Итак, настало время создавать свой собственный канал, канал про медицинскую химию, обзоры статей и сложные мемесы, немного душного обучающего контента
Канал, который никто не просил, но он был создан
Канал, который никто не просил, но он был создан
AZD4573, ингибитор CDK9 для лечения гемобластозов
(опухолей кроветворной и лимфатической ткани)
⁃ Механизм защиты раковых опухолей за счет семейства регуляторов апоптоза Bcl-2, а конкретно Mcl-1, достаточно хороши изучен
⁃ Опосредованное нарушение его работы за счет ингибирования серин/треониновых циклин-зависимых киназ CDK (~20 штук), в частности CDK9, один из самых актуальных подходов
⁃ В клинике пан-CDK ингибиторы показали себя так себе, поэтому ребята из бигфармы разрбатывают селективные CDK ингибиторы
⁃ Несколько уже прошли на клинические исследования (BAY 114357237 и BAY 12511523)
⁃ Авторам хотелось добиться быстрого периода полу-выведения (<2h), высокой активности при внутривенном введении, отличной растворимости
⁃ Лид был уже довольно неплохо изучен и опубликован ранее этой же группой (AstraZeneka), однако ему не хватало растворимости, скорости метаболизма и активности
⁃ Структура лида довольно классическая для киназного ингибитора, аминопиридин образует две водородные связи с хинджом, а липофильная ароматика в С4 детерминирует селективность
⁃ Именно она отвечает, также, и за низкую растворимость
⁃ Оптимизацию решили проводить путем замены бензольного кольца на 5-членные циклы (пиразолы, имидазолы и др.), либо на 5+5/5+6 гетероциклические системы
⁃ Имидазол уронил в 10 раз активности на киназе и клетках, но одновременно показал прирост в 20 раз по растворимости (7.4 pH буферный раствор, кристаллическая субстанция)
⁃ Тетрагидропиразолопиридиновый заместитель в комбинации со фтором в пиридине вернули активность на уровне исходной молекулы, но были уже во много раз растворимее
⁃ В результате, перепробовав больше 30 разных молекул на киназных, клеточных и in vivo тестах, авторы остановились на гем-диметил дигидропирролопиразоловой (5+5) структуре
⁃ Молекула достигла все заявленные параметры, да еще и активность <4nM, когда у исходника ~26 nM на киназе
⁃ Высокая селективность внутри семейства CDK
⁃ Авторы подтвердили дозозависимое снижение количества Mcl-1 и другого важного онко-маркера pSer2-RNAP2 в клеточных тестах
⁃ А также снижение объема опухолей на модели лейкемии Nomo-1
Почему статья интересна? Довольно хорошо изученная мишень, много ингибиторов-аналогов, тем не менее, авторы придумали, как достичь нужные параметры, исходя из дубового оригинала, не выращивая новых кристаллов (только с финальным кандидатом), а используя последовательные и рациональные замены.
