​​Всем привет! Еще одно интенсивно развивающееся направление в трансплантологии - ксенотрансплантация.

📖 Ксенотрансплантация - это пересадка органов от одного вида другому. Например, пересадка человеку клапанов сердца свиньи.

❗️ Основные сложности при ксенотрансплантации

- риск отторжения - реакция "трансплантат против хозяина" - это одна из основных причин смертности;
- передача вирусов донора пациенту. Например, проблему представляет эндогенный ретровирус свиней (PERV), который может вызвать вирусную эпидемию среди людей.

Тем не менее, благодаря развитию генной инженерии, достигнуты немалые успехи в доклинических исследованиях пересадки:

▫️ островковых клеток поджелудочной железы и сердца (трансплантат приживался у обезьян на срок до 965 и 945 дней),
▫️ почек (до 435 дней),
▫️ роговицы (до 933 дней),
▫️ кожи (до 53 дней).
▫️ С печению и легкими ситуация сложнее: трансплантат функционирует в теле реципиента пока не более месяца.

Нашлась и пара примечательных компаний с разработками в этой области, правда, пока частных.

➡️ В EGenesis нашли применение технологии редактирования генома CRISPR для устранения двух основных недостатков ксенотрансплантации, приведенных выше (платформа EGEN™).

В пайплайне 3 программы выращивания и пересадки органов HuCo™: почки, сердца и островковых клеткок поджелудочной железы. Также EGenesis с помощью генных модификаций развивают технологии перфузии крови через печень свиньи HuCo™ (ксеногепатоперфузия).

В течение года по всем четырем направлениям ожидаются важные новости, а в случае успеха - начало клинический исследований.

➡️ XenoTherapeutics (США) - имеет несколько исследований и на клинической стадии:

realSKIN™ - биотерапевтическая раневая повязка с ксенотрансплантатом кожи свиньи. Обеспечивает временный барьер против инфекции, помогает предотвратить потерю жидкости и восстанавливает эпидермальный барьер перед окончательным закрытием раны с помощью аутотрансплантата. Завершено КИ фазы 1/2 с участием пациентов с тяжелыми ожогами.

realNERVE™ нервная ткань свиньи, модифицированная с помощью генной инженерии для пересадки человеку. Завершены доклинические исследования.

realTISSUE™ - васкуляризованные композитные трансплантаты (кожа, кости, мышцы, кровеносные сосуды, нервы и соединительную ткань) - в разработке.

#transplantology #новости_фарма

​​Всем привет! Следующий интересный подход - трансплантация органов человека, выращенных в других животных - химерах 👻

📖 Химера - это животное, состоящее из генетически разнородных клеток (т.е. из клеток, полученных из более чем одной оплодотворенной яйцеклетки).

Суть подхода заключается в следующем: клетки из образца крови или кожи пациента культивируют и обрабатывают различными препаратами в специализированной лаборатории для получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS), которые, подобно клеткам раннего эмбриона, способны генерировать любую ткань организма.

Эти iPS-клетки подсаживают в эмбрион животного, например, свиньи, а эмбрион затем имплантируется в суррогатную матку. В итоге получается свинка с набором нужных органов, состоящих из клеток пациента, которые идеально подходят для пересадки.

Кроме трансплантологии, химеры можно использовать для изучения механизмов того или иного заболевания. Но и тут, как всегда, встают этические вопросы.

🙈 Например, использование iPS-клеток людей, страдающих шизофренией, для выращивания кортикальных нейронов в мозгу обезьяны дало бы колоссальные возможности для исследования этого малоизученного заболевания. Правда, есть ведь риск, что это обезьяна обретет некоторые человеческие черты или даже самосознание.

Основные сложности химерами

- в экспериментах на животных чаще всего получается орган, состоящий из смеси клеток донора и хозяина. Какой вклад в развитие органа вносят клетки донора, по-видимому, зависит от эволюционного расстояния между хозяином и донором.

- иногда необходима генетическая модификация клеток донора, которая впоследствии может способствовать развитию рака в новом органе.

🧑‍⚕️ Биотехнологических компаний, занимающихся созданием химер для трансплантологии не нашлось. Но нельзя не отметить и несколько выдающихся исследовательских групп:

Хиромицу Накаучи (Hiromitsu Nakauchi, Stanford University) руководит разработками методик для выращивания человеческих органов в свинье и других животных.

Мэри Дэн Гарри (Mary and Dan Garry, University of Minnesota) работают над выращиванием свиней с человеческими мышцами и сосудами.

