Эффективность ведущих фармгигантов

На днях вышла удивительная статья. В ней провели анализ крупнейших фармкомпаний на предмет того, сколько вкладывается в R&D направление, какое количество сотрудников в их R&D подразделениях и коррелировали эти параметры с новыми химическими сущностями на рынке. И вы не поверите, но выяснилось, что если вкладываться в R&D и расширять штат, то R&D приносит больше плодов, чем если не.

Наиболее эффективными оказались Pfizer, Merck, Novartis, GSK и Gilead, что связывается авторами с умелой работой с данными, умением изучать успехи и провалы в предыдущих проектах, большим разнообразием в портфолио, операциями с другими компаниями (в том числе, их скупку). Наибольший процент собственной разработки показал Novartis.

Если вы - фармгигант, то бегите закидывать больше денег в свою разработку, скупать успешные команды и патенты.

В блоге на drughunter.com в разделе “молекула месяца” упомянули про GNE-9815, это такой селективный Type II киназный ингибитор BRAF.
Отличие ингибиторов второго типа в том, что они взаимодействуют не с активной формой киназы (т.н. DFG-in state), а с не активной (DFG-out).

DFG мотив - это очень консервативный для тиразиновых киназ участок, отвечающий за взаимодействие с ионом магния в каталитическом центре за счет Asp (D) остатка и обуславливающий протекающую реакцию фосфорилирования. Если киназа находится в не активном положении, то участок связывания меняет форму, за счет чего изменяется и расположение ключевых аминокислот, позволяя создать значительно более селективную молекулу, чем классический Type I АТФ-аналог.

В самой статье же понравилось даже не то, что ингибитор придумали под валидацию комбинации препаратов на клинике, не то, что мишень сама по себе очень сложная и чувствительная к конформациям молекулы-ингибитора, а то, что авторы предложили новый кринж-связывающий мотив. Он минимально взаимодействует с кринж-областью киназы за счет слабого акцептора водородной связи и поляризованной водородной связью C-H ··· O = C, что позволило добиться превосходной селективности.

Я решил посмотреть, что лежит за этой статьей и слегка удивился, обнаружив в реаксисе старый патент 2006 года от AZ, в которой молекула к той же мишени отличается переходом от дигидроизохинолинона к пиридопиридазинону. Остальная часть молекулы, кроме одного бонусного фтора и азотистого мостика, осталась такой же. Хотя патент в статье и не упоминается, это не отменяет факта довольно изящного scaffold-hopping’а.

Первый в классе пероральный аллостерический ингибитор фермента MAT2A, AG-270, от Agios заехал на Ph. I клиники для опухолей с потерей гена MTAP (15% всех опухолей, вообще всех).
Ингибитор работает по принципу синтетической летальности: потеря фермента MTAP, который вызывает опухоли, также делает их особенно чувствительными к снижению уровней S-аденозилметионина (SAM), а поскольку MAT2A является основным продуцентом SAM, ингибирование MAT2A приводит к MTAP-зависимому уничтожению опухолей, в то время как здоровые ткани практически не страдают.

Примечательно, что программа началась с хитового фрагмента (библиотека из >2000 фрагментов) с активностью 620 мкМ, обнаруженного методом surface plasmon resonance. Его сложная структура ядра пиразолопиримидона с множественными таутомерными состояниями дошла до клинического кандидата, несмотря на многочисленные попытки ее заменить.

SAR исследовали по всем возможным 5 положениям. Последовательно замещали объемными ароматическими и алифатическими фрагментами, так как в аллостерическом кармане обнаружилось достаточно пространства под них. Из кристалла увидели, что карбонил и азот необходимы для связывания с аргинином, увидели молекулу воды, которую потенциально можно вытеснить и занять ее место. Воду тоже пытались выгнать ароматикой с HBD и HBA фичами.

