расстройством и посадили их на кетогенную диету на 4 месяца. По уровню кетоновых тел они разделили пациентов на кетогенную (14) и полукетогенную (6) группы (один оказался совсем некетогенным) и сравнили их показатели между собой. Кроме метаболическх изменений (снижение массы тела, ИМТ и окружности талии на 10-11%, давления на 6%, жировой массы на 17%, триглицеридов на 20%, ЛПНП на 21%), доля пациентов в ремиссии увеличилась с 33% до 75% (100% в кетогенной группе). В кетогенной группе на 17% улучшились депрессивные и тревожные симптомы среди пациентов с БР, на 32% снизились симптомы среди пациентов с шизофренией, у всех участников кетогенной группы улучшились показатели удовлетворенности жизнью (на 17%) и качество сна (на 19%).

Хотя это исследование включает всего 21 участника, это первое клиническое испытание, показывающее эффективность кетогенной диеты для улучшения симптомов биполярного расстройства и шизофрении. Еще несколько клинических испытаний начались в 2022-2024 годах и должны расширить доказательную базу эффективности кетогенной диеты в терапии психических расстройств.

Любовь и воспаление

В прошлом году в авторитетном журнале Brain, Behavior, and Immunity вышла интересная работа, показывающая противовоспалительный эффект романтических отношений. Вместо оценки качества отношений авторы проанализировали лишь проведенное вместе время - три раза за месяц 100 добровольцев заполняли анкету, сообщая, сколько времени в течение суток они провели в одном пространстве с партнером, а заодно сдавали кровь. Выяснилось, что непосредственное время вместе, а не субъективное качество отношений, было лучшим предиктором низкого содержания С-реактивного белка СRP (один из главных показателей воспаления) в крови. Авторы не изучали непосредственную связь со стрессом и осторожны в выводах о причинно-следственной связи. Известно, что воспаление может подавлять социальную активность, это часть так называемого sickness behavior, при этом наиболее близкие связи с романтическими партнерами часто напротив усиливаются при болезни (в том числе у животных). Если бы воспаление было причиной, то связь была бы положительная (больше CRP - больше времени вместе), а не наоборот.

При этом, авторы признают, что эта закономерность может иметь место только в крепких и дружных романтических отношениях. И здесь мы переходим ко второй работе, опубликованной в свежем номере того же журнала и сосредоточенной на стрессе и конфликтах в семейных парах. Эпидемиологические исследования давно связывают качество брака с риском сердечно-сосудистых заболеваний и диабета, но роль воспаления в этой закономерности не изучалась (что странно). Эта команда взяла 203 семейные пары (25-90 лет) и провела анализ крови до и после того, как 1) один партнер рассказывал другому о своем тяжелом воспоминании (смерть близкого) и 2) пара вовлекалась в обсуждение семейных проблем (для этого с каждым заранее проводили интевью). Содержание факторов воспаления повышалось в крови сильнее после того, как партнер делился своими переживаниями, чем после конфликта. Хотя в большинстве исследований в качестве семейного стресса изучался конфликт между партнерами, новая работа показывает, что переживания партнеров сильнее влияют на метаболическое здоровье друг друга, чем ссоры. Так что депрессия партнера это не только тяжелое психологическое испытание, но и серьезный риск для здоровья.

В общем, любите друг друга, проводите больше времени вместе, поддерживайте любимых в тяжелые времена.

Генетика половых различий аутизма

Известно, что расстройства аутистического спектра (РАС) встречаются у мужчин в 2-3 раза чаще, чем у женщин, однако биологические причины этой разницы толком непонятны. По одной из версий, у мальчиков РАС просто чаще диагностируется, так как симптомы у них выражены ярче на фоне гендерных стереотипов (девочки скромные и тихие). Вероятно, определенная роль неравной диагностики действительно присутствует, но это точно не единственная причина. Предполагается, что мужской мозг более чувствителен к воздействию патогенных факторов во время внутриутробного развития - мужчины чаще страдают РАС, СДВГ и шизофренией (расстройства нейроразвития), в то время как женский мозг - во взрослом возрасте (депрессия и тревога). Однако же кроме пренатальных факторов, в расстройствах нейроразвития большой вклад вносит генетика - около 80% согласно близнецовым исследованиям (постил давно картинку).

Про роль генетики в гендерном дисбалансе депрессии я когда-то писал, и вот в журнале JAMA Psychiatry американской медицинской ассоциации вышло эпидемиологическое исследование миллиона шведских детей, рожденных в 1980х-90х, из которых 12 тысяч (1,2%) получили диагноз РАС в последующие 20 лет.