#transplantology #новости_фарма (картинка отсюда)

​​Всем привет! К сожалению, в 2022 не всегда удавалось писать об интересных событиях, а их было довольно много. Что ж, будем восполнять пробелы! В начале года FDA выпустило отчет по важным одобрениям в 2022. Приведу его коротко здесь.

✅ Одобрено 37 новых препаратов (на графике сравнение с другими годами)

▪️ 20 из них (54%) - лекарства для редких заболеваний, в том числе:

- Дефицит кислой сфингомиелиназы (ASMD) или болезнь Ниманна-Пика A, A/B и B типов (наследственное заболевание, которое влияет на способность организма метаболизировать жир)

- Генерализованный пустулезный псориаз (заболевание кожи)

- Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия (заболевание сердца)

- Запущенная меланома (вид рака глаза)

- Гепаторенальный синдром (нарушение функции почек у людей с прогрессирующим заболеванием печени)

▪️ 28 из 37 (76%) одобрений были без дополнительных запросов (решение вынесено после первой подачи)

▪️ 24 из 37 (65%) одобрений были для препаратов, проведенных по одной из программ: Fast Track (32%), Breakthrough Therapy (35%), Priority Review (57%),
или Accelerated Approval (16%) (расшифровки терминов в доке)

▪️ 20 из 37 (54%) новых лекарств - первые в своем классе (имеют принципиально новые механизмы действия).

Наиболее примечательные из них:

- Мавакамтен (mavacamten, Camzyos®, Bristol-Myers, $BMY) - для лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Подробнее в этом посте.

- Тирзепатид (tirzepatide, Mounjaro®, Eli Lilly, $LLY) для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также для пациентов с избыточной массой тела или ожирением, Это твинкретин - т.е. активирует два гормональных рецептора (рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептид и глюкагоноподобного пептида 1), что приводит к улучшению гликемического контроля) (хороший обзор здесь).

- Лютеций 177 (lutetium 177 Lu vipivotide tetraxetan, Pluvicto™, Novartis, $NVS) для пациентов с раком предстательной железы. Это пептид-рецепторная радионуклидная терапия. Молекула ПСМА (простат-специфический мембранный антиген) в составе препарата используется для доставки источника радиоактивного бета-излучения - радиоизотопа лютеция-177 (Lu177) - к опухоли.

- Ленакапавир (lenacapavir, Sunlenca®, Gilead Sciences, Inc., $GILD) для лечения ВИЧ-1. Подробнее в этом посте.

- Теплизумаб (teplizumab-mzwv, Tzield™, Provention Bio,$PRVB, выкуплен у Eli Lilly) - первое в мире лекарство для профилактики сахарного диабета 1 типа. Механизм действия заключается в снижении активности аутореактивных CD3+ Т-клеток, что обеспечивает защиту бета-клеток поджелудочной железы (неплохой обзор здесь).

- Вонопразан в комбинациях (Voquezna Triple Pak - vonoprazan, amoxicillin, clarithromycin и Dual Pak - vonoprazan and amoxicillin, Phathom Pharmaceuticals, $PHAT) для лечения хеликобактерной инфекции, калий-конкурентный блокатор кислоты в желудке.

#новости_фарма

​​Всем привет! Сегодня - #знакомство с новой компанией и обзор интересного препарата для снижения веса 🤩

Итак, Altimmune ($ALT)
Терапевтическая область: #ожирение, #гепатология
Капитализация (25.01.23): $696 млн, кэш (Q3 30.09.22): $202 млн.
Сотрудники (25.01.23): 47
Год основания: 1997
———————————————--

🍩 Фокус компании: разработка новых пептидных терапевтических средств для лечения ожирения и заболеваний печени.

В пайплайне компании - 2 препарата на клинической стадии исследований, и по одному из них скоро ожидается важный отчет - о нем и поговорим.

💊 Пемвидутид (pemvidutide, ALT-801) - стимулятор рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) и глюкагона (агонист GLP1R/GCGR). Препарат вводят подкожно, 1 раз в неделю.

📖 ГПП-1 - это пептид, который выделяется после приема пищи. Он подавляет аппетит и стимулирует секрецию инсулина (помогает глюкозе «уйти» в клетки). Через какое-то время, уровень глюкозы и инсулина в крови падает, что приводит к выработке глюкагона (заставляет клетки печени и мышц расщеплять запасы гликогена (гликогенолиз) и производить новые молекулы глюкозы (глюконеогенез