Промежуточный кандидат с хинолином в R3, AGI-25696, скормили крысам, но он показал низкие значения всасывания и очень быстрое полу-выведение (предположительно, из-за излишней липофильности). После чего решили вернуться к фенол-замещенному, а также внимательно исследовать положение R4. Вместо метила молекулу аугментировали тучей других заместителей, получив прирост активности с аминопиразолом. Кристалл показал, что в белке образуется бонусная водородная связь через азотный мостик. Финальный этап оптимизации был связан с фиксацией пара-метокси-замещенного фенила в R3 и перебором ароматики в R4, где лучшим был 2-аминопиридин.

Хотя ранее и было показано, что ингибирование MAT2A приводит к петле обратной связи, приводящей к усилению регуляции MAT2A, AG-270, по-видимому, достаточно эффективен, чтобы преодолеть этот эффект. Нюанс в том, что на клинике препарат испытывается в довольно плотной комбинации с довольно-таки мощными препаратами Docetaxel, Paclitaxel и Gemcitabine, что намекает о не самой высокой моно-эффективности.

Привет всем подписчикам) Вчера, благодаря Тимуру и (и его команде) посту в замечательной группе Хеминформатики, на мой скромный канал подписалось около ста человек, большое спасибо и вам тоже!
Такое внимание к медицинской химии и каналу очень сильно мотивирует дальше погружаться в предмет, разбирать статейки и писать новые посты)
В ближайшее время проведу опрос, чтобы понять, кто меня читает, чтобы темы были более инклюзивны)

Относительно недавно я тут публиковал легкое чтение касательно TM EGFR TKI, где акцентировал внимание на том, что основной фрагмент, core-structure, довольно прикольный и новый. Так вот, реальность внесла свои коррективы, и я решил провести своего рода расследование, углубиться в корни, так сказатб.

Если коротко, то мотив не очень новый, даже препарат для той же мишени, патент по которому вышел на 4 года раньше, уже получил свое МНН (Nazartinib) и даже есть статья. Еще раньше был опубликован патент с таким же мотивом, но он против другой мишени, так что не считается.

Это ни в коей мере не отменяет факта, что BI проделали титаническую работу мысли (>300 молекул), да и макрики варить - не мешки ворочать. Но, в то же время, лайк за то, что творчески переосмыслили достижения коллег.

ATR in DDR cascade

ДНК повреждение ответ (DDR - DNA damage response) - это система механизмов, отвечающая за ремонт ДНК в случае воздействия на них повреждающих факторов, например, радиации, токсинов, активных форм кислорода, K-pop и тд. Быстрое восстановление ДНК необходимо для нормального функционирования клетки, в обратном случае высока вероятность развития рака. Тем не менее, в случае дефекта DDR, например, мутации в DNA repair gene BRCA1/2, которая обуславливает высокий шанс появления рака груди или яичников, происходит обратная ситуация, когда DDR мешает терапии за счет развития резистентности метилирующим ДНК агентам вроде цислплатина.

В цепочку DDR входит довольно большое число белков (ATR, ATM, DNA-PK, CHK1, CHK2, Wee1, and PARP), считающихся потенциальными мишенями для разработки противораковых агентов.

Ключевым звеном в механизме является ATR (Ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related) киназа. Более подробно про механизм работы пути ATR-CHK1 можно почитать здесь. Если коротко, активация ATR ведет к активной починке ДНК, что делает мишень критически важной для выживания опухоли при химиотерапии. Выключение ATR селективно токсично в отношении клеток, где драйвером пролиферации является онкогенный фактор. Интересно, что ATR активируется в ответ на блуждающие кусочки ДНК (ssDNA), UV, IR-излучение.

Роль ATR-CHK1

ATRk-ингибиторы

Несмотря на то, что хоть концепт ATR-ингибирования и был довольно широко изучался сообществе, основные разработки велись в отношении нижестоящего CHK1-2. CHK1-2 - ингибиторы даже попали в клинические исследования, но успеха особого не достигли. Основные проблемы были связаны с тем, что не получалось достичь селективности и ингибиторы вязались с CDK1, CDK2, PI3K, что снижало терапевтический потенциал. Тем не менее, произошел, так сказать, пруф оф концепт и ATR-киназы стали даже более интересны.

Прямо сейчас на клинике, Phase I & II, присутствует несколько молекул (Berzosertib (M6620 (VX-970)), Ceralasertib (AZD6738)), а также разработка от Bayer, которую мы сегодня обсудим. Все ингибиторы ATR, по понятным причинам, используются в комбинации с DNA-damaging агентами, например, PARP ингибиторами, препаратами платины и радиотерапией. Основная нозология для таких препаратов - advanced solid tumors and lymphomas.

Препараты на клинике:

Кофеинчик

Признаюсь, я очень люблю кофе. Заказываю нетривиальные виды из экзотических стран, смотрю на обжарку, кислотность и вот это вот всё. Даже одно время вручную молол. Попытавшись найти статистику по тому, сколько в год выращивается и продается, я столкнулся с тем, что это какие-то гигантские цифры и адекватной посчитать это крайне сложно. К слову, моя экоактивная подруга недавно изучала этот вопрос с точки зрения бизнеса и окружающей среды.

Другой темой, близкой мне по аспирантуре, являются аденозиновые рецепторы (ARs), тоже связанные с кофе - одним из первых открытых соединений, которые достоверно связывается с ними, стал кофеин. Аденозиновые рецепторы и кофеин есть еще в одной моей любимой теме - нейродегенеративные заболевания. Мета-анализ свидетельствует о том, что есть статистически значимая корреляция между потреблением кофеина и снижением риска деменции и нейродегенеративных заболеваний. Большой и обстоятельный обзор производных кофеина в медхимии опубликовали в Jomc, так что го смотреть.

Кофеин с химической точки - это 1,3,7-триметилксантин, обладающий большинством drug-like свойств, делающих его потенциально привлекательным для создания лекарств на его основе. Он сносно растворяется, хорошо проходит мембраны клеток, его синтез и модификации давно и глубоко изучены. Метаболизируется в печени до параксантина и теобромина с теофиллином (N-деметилированием). Проходит ГЭБ, плацентарный барьер.

В чистом и не модифицированном виде кофеин обладает антагонистической активностью ~10 mkM в отношении всех 4 типов ARs. Есть данные и по другим мишеням, например, ингибирование фосфодиэстераз, активация рианодинового рецептора (внутриклеточный Ca-релизер).

Благодаря своей универсальности - модификации кофеина разрабатывали в качестве селективных антагонистов ко всем типам AR.

G-белок, ассоциированный с A1 и A3 ингибирует аденилатциклазу, что приводит к снижению цАМФ, снижению активности протеинкиназы A (PKA) и форсфорилирования цАМФ-зависимого элемент-связывающего белка (CREBP), нарушение функции которого клинически значимо при острой миелоидной лейкемии и других онкологических заболеваниях. Активация A2a и A2b приводит к повышению уровня цАМФ, активности PKA, PKC и увеличению внутриклеточного Ca2+.

В опухолевых тканях, а конкретно, в теплой и ламповой атмосфере tumor microenvironment, концентрация аденозина (и других иммуносупрессивных цитокинов) сильно выше, чем могла бы быть в нормальной ткани. Это своего рода защитный механизм опухоли, который позволяет ей снижать эффективность собственного иммунитета. К слову, на преодолении этой защиты, например, основан механизм работы anti-PD1 и anti-PD-l1 антител. Именно воздействие на пуринэргическую систему извне может усилить действие антител, таким образом, ускоряя выздоровление и увеличивая вероятность ответа на иммунотерапию.

В то время как под 1, 3 и 2b подтипы лекарственные лиганды еще разрабатываются, селективный антагонист A2a AR, истрадефиллин, получил в 2019 году аппрув от FDA для лечения “off” периодов болезни Паркинсона, то есть периодов ремиссии.

Судя по тому, как активно идут исследования CD73-ассоциированного пути в разрезе иммунотерапии опухолей, а также, как все более глубоко разматываются цепочки аденозиновых рецепторов, то производные кофеина мы еще увидим в качестве новых лекарств.