С помощью статистических моделей, учитывающих возраст родителей и новорожденного, год рождения, авторы сравнивали частоту РАС среди сиблингов и кузенов. Результаты свидетельствуют, что наследуемость РАС на 10-12% выше у мужчин (87%), чем у женщин (76%). Наследуемость вычисляется как соотношение вариативности генотипа и вариативности признака - 1 значит что вся вариативность признака объясняется вариативностью генотипа (моногенные заболевания), 0 значит что вся вариативность признака обусловлена средой (длина волос, хотя какой-то вклад генетики и тут возможен). Соответственно, разница в наследуемости может быть вызвана вариативностью признака (симптомы РАС) или вариативностью генов. Известно, что у женщин к РАС приводят более редкие мутации, хотя в целом мужчины и женщины без РАС носят одинаковое количество генов, связанных с РАС. Более того, авторы комментария к статье в том же выпуске журнала отмечают, что диагноз РАС с сопутствующими интеллектуальными нарушениями диагностируется одинаково между полами, а генетический риск для них сопоставим. В свою очередь, РАС без интеллектуальных нарушений, может наследоваться по-другому, а у женщин диагностируется реже (возможно из-за недодиагностики).

Как уже сказано, защитные механизмы женского плода могут претотвращать развитие РАС у женщин при наличие тех же генетических вариантов, которые у мужчин приводят к развитию расстройства - это так называемый “female protective effect”. Работа подтверждает, что большая предрасположенность мужчин к РАС вызвана в значительной степенью не самими генами, а тем, как легко они проявляются в форме патологии (т.е. имеют более высокую пенетрантность).

Картинка с объяснением в комментарии.

Я тут уже рассказывал про эксперименты на самках, но вот Алина подошла к вопросу серьезно и рассмотрела проблему со всех сторон.
Загляните к ней в канал, там много интересного про ее работу.

Осторожно! Самки!

На протяжении десятилетий самцы грызунов были модельным объектом по умолчанию в доклинических исследованиях в области нейронаук. Этот предвзятый подход обусловлен, в первую очередь, устойчивыми мифами относительно моделирования заболеваний на самках. В результате, исследования в основном сосредоточены на механизмах и симптомах, наблюдаемых у самцов, которые в дальнейшем стали "каноническими" диагностическими критериями для любого пола. Это, в свою очередь, привело к ошибочной диагностике и неадекватным методам лечения у женщин.

https://telegra.ph/Ostorozhno-Samki-07-14

Половые и гендерные различия мозга

Различия функционирования мужского и женского мозга - одна из самых горячих областей нейробиологии. Много лет параллельно существовало две, казалось бы, противоположных парадигмы - представления, что женщины биологически глупее и неспособны к ряду интеллектуальных задач (играть в шахматы), и систематического игнорирования женщин и самок животных в нейробиологических экспериментах и клинических испытаниях. В последние два десятилетия нейробиологии половых различий посвящены сотни клинических и экспериментальных исследований, а равное соотношение полов/гендеров постепенно становится обязательным для публикаций в научных журналах и проведения клинических испытаний. Отдельным направлением биомедицинской науки являются попытки понять причины большей частоты аутизма, СДВГ, шизофрении и болезни Паркинсона у мужчин, а депрессии, мигрени и болезни Альцгеймера у женщин.

Теперь, когда важность пола для нейробиологических процессов стала очевидной, ученые делают следующий шаг - пытаются разделить вклад биологического пола и социального гендера в функционирование и строение мозга. Для этого группа исследователей из США провела фМРТ исследование 5000 мальчиков и девочек 9-10 лет в рамках большого проекта Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study, в котором дети наблюдаются и изучаются нейробиологами на протяжении многих лет. Для определения гендерной идентичности они опрашивали детей и их родителей на предмет возможной гендерной дисфории. Дети проходили когнитивное и эмоциональное тестирование во время МРТ-сканирования, а результаты анализировали алгоритмы машинного обучения. Компьютер точно определял биологический пол по активности мозга, а вот гендерную идентичность определить не мог ни для мальчиков, ни для девочек. Некоторые параметры фМРТ все же слабо коррелировали с гендером (по оценке родителей, но не самих детей), при этом пол и гендер оказались связаны с разными областями мозга - зонами сенсорного анализа и моторного контроля в случае пола, и более многочисленными зонами, отвечающими за внимание, эмоции и социальные взаимодействия, в случае гендера. Так как пол и гендер совпадали для большинства испытуемых, он анализировали степень гендерной идентичности внутри каждого биологического пола отдельно.