статья
#1minutearticle
(опухолей кроветворной и лимфатической ткани)
⁃ Механизм защиты раковых опухолей за счет семейства регуляторов апоптоза Bcl-2, а конкретно Mcl-1, достаточно хороши изучен
⁃ Опосредованное нарушение его работы за счет ингибирования серин/треониновых циклин-зависимых киназ CDK (~20 штук), в частности CDK9, один из самых актуальных подходов
⁃ В клинике пан-CDK ингибиторы показали себя так себе, поэтому ребята из бигфармы разрбатывают селективные CDK ингибиторы
⁃ Несколько уже прошли на клинические исследования (BAY 114357237 и BAY 12511523)
⁃ Авторам хотелось добиться быстрого периода полу-выведения (<2h), высокой активности при внутривенном введении, отличной растворимости
⁃ Лид был уже довольно неплохо изучен и опубликован ранее этой же группой (AstraZeneka), однако ему не хватало растворимости, скорости метаболизма и активности
⁃ Структура лида довольно классическая для киназного ингибитора, аминопиридин образует две водородные связи с хинджом, а липофильная ароматика в С4 детерминирует селективность
⁃ Именно она отвечает, также, и за низкую растворимость
⁃ Оптимизацию решили проводить путем замены бензольного кольца на 5-членные циклы (пиразолы, имидазолы и др.), либо на 5+5/5+6 гетероциклические системы
⁃ Имидазол уронил в 10 раз активности на киназе и клетках, но одновременно показал прирост в 20 раз по растворимости (7.4 pH буферный раствор, кристаллическая субстанция)
⁃ Тетрагидропиразолопиридиновый заместитель в комбинации со фтором в пиридине вернули активность на уровне исходной молекулы, но были уже во много раз растворимее
⁃ В результате, перепробовав больше 30 разных молекул на киназных, клеточных и in vivo тестах, авторы остановились на гем-диметил дигидропирролопиразоловой (5+5) структуре
⁃ Молекула достигла все заявленные параметры, да еще и активность <4nM, когда у исходника ~26 nM на киназе
⁃ Высокая селективность внутри семейства CDK
⁃ Авторы подтвердили дозозависимое снижение количества Mcl-1 и другого важного онко-маркера pSer2-RNAP2 в клеточных тестах
⁃ А также снижение объема опухолей на модели лейкемии Nomo-1
Почему статья интересна? Довольно хорошо изученная мишень, много ингибиторов-аналогов, тем не менее, авторы придумали, как достичь нужные параметры, исходя из дубового оригинала, не выращивая новых кристаллов (только с финальным кандидатом), а используя последовательные и рациональные замены.
статья
#1minutearticle
sci-hub.do
Sci-Hub: removing barriers in the way of science
The first pirate website in the world to open mass and public access to tens of millions research papers
Разработка PI3Kα-селективного ингибитора (PF-06843195)
⁃ Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) катализируют синтез компонента клеточной стенки, фосфатидилинозитола (PI).
⁃ Мутация этих киназ очень часто встречается в раковых клетках, особенно при метастатическом РМЖ
⁃ Всего известно 4 подтипа киназ, для которых специально придумали 4 буквы: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ
⁃ Известно, что наибольший вклад в развитие раковых заболеваний вносят PI3Kα, а селективное их ингибирование предвосхищает развитие побоченьки
⁃ Ребята из Пфуйзера в статье описывают разработку малой молекулы-ингибитора, а также результаты испытаний на крысах
⁃ Дизайнить молекулы они начали с того, что открыли массу статеечек и патентов, из которых был выбран морфолин-замещенный бипиримидин, который из коробки уже был довольно селективным
⁃ Интересно, что за хиндж в киназе фрагмент цепляется именно морфолином, а аминопиримидин направлен вглубь, обеспечивая несколько важных водородных связей
⁃ Авторы довольно подробно изучили различия в сайте связывания АТФ между изоформами, выделили ключевые аминокислотные отличия, а также, различия в положениях консервативных аминокислот, например, разворот триптофана (для чего была выращена целая куча кристаллов)
⁃ Это позволило найти большое незаполненное пространство, куда компьютерным моделированием достраивали разные фрагменты, из которых самой удачной оказалась модификация пиримидин конденсированным N-пирролидин-N-замещенным дигидропирролом (DHPP)
⁃ Дальнейшая стратегия шла по пути N-замещения пирролидина BOC, мочевиной, сульфанил и сульфамидными группыми, что давало одинаково высокую киназную активность и селективность, но не показало достаточный профиль по какому-либо из ADME или клеточных тестов (селективность на киназах далеко не всегда совпадает с клеточной)
⁃ Одна молекула с хемотипом DHPP была выбрана для ФК и ФД тестов, но всё провалила
⁃ Было предложено сделать три значимые модификации
⁃ Раскрыть полностью дигидропиррольный цикл и профоторировать, что дало почти двухкратный прирост активности
⁃ Модифицировать хиральный метил гидроксо группой, что улучшило растворимость и проходимость мембран
⁃ Ну и напоследок накидать пару фторов в эфирную группу в пирролидине
⁃ Казалось бы, ну что еще надо, все всех устраивает, но и это еще не всё
⁃ Модификация молекулы фосфатным эфиром по гидроксилу дала еще 5-кратный прирост
⁃ Финальная молекула представляет собой про-лекарство для внутривенного введения
Статья интересна сразу по нескольким пунктам: связь с хинджом через морфолин, подбор фрагментов по форме “пустущего участка", разработка бициклического кора с последующим раскрытием, успешный переход от пероральной формы к внутривенной
⁃ Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) катализируют синтез компонента клеточной стенки, фосфатидилинозитола (PI).
