Итак, настало время создавать свой собственный канал, канал про медицинскую химию, обзоры статей и сложные мемесы, немного душного обучающего контента
Канал, который никто не просил, но он был создан
Канал, который никто не просил, но он был создан
AZD4573, ингибитор CDK9 для лечения гемобластозов
(опухолей кроветворной и лимфатической ткани)
⁃ Механизм защиты раковых опухолей за счет семейства регуляторов апоптоза Bcl-2, а конкретно Mcl-1, достаточно хороши изучен
⁃ Опосредованное нарушение его работы за счет ингибирования серин/треониновых циклин-зависимых киназ CDK (~20 штук), в частности CDK9, один из самых актуальных подходов
⁃ В клинике пан-CDK ингибиторы показали себя так себе, поэтому ребята из бигфармы разрбатывают селективные CDK ингибиторы
⁃ Несколько уже прошли на клинические исследования (BAY 114357237 и BAY 12511523)
⁃ Авторам хотелось добиться быстрого периода полу-выведения (<2h), высокой активности при внутривенном введении, отличной растворимости
⁃ Лид был уже довольно неплохо изучен и опубликован ранее этой же группой (AstraZeneka), однако ему не хватало растворимости, скорости метаболизма и активности
⁃ Структура лида довольно классическая для киназного ингибитора, аминопиридин образует две водородные связи с хинджом, а липофильная ароматика в С4 детерминирует селективность
⁃ Именно она отвечает, также, и за низкую растворимость
⁃ Оптимизацию решили проводить путем замены бензольного кольца на 5-членные циклы (пиразолы, имидазолы и др.), либо на 5+5/5+6 гетероциклические системы
⁃ Имидазол уронил в 10 раз активности на киназе и клетках, но одновременно показал прирост в 20 раз по растворимости (7.4 pH буферный раствор, кристаллическая субстанция)
⁃ Тетрагидропиразолопиридиновый заместитель в комбинации со фтором в пиридине вернули активность на уровне исходной молекулы, но были уже во много раз растворимее
⁃ В результате, перепробовав больше 30 разных молекул на киназных, клеточных и in vivo тестах, авторы остановились на гем-диметил дигидропирролопиразоловой (5+5) структуре
⁃ Молекула достигла все заявленные параметры, да еще и активность <4nM, когда у исходника ~26 nM на киназе
⁃ Высокая селективность внутри семейства CDK
⁃ Авторы подтвердили дозозависимое снижение количества Mcl-1 и другого важного онко-маркера pSer2-RNAP2 в клеточных тестах
⁃ А также снижение объема опухолей на модели лейкемии Nomo-1
Почему статья интересна? Довольно хорошо изученная мишень, много ингибиторов-аналогов, тем не менее, авторы придумали, как достичь нужные параметры, исходя из дубового оригинала, не выращивая новых кристаллов (только с финальным кандидатом), а используя последовательные и рациональные замены.
статья
#1minutearticle
(опухолей кроветворной и лимфатической ткани)
⁃ Механизм защиты раковых опухолей за счет семейства регуляторов апоптоза Bcl-2, а конкретно Mcl-1, достаточно хороши изучен
⁃ Опосредованное нарушение его работы за счет ингибирования серин/треониновых циклин-зависимых киназ CDK (~20 штук), в частности CDK9, один из самых актуальных подходов
⁃ В клинике пан-CDK ингибиторы показали себя так себе, поэтому ребята из бигфармы разрбатывают селективные CDK ингибиторы
⁃ Несколько уже прошли на клинические исследования (BAY 114357237 и BAY 12511523)
⁃ Авторам хотелось добиться быстрого периода полу-выведения (<2h), высокой активности при внутривенном введении, отличной растворимости
⁃ Лид был уже довольно неплохо изучен и опубликован ранее этой же группой (AstraZeneka), однако ему не хватало растворимости, скорости метаболизма и активности
⁃ Структура лида довольно классическая для киназного ингибитора, аминопиридин образует две водородные связи с хинджом, а липофильная ароматика в С4 детерминирует селективность
⁃ Именно она отвечает, также, и за низкую растворимость
⁃ Оптимизацию решили проводить путем замены бензольного кольца на 5-членные циклы (пиразолы, имидазолы и др.), либо на 5+5/5+6 гетероциклические системы
⁃ Имидазол уронил в 10 раз активности на киназе и клетках, но одновременно показал прирост в 20 раз по растворимости (7.4 pH буферный раствор, кристаллическая субстанция)
⁃ Тетрагидропиразолопиридиновый заместитель в комбинации со фтором в пиридине вернули активность на уровне исходной молекулы, но были уже во много раз растворимее
⁃ В результате, перепробовав больше 30 разных молекул на киназных, клеточных и in vivo тестах, авторы остановились на гем-диметил дигидропирролопиразоловой (5+5) структуре
⁃ Молекула достигла все заявленные параметры, да еще и активность <4nM, когда у исходника ~26 nM на киназе
⁃ Высокая селективность внутри семейства CDK
⁃ Авторы подтвердили дозозависимое снижение количества Mcl-1 и другого важного онко-маркера pSer2-RNAP2 в клеточных тестах
⁃ А также снижение объема опухолей на модели лейкемии Nomo-1
Почему статья интересна? Довольно хорошо изученная мишень, много ингибиторов-аналогов, тем не менее, авторы придумали, как достичь нужные параметры, исходя из дубового оригинала, не выращивая новых кристаллов (только с финальным кандидатом), а используя последовательные и рациональные замены.