Авторы отдельно указывают, что причинно-следственные связи остаются неясными - определяет ли активность мозга гендерные различия в поведении или зависимость обратная. В любом случае биологические и социальные факторы действуют совместно. Выводы исследования осложняются включением только препубертатных подростков без четко сформированной гендерной идентичности, указывают авторы комментария к статье. Поэтому дальнейшие исследования на повзрослевших участниках помогут лучше понять биологические аспекты гендерной идентичности. Кроме того, в выборке отсутствовали (по крайней мере, не упоминаются) случаи гендерного несоответствия (во многом также в силу возраста), поэтому включение трансгендерных людей в нейробиологические исследования добавит глубины понимания нейробиологических механизмов формирования гендера.

Я тут обычно не пишу про личное, но иногда оно переплетается с профессиональным. В подкасте ECNP, который я тут уже как-то постил, вышел выпуск с моим участием про инклюзию в нейробиологии. Вместе со мной в подкасте участвует Katherine Deane, которая профессионально изучает доступность исследовательских лабораторий для ученых с двигательными и другими нарушениями здоровья.
Я рассказал про свой опыт, и мы вместе порассуждали, как научное сообщество может стать более инклюзивным.

YouTube
Apple Podcasts
Spotify

Мишени антидепрессивного эффекта кетамина

Кетамин можно назвать единственным прорывом в лечении депрессии (а может и всей психофармакологии) за последние 40 лет. В начале 21 века оказалось, что давно известный опиоидный анальгетик в низких дозах может снижать симптомы депрессии, причем не через несколько месяцев, как традиционные антидепрессанты, а в течение нескольких дней. Внутривенные инъекции кетамина помогали пациентам с тяжелой депрессией, но сопровождались серьезными побочными эффектами. Их удалось обойти, создав зеркальный изомер S-кетамин, который так и назвали - эскетамин. После одобрения FDA в 2019 году сначала для тяжелых суицидальных мыслей, а затем для остальных форм фармакорезистентной депрессии компания Johnson & Jоhnson продает его в виде назального спрея справато.

Но как же работает этот самый кетамин? Кетамин блокирует NMDA рецепторы глутамата - самого распространенного нейромедиатора в нервной системе млекопитающих. Но раз этот глутамат работает во всем мозге и на всех фронтах, то как же тогда блокада его рецепторов снимает именно симптомы депрессии? Пролить свет на этот загадочный вопрос помогло исследование, опубликованное в одном из последних номеров журнала Science. Нечасто на страницах Science и Nature рассказывают про молекулярную психиатрию, так что публикация действительно важная и удостоенная краткого пересказа на страницах того же номера.

Дело в том, что основными рецепторами глутамата в мозге являются АМРА рецепторы, а NMDA активируются глутаматом только тогда, когда нейрон уже немного возбужден, т.е. деполяризован (как устроен нервный импульс смотрите здесь, а потом здесь, на русском ничего столь же наглядного я не знаю). Соответственно, NMDA рецепторы будут сильнее вовлечены в синаптическую передачу в тех областях мозга, где выше активность нейронов. Авторы выбрали латеральную хабенулу - эта маленькая структура, с одной стороны связана с негативными эмоциями и подавлением позитивного подкрепления и точно вовлечена в патогенез депрессии, а с другой отличается наибольшей активностью в покое. Предыдущие исследования показали, что ее электрическая стимуляция воспроизводит депрессивные симптомы у мышей, в то время как локальное введение кетамина снижает их.

Исследователи взяли срезы мозга контрольных мышей и мышей в депрессии после стресса и локально вводили кетамин в разные области мозга. Как и предполагалось, кетамин блокировал работу NMDA рецепторов в более активной латеральной хабенуле, но не в менее активном гиппокампе. Однако, если искусственно подавить активность латеральной хабенулы и усилить активность гиппокампа, то и действие кетамина поменяется соответствующим образом. Другой важный фактор отличий - в гиппокампе на мембране нейронов сидит множество запасных NMDA рецепторов, готовых выйти на замену заблокированным кетамином соседям и возобновить работу. Латеральная хабенула не обладает такой скамейкой запасных, так что действие кетамина на ее нейроны длится намного дольше.

Дальше, по законам жанра, исследователи создали мутантных мышей, у которых NMDA рецепторов не было только в латеральной хабенуле. Эти мыши не впадали в депрессию, а если выключить рецепторы после стресса - симптомы ослабевали, но и кетамин на них не влиял. Хотя напрямую на гиппокамп кетамин не действовал, хорошо известно, что он важный игрок антидепрессивного эффекта кетамина - его введение увеличивает уровень серотонина и нейротрофического фактора BDNF в гиппокампе. Как выяснилось, этот эффект тоже обеспечивается латеральной хабенулой и ее нервными проекциями в гиппокамп.

Открытие ключевой роли латеральной хабенулы в патогенезе депрессии и антидепрессивном эффекте кетамина вносит существенный вклад в разработку новых препаратов, точечно действующих именно на ее нейроны для снижения симптомов депрессии.