⁃ Мутация этих киназ очень часто встречается в раковых клетках, особенно при метастатическом РМЖ
⁃ Всего известно 4 подтипа киназ, для которых специально придумали 4 буквы: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ
⁃ Известно, что наибольший вклад в развитие раковых заболеваний вносят PI3Kα, а селективное их ингибирование предвосхищает развитие побоченьки
⁃ Ребята из Пфуйзера в статье описывают разработку малой молекулы-ингибитора, а также результаты испытаний на крысах
⁃ Дизайнить молекулы они начали с того, что открыли массу статеечек и патентов, из которых был выбран морфолин-замещенный бипиримидин, который из коробки уже был довольно селективным
⁃ Интересно, что за хиндж в киназе фрагмент цепляется именно морфолином, а аминопиримидин направлен вглубь, обеспечивая несколько важных водородных связей
⁃ Авторы довольно подробно изучили различия в сайте связывания АТФ между изоформами, выделили ключевые аминокислотные отличия, а также, различия в положениях консервативных аминокислот, например, разворот триптофана (для чего была выращена целая куча кристаллов)
⁃ Это позволило найти большое незаполненное пространство, куда компьютерным моделированием достраивали разные фрагменты, из которых самой удачной оказалась модификация пиримидин конденсированным N-пирролидин-N-замещенным дигидропирролом (DHPP)
⁃ Дальнейшая стратегия шла по пути N-замещения пирролидина BOC, мочевиной, сульфанил и сульфамидными группыми, что давало одинаково высокую киназную активность и селективность, но не показало достаточный профиль по какому-либо из ADME или клеточных тестов (селективность на киназах далеко не всегда совпадает с клеточной)
⁃ Одна молекула с хемотипом DHPP была выбрана для ФК и ФД тестов, но всё провалила
⁃ Было предложено сделать три значимые модификации
⁃ Раскрыть полностью дигидропиррольный цикл и профоторировать, что дало почти двухкратный прирост активности
⁃ Модифицировать хиральный метил гидроксо группой, что улучшило растворимость и проходимость мембран
⁃ Ну и напоследок накидать пару фторов в эфирную группу в пирролидине
⁃ Казалось бы, ну что еще надо, все всех устраивает, но и это еще не всё
⁃ Модификация молекулы фосфатным эфиром по гидроксилу дала еще 5-кратный прирост
⁃ Финальная молекула представляет собой про-лекарство для внутривенного введения
Статья интересна сразу по нескольким пунктам: связь с хинджом через морфолин, подбор фрагментов по форме “пустущего участка", разработка бициклического кора с последующим раскрытием, успешный переход от пероральной формы к внутривенной
Активаторы Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)/ STING
Вдогонку к потенциально крутым мишеням
cGAS-STING (циклический гуанозин монофосфат - аденозин монофосфат синтаза - стимулятор интерфероновых генов)
⁃ cGAS-STING путь нужен в клетке для распознавания поврежденной ДНК и в случае активации приводит к задействованию адаптивного (врожденного) иммунного ответа против опухолей
⁃ То есть, организм будет бороться с раком своими же силами, что чаще всего бывает менее вредно, чем стандартная химиотерапия
⁃ К такому лечению у опухоли сложнее вырабатывается резистентность
⁃ Эндогенным лигандом в cGAS-STING является циклический димер из двух нуклеозидов GMP-AMP
⁃ Прежние терапевтические изощрения (находящиеся на 1-2 этапах клиники) заключались в синтезе подобных нуклеозидных димеров
⁃ Такой подход плох, потому что нужно вводить непосредственно в опухоль, что ограничивает терапевтическое окно и вообще можно лечить только солидные опухоли где-нибудь на коже