статья
#1minutearticle
sci-hub.do
Sci-Hub: removing barriers in the way of science
The first pirate website in the world to open mass and public access to tens of millions research papers
Разработка PI3Kα-селективного ингибитора (PF-06843195)
⁃ Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) катализируют синтез компонента клеточной стенки, фосфатидилинозитола (PI).
⁃ Мутация этих киназ очень часто встречается в раковых клетках, особенно при метастатическом РМЖ
⁃ Всего известно 4 подтипа киназ, для которых специально придумали 4 буквы: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ
⁃ Известно, что наибольший вклад в развитие раковых заболеваний вносят PI3Kα, а селективное их ингибирование предвосхищает развитие побоченьки
⁃ Ребята из Пфуйзера в статье описывают разработку малой молекулы-ингибитора, а также результаты испытаний на крысах
⁃ Дизайнить молекулы они начали с того, что открыли массу статеечек и патентов, из которых был выбран морфолин-замещенный бипиримидин, который из коробки уже был довольно селективным
⁃ Интересно, что за хиндж в киназе фрагмент цепляется именно морфолином, а аминопиримидин направлен вглубь, обеспечивая несколько важных водородных связей
⁃ Авторы довольно подробно изучили различия в сайте связывания АТФ между изоформами, выделили ключевые аминокислотные отличия, а также, различия в положениях консервативных аминокислот, например, разворот триптофана (для чего была выращена целая куча кристаллов)
⁃ Это позволило найти большое незаполненное пространство, куда компьютерным моделированием достраивали разные фрагменты, из которых самой удачной оказалась модификация пиримидин конденсированным N-пирролидин-N-замещенным дигидропирролом (DHPP)
⁃ Дальнейшая стратегия шла по пути N-замещения пирролидина BOC, мочевиной, сульфанил и сульфамидными группыми, что давало одинаково высокую киназную активность и селективность, но не показало достаточный профиль по какому-либо из ADME или клеточных тестов (селективность на киназах далеко не всегда совпадает с клеточной)
⁃ Одна молекула с хемотипом DHPP была выбрана для ФК и ФД тестов, но всё провалила
⁃ Было предложено сделать три значимые модификации
⁃ Раскрыть полностью дигидропиррольный цикл и профоторировать, что дало почти двухкратный прирост активности
⁃ Модифицировать хиральный метил гидроксо группой, что улучшило растворимость и проходимость мембран
⁃ Ну и напоследок накидать пару фторов в эфирную группу в пирролидине
⁃ Казалось бы, ну что еще надо, все всех устраивает, но и это еще не всё
⁃ Модификация молекулы фосфатным эфиром по гидроксилу дала еще 5-кратный прирост
⁃ Финальная молекула представляет собой про-лекарство для внутривенного введения
Статья интересна сразу по нескольким пунктам: связь с хинджом через морфолин, подбор фрагментов по форме “пустущего участка", разработка бициклического кора с последующим раскрытием, успешный переход от пероральной формы к внутривенной
⁃ Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) катализируют синтез компонента клеточной стенки, фосфатидилинозитола (PI).
