​Алексей Стрыгин подсчитал: исторический рост ожидаемого возраста смерти отстаёт от LEV в 5,5–27 раз

3 августа Алексей Стрыгин опубликовал демографический разбор движения к longevity escape velocity. На переднем крае ожидаемый возраст смерти рос на 0,4–1,8 года за десятилетие; для LEV нужен рост на десять лет.

LEV, или longevity escape velocity, начинается в тот момент, когда ожидаемый возраст смерти прибавляет хотя бы год за каждый календарный год. Человек становится на год старше, а ожидаемая дата его смерти отодвигается минимум на год. Стрыгин проверил, насколько близко реальная демография подошла к этому темпу.

Автор взял таблицы жизни ООН за 1950–2023 годы. Для каждого года он выбирал пять стран с самым высоким ожидаемым возрастом смерти и брал медиану. Состав этой пятёрки менялся, поэтому ряд показывает верхний результат среди национальных популяций, а не историю одной страны. Мужские и женские показатели Стрыгин усреднил внутри каждой страны.

Разрыв увеличивается с возрастом. При рождении фронтир прибавлял 1,8 года за десятилетие, в 50 лет — 1,4, в 80 — 0,6, в 90 — 0,4. Чтобы достичь LEV, этот темп должен вырасти соответственно в 5,5, 7,3, 16,7 и 27 раз.

Стрыгин отдельно посмотрел на возрастную смертность. В модели Гомперца риск смерти с возрастом растёт экспоненциально: каждый следующий год увеличивает его примерно в постоянное число раз. Для стран-фронтиров и возрастов 35–89 лет автор оценил, что с 1950 года кривая смертности опустилась, а её наклон слегка вырос. Вероятность умереть в каждом возрасте снизилась, но её рост с возрастом не замедлился. Похожую проверку предлагал Обри де Грей, когда говорил об удлинении времени удвоения риска смерти у самых старших групп.

Для 80- и 90-летних данные показывают небольшое ускорение. В методологии Стрыгин механически продолжает это ускорение; самое раннее пересечение порога получается в 2459 году для показателя с начальным возрастом 30 лет.

Последние несколько лет я начал глубоко (можно даже сказать радикально pun intended) переосмыслять роль старения в радикальном продлении жизни. Из 15 лет моего погружения в тему старения и РПЖ больше 10 лет я был сторонником сильной Geroscience-гипотезы (это моя формулировка), которая постулирует, что все (или, по-крайней мере, большинство) возраст-зависимых заболеваний вызваны старением. Есть исследования, которые показывают, что полная элиминация сердечно-сосудистой смертности даст прибавку к ожидаемой ПЖ в 4-5 лет, рака в 3-4 года [1], а для остальных заболеваний еще меньше. Такие разочаровывающие значения объясняются просто - все дело в том, что такая элиминация не трогает старение, а, дескать, если не лечить заболевания, а профилактировать их через замедление старения, то и продление жизни будет многие десятки, а то и сотни лет.

Однако эти исследования по элиминации конкретных причин смерти имеют одну особенность - они убирают лишь одну причину и поэтом просто складывать получившиеся значения нельзя. Например, если согласно оценкам из [1] убрать рак + ССЗ + респираторные заболевания + все остальные заболевания, то прибавка к ожидаемой ПЖ составит всего лишь 3.83 + 4.93 + 0.82 + 2.51 = 12.09 лет! Это очевидно абсурдно, поэтому я заинтересовался вопросом: а что если убрать все или почти все заболевания да заодно просимулировать это максимально реалистично - то есть убирать не сразу, а постепенно. Например, если убрать рак и деменцию через 50 лет, ССЗ через 40, саркопению, пневмонии и остеопороз еще через сколько лет, то какая доля сегодняшних моих ровесников доживет, скажем, до 150 лет? Насколько мне известно, раньше такого никто не делал, поэтому встречайте перый в мире lifespan simulator: https://nenw6ejvqtreukm6ftguxq.streamlit.app/

Про него я подробно рассказывал на митапе у Дмитрия Веремеенко (одним из первых). Спасибо Дмитрию за площадку и любезно предоставленную запись. https://www.youtube.com/watch?v=WI1XysYCzqU В видео я, кстати, более подробно отразил свои сомнения в ведущей роли старения.