⁃ Авторы из Scripps University заморочились и сделали максимально широкий скрининг библиотеки на 100к молекул на нокаутной линии, binding assay, клеточных репортерах
⁃ Примерно в то же самое время вышла статья от Мерков, что и они разработали молекулу-активатор
⁃ Самое крутое в этих двух исследованиях то, что наблюдалась дозозависимая выработка IFNb снижение размеров опухолей у мышей при пероральном введении
⁃ Был установлен механизм действия для молекул, что это именно они приводили к эффекту
⁃ Эпигенетические механизмы борьбы с опухолями давно уже на острие науки и то, что удалось, кажется, сделать что-то более-менее похожее на нормальное лекарство - это большой успех
⁃ Ждем оптимизированных кандидатов и клиники
#1minutearticle
10.1146/annurev- immunol-032713-120156
10.1126/science.aba6098
10.1126/science.abb4255
10.1038/s41586-018-0705-y
Вдогонку к потенциально крутым мишеням
cGAS-STING (циклический гуанозин монофосфат - аденозин монофосфат синтаза - стимулятор интерфероновых генов)
⁃ cGAS-STING путь нужен в клетке для распознавания поврежденной ДНК и в случае активации приводит к задействованию адаптивного (врожденного) иммунного ответа против опухолей
⁃ То есть, организм будет бороться с раком своими же силами, что чаще всего бывает менее вредно, чем стандартная химиотерапия
⁃ К такому лечению у опухоли сложнее вырабатывается резистентность
⁃ Эндогенным лигандом в cGAS-STING является циклический димер из двух нуклеозидов GMP-AMP
⁃ Прежние терапевтические изощрения (находящиеся на 1-2 этапах клиники) заключались в синтезе подобных нуклеозидных димеров
⁃ Такой подход плох, потому что нужно вводить непосредственно в опухоль, что ограничивает терапевтическое окно и вообще можно лечить только солидные опухоли где-нибудь на коже
⁃ Авторы из Scripps University заморочились и сделали максимально широкий скрининг библиотеки на 100к молекул на нокаутной линии, binding assay, клеточных репортерах
⁃ Примерно в то же самое время вышла статья от Мерков, что и они разработали молекулу-активатор
⁃ Самое крутое в этих двух исследованиях то, что наблюдалась дозозависимая выработка IFNb снижение размеров опухолей у мышей при пероральном введении
⁃ Был установлен механизм действия для молекул, что это именно они приводили к эффекту
⁃ Эпигенетические механизмы борьбы с опухолями давно уже на острие науки и то, что удалось, кажется, сделать что-то более-менее похожее на нормальное лекарство - это большой успех
⁃ Ждем оптимизированных кандидатов и клиники
#1minutearticle
10.1146/annurev- immunol-032713-120156
10.1126/science.aba6098
10.1126/science.abb4255
10.1038/s41586-018-0705-y
Discovery of AB680: A Potent and Selective Inhibitor of CD73
90 секунд
⁃ Аденозин - эндогенный нуклеотид, обладает (помимо всего прочего) иммуносупрессивными и противоспалительными эффектами
⁃ CD73 - эктонулеотидаза, которая дефосфорилирует AMP до аденозина
⁃ Концентрация аденозина очень высока в раковых опухолях, где он активирует цепь G-белки -> Аденилатциклаза -> каскады со множеством аббревитур) -> пролиферация
⁃ Долгое время CD73 была никому не нужна, так как не был понятен механизм действия, но относительно недавно установили, что селективная блокада их работы приводит к эффекту аналогичному ингибированию PD-1 чекпоинтов
⁃ Грустная К.Мюллер сильно раньше разработала селективные биопробы на CD73, но не запатентовала, потому что долго, дорого и зачем
⁃ На основе ее исследований ребята из Arcus Bioscience разработали свой ингибитор AB680
⁃ Молекула ингибитора заезжает в активный сайт вместо аденозина, где распознается двумя Phe (417 и 500) и цепляется пи-стакингом