⁃ Мутация этих киназ очень часто встречается в раковых клетках, особенно при метастатическом РМЖ
⁃ Всего известно 4 подтипа киназ, для которых специально придумали 4 буквы: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ
⁃ Известно, что наибольший вклад в развитие раковых заболеваний вносят PI3Kα, а селективное их ингибирование предвосхищает развитие побоченьки
⁃ Ребята из Пфуйзера в статье описывают разработку малой молекулы-ингибитора, а также результаты испытаний на крысах
⁃ Дизайнить молекулы они начали с того, что открыли массу статеечек и патентов, из которых был выбран морфолин-замещенный бипиримидин, который из коробки уже был довольно селективным
⁃ Интересно, что за хиндж в киназе фрагмент цепляется именно морфолином, а аминопиримидин направлен вглубь, обеспечивая несколько важных водородных связей
⁃ Авторы довольно подробно изучили различия в сайте связывания АТФ между изоформами, выделили ключевые аминокислотные отличия, а также, различия в положениях консервативных аминокислот, например, разворот триптофана (для чего была выращена целая куча кристаллов)
⁃ Это позволило найти большое незаполненное пространство, куда компьютерным моделированием достраивали разные фрагменты, из которых самой удачной оказалась модификация пиримидин конденсированным N-пирролидин-N-замещенным дигидропирролом (DHPP)
⁃ Дальнейшая стратегия шла по пути N-замещения пирролидина BOC, мочевиной, сульфанил и сульфамидными группыми, что давало одинаково высокую киназную активность и селективность, но не показало достаточный профиль по какому-либо из ADME или клеточных тестов (селективность на киназах далеко не всегда совпадает с клеточной)
⁃ Одна молекула с хемотипом DHPP была выбрана для ФК и ФД тестов, но всё провалила
⁃ Было предложено сделать три значимые модификации
⁃ Раскрыть полностью дигидропиррольный цикл и профоторировать, что дало почти двухкратный прирост активности
⁃ Модифицировать хиральный метил гидроксо группой, что улучшило растворимость и проходимость мембран
⁃ Ну и напоследок накидать пару фторов в эфирную группу в пирролидине
⁃ Казалось бы, ну что еще надо, все всех устраивает, но и это еще не всё
⁃ Модификация молекулы фосфатным эфиром по гидроксилу дала еще 5-кратный прирост
⁃ Финальная молекула представляет собой про-лекарство для внутривенного введения
Статья интересна сразу по нескольким пунктам: связь с хинджом через морфолин, подбор фрагментов по форме “пустущего участка", разработка бициклического кора с последующим раскрытием, успешный переход от пероральной формы к внутривенной
Активаторы Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)/ STING
Вдогонку к потенциально крутым мишеням
cGAS-STING (циклический гуанозин монофосфат - аденозин монофосфат синтаза - стимулятор интерфероновых генов)
⁃ cGAS-STING путь нужен в клетке для распознавания поврежденной ДНК и в случае активации приводит к задействованию адаптивного (врожденного) иммунного ответа против опухолей
⁃ То есть, организм будет бороться с раком своими же силами, что чаще всего бывает менее вредно, чем стандартная химиотерапия
⁃ К такому лечению у опухоли сложнее вырабатывается резистентность
⁃ Эндогенным лигандом в cGAS-STING является циклический димер из двух нуклеозидов GMP-AMP
⁃ Прежние терапевтические изощрения (находящиеся на 1-2 этапах клиники) заключались в синтезе подобных нуклеозидных димеров
⁃ Такой подход плох, потому что нужно вводить непосредственно в опухоль, что ограничивает терапевтическое окно и вообще можно лечить только солидные опухоли где-нибудь на коже
⁃ Авторы из Scripps University заморочились и сделали максимально широкий скрининг библиотеки на 100к молекул на нокаутной линии, binding assay, клеточных репортерах
⁃ Примерно в то же самое время вышла статья от Мерков, что и они разработали молекулу-активатор
⁃ Самое крутое в этих двух исследованиях то, что наблюдалась дозозависимая выработка IFNb снижение размеров опухолей у мышей при пероральном введении
⁃ Был установлен механизм действия для молекул, что это именно они приводили к эффекту
⁃ Эпигенетические механизмы борьбы с опухолями давно уже на острие науки и то, что удалось, кажется, сделать что-то более-менее похожее на нормальное лекарство - это большой успех
⁃ Ждем оптимизированных кандидатов и клиники
#1minutearticle
10.1146/annurev- immunol-032713-120156
10.1126/science.aba6098
10.1126/science.abb4255
10.1038/s41586-018-0705-y
Вдогонку к потенциально крутым мишеням
cGAS-STING (циклический гуанозин монофосфат - аденозин монофосфат синтаза - стимулятор интерфероновых генов)
⁃ cGAS-STING путь нужен в клетке для распознавания поврежденной ДНК и в случае активации приводит к задействованию адаптивного (врожденного) иммунного ответа против опухолей
⁃ То есть, организм будет бороться с раком своими же силами, что чаще всего бывает менее вредно, чем стандартная химиотерапия
⁃ К такому лечению у опухоли сложнее вырабатывается резистентность
⁃ Эндогенным лигандом в cGAS-STING является циклический димер из двух нуклеозидов GMP-AMP
⁃ Прежние терапевтические изощрения (находящиеся на 1-2 этапах клиники) заключались в синтезе подобных нуклеозидных димеров
⁃ Такой подход плох, потому что нужно вводить непосредственно в опухоль, что ограничивает терапевтическое окно и вообще можно лечить только солидные опухоли где-нибудь на коже
⁃ Авторы из Scripps University заморочились и сделали максимально широкий скрининг библиотеки на 100к молекул на нокаутной линии, binding assay, клеточных репортерах
⁃ Примерно в то же самое время вышла статья от Мерков, что и они разработали молекулу-активатор
⁃ Самое крутое в этих двух исследованиях то, что наблюдалась дозозависимая выработка IFNb снижение размеров опухолей у мышей при пероральном введении
⁃ Был установлен механизм действия для молекул, что это именно они приводили к эффекту
⁃ Эпигенетические механизмы борьбы с опухолями давно уже на острие науки и то, что удалось, кажется, сделать что-то более-менее похожее на нормальное лекарство - это большой успех
⁃ Ждем оптимизированных кандидатов и клиники
#1minutearticle
10.1146/annurev- immunol-032713-120156
10.1126/science.aba6098
10.1126/science.abb4255
10.1038/s41586-018-0705-y