1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/instance/1756767/pdf/v053p00032.pdf

Ребята собрали русскоязычные каналы про старение в одном месте — подписывайтесь!

https://t.me/addlist/Z3UzlCBCHEs1YTEy

На 18-й минуте блогер говорит, что у него нет стопроцентной веры в то, что вылечить старение возможно.

Пётр Федичев в ответ стал объяснять, что существуют голые землекопы и что они вселяют надежду. Я же прервал просмотр и пошёл изложить свою позицию сюда.

Конечно, я могу привести десятки аргументов в пользу того, что продление жизни теоретически возможно. Но они никого особо не убеждают. Пока продление жизни не будет доказано в клинической практике, никакой стопроцентной веры не появится. Любые достижения наук о старении, пока они не воплотились в одобренное FDA лекарство от старости, будут объявляться недостаточными.

Дело в том, что никакая стопроцентная вера не нужна. У меня, к примеру, нет и одного процента уверенности в том, что конкретно я доживу до появления технологий продления жизни. Не повезло мне с годом рождения. Хотя славные это были времена. Но не суть.

На самом деле хватит и 0,0000001% надежды на то, что это произойдёт, чтобы из рациональных соображений поставить всё на продление жизни. Для этого нужно просто по-настоящему ценить жизнь. Логика здесь очень простая: жизнь движется к смерти, смерть — худшее, что может случиться, а ничего, кроме этого исчезающе малого шанса, у тебя нет. Смерть обнулит всё.

Требование 100%, 50% или 10% веры — это каприз, инфантилизм и конформизм, не позволяющие увидеть масштаб катастрофы. Тебя не станет — навсегда. Даже если бы единственным достижением науки был бы микроскоп, всё равно имело бы смысл немедленно начать действовать.

Недаром интервьюер в начале говорит: «И главное — не просто жить долго, а жить долго качественно».

С чего бы это вдруг? Как раз главное — остаться в живых. А дополнительные условия лишь отвлекают внимание. Людям всё время кажется, что они живут недостаточно хорошо, а потом они перестают жить — и всё.

На мой взгляд, ответ на вопрос «Почему мы должны поверить в возможность продления жизни?» звучит так:

«Вы просто должны поверить в неотвратимое приближение собственной смерти и дать этому факту оценку. Тогда вы быстренько узнаете и о голых землекопах, и о волосатых мышах, и о необходимости финансировать учёных, и о роли AI в продлении жизни. AI может сделать всё; единственное, чего он не сможет, — захотеть жить за вас».

Кстати, я твёрдо уверен, что возможности одного только ChatGPT в исследованиях старения не используются даже на 1%. Почему? Нет достаточной воли к жизни.

Скажу ещё одну важную вещь. Что значит по-настоящему хотеть жить? Это значит прилагать настоящие, полноценные усилия.

Как это возможно? Чёрт знает. Может быть, человек встаёт утром и спрашивает себя: «Что я могу сделать максимальное, чтобы остаться в живых?»

Спустя 3.5 года, я ушел из Ретро и открыл свою компанию — будем ускорять научные открытия и бороться со старением быстрее! Подробнее тут:

https://tarkhov.ae/ru/starting-company/

Представляю вам датасет "Кто хочет жить вечно" и витрину с графиками!

В нём соц. данные об отношении людей к продлению жизни, бессмертию и здоровому образу жизни.
На данный момент в нём 185 источников, 2400+ показателей, 37 графиков. И в дальнейшем я буду дополнять базу.

Каждый график можно скачать отдельно и поделиться им в соцсетях!
Также по той же ссылке доступна версия на английском языке (справа сверху кнопка переключения), так что можно пересылать и на международную аудиторию.