⁃ Дальше фосфорный остаток фиксируется D506 и N390, а бифосфат образует ионные взаимодействия с двумя ионами Zn
⁃ Исследование SAR шло по трем основным положениям, C6, где по аминогруппе цепляли объемный фрагмент
⁃ По С2, где тоже пытались ввести ароматику и другие большие группы, что снижало iC50
⁃ Из кристаллов увидели, что большой заместитель не влезает в карман, нарушается “водная сеть” и тд., остановились на хлоре, как у грустной К.Мюллер
⁃ Допиливание фармакокинетики шло по пути передвижения азотов по основному 6+5 гетероциклу и фторов по бензильному С6-заместителю, что в итоге дало субнаномолярную активность для трех предфинальных кандидатов in vitro
⁃ Финальный же AB680 (под номером 55 на картинке) не ингибирует CYP и hERG, долго (67-75 ч) выводится из организма и нормально переносится здоровыми людьми при внутривенном введении 2 раза в неделю
⁃ Вообще, момент с оптимизацией фармакокинетики кажется наиболее интересным в этой статье, так как выбрали не самый активный и селективный, а самый компромиссный по всем параметрам
⁃ Также, стоит обратить внимание на то, как передвижение фтора драматически влияло на ФК параметры
P.S.: Да, еще я очень люблю пуринергическую систему, так что страдайте)))
Ссылка на статью: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c00525
#1minutearticle
90 секунд
⁃ Аденозин - эндогенный нуклеотид, обладает (помимо всего прочего) иммуносупрессивными и противоспалительными эффектами
⁃ CD73 - эктонулеотидаза, которая дефосфорилирует AMP до аденозина
⁃ Концентрация аденозина очень высока в раковых опухолях, где он активирует цепь G-белки -> Аденилатциклаза -> каскады со множеством аббревитур) -> пролиферация
⁃ Долгое время CD73 была никому не нужна, так как не был понятен механизм действия, но относительно недавно установили, что селективная блокада их работы приводит к эффекту аналогичному ингибированию PD-1 чекпоинтов
⁃ Грустная К.Мюллер сильно раньше разработала селективные биопробы на CD73, но не запатентовала, потому что долго, дорого и зачем
⁃ На основе ее исследований ребята из Arcus Bioscience разработали свой ингибитор AB680
⁃ Молекула ингибитора заезжает в активный сайт вместо аденозина, где распознается двумя Phe (417 и 500) и цепляется пи-стакингом
⁃ Дальше фосфорный остаток фиксируется D506 и N390, а бифосфат образует ионные взаимодействия с двумя ионами Zn
⁃ Исследование SAR шло по трем основным положениям, C6, где по аминогруппе цепляли объемный фрагмент
⁃ По С2, где тоже пытались ввести ароматику и другие большие группы, что снижало iC50
⁃ Из кристаллов увидели, что большой заместитель не влезает в карман, нарушается “водная сеть” и тд., остановились на хлоре, как у грустной К.Мюллер
⁃ Допиливание фармакокинетики шло по пути передвижения азотов по основному 6+5 гетероциклу и фторов по бензильному С6-заместителю, что в итоге дало субнаномолярную активность для трех предфинальных кандидатов in vitro
⁃ Финальный же AB680 (под номером 55 на картинке) не ингибирует CYP и hERG, долго (67-75 ч) выводится из организма и нормально переносится здоровыми людьми при внутривенном введении 2 раза в неделю
⁃ Вообще, момент с оптимизацией фармакокинетики кажется наиболее интересным в этой статье, так как выбрали не самый активный и селективный, а самый компромиссный по всем параметрам
⁃ Также, стоит обратить внимание на то, как передвижение фтора драматически влияло на ФК параметры
P.S.: Да, еще я очень люблю пуринергическую систему, так что страдайте)))
Ссылка на статью: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c00525
#1minutearticle
Фрау Мюллер смотрит на вас так, словно вы сделали бестселлер по ее десятилетним наработкам