Смотрите и изучайте. Буду крайне рад вашей обратной связи!

Новости лонжевити

Свеженькая, с пылу с жару статья в Nature с громким заголовком “Late-life semaglutide treatment slows ageing and extends lifespan in female mice”. То бишь лечение семаглутидом, начатое в пожилом возрасте, замедляет старение и продлевает жизнь мышам. Правда, исследовали почему-то только самок.

Причём эффект на продолжительность жизни получился вполне себе впечатляющим: семаглутид начали давать в возрасте 20 месяцев, а медианная ПЖ выросла с 742 до 834 дней - на 92 дня, или 12.4%.
На позитивных моментах исследования особо заострять внимание не будем - о них завтра напишут все популяризаторы и трансгуманисты (если уже не написали). Но сильные стороны у работы действительно есть:
- очень позднее начало терапии - 20 месяцев. Это действительно круто. Подобные результаты были только у рапамицина с акарбозой;
- приличная выборка в основном lifespan-эксперименте - около 40 животных на группу
- это нормальные старые мыши на обычном рационе, а не модель диабета или патологического ожирения. Поэтому результат гораздо интереснее именно с точки зрения геронтологии;
- измерили дофига всего: физическую работоспособность, координацию, память, метаболизм, нейрогенез, гемопоэтические стволовые клетки, воспаление, маркеры сенесценции, повреждения ДНК, экспрессию генов и т. д. Причём довольно много эффектов смотрит в одну сторону.
- и, что особенно хорошо, авторы не проигнорировали очевидное возражение «мыши просто меньше жрали»: семаглутид снижал потребление пищи примерно на 24%, поэтому они провели отдельный эксперимент с сопоставимым ограничением калорий. По некоторым параметрам CR и семаглутид работали похоже, а по исследовательскому поведению, пространственной памяти и контролю глюкозы семаглутид даже оказался лучше.

А теперь переходим к интересному.

Проблема №1. Мы не знаем, сколько из этих +12.4% дал собственно семаглутид. Это, пожалуй, главный недостаток lifespan-части работы. Эксперимент semaglutide vs calorie restriction длился пять месяцев и измерял healthspan, а не lifespan. То есть CR-мышей в этой части исследования не довели до естественной смерти. И это не какая-то придирка: сами авторы признают, что такой lifespan-эксперимент ещё идёт. Поэтому мы пока просто не знаем, сколько из дополнительных 92 дней обусловлено специфическим действием GLP-1RA, а сколько — тем фактом, что мышь хронически потребляла на четверть меньше калорий.

Проблема №2. Контроль жил подозрительно мало
Медиана контрольной группы - 742 дня. Например, в большом исследовании разных инбредных линий медианная ПЖ самок C57BL/6J составляла 866 дней.
И тут возникает несколько забавная картина:
контроль: 742 дня
семаглутид: 834 дня
исторический контроль из другой большой работы: 866 дней.
То есть мышей после «продления жизни на 12.4%» семаглутид фактически довёл примерно до той продолжительности жизни, которую C57BL/6J вполне способны демонстрировать вообще без лечения. Это заставляет задаться вопросом: мы действительно получили экстраординарное продление нормальной жизни или частично исправили нечто, из-за чего конкретная контрольная когорта жила необычно мало?

Проблема №3. Только самки, одна инбредная линия, одна лаборатория

Проблема №4. Огромное количество endpoints
С одной стороны, это достоинство исследования. С другой - классическая multiple comparisons problem.
Авторы проверяют десятки физиологических, клеточных и молекулярных показателей. При α=0.05\alpha=0.05, если проверить 50 абсолютно неработающих гипотез, в среднем получишь 2.5 «статистически значимых» результата просто случайно.
Я не нашёл в статье единой study-wide поправки на множественность всех этих фенотипических и молекулярных сравнений.
При этом главный survival result это почти не затрагивает: P=5.7×10^−6 настолько маленькое, что разумная поправка на множественность его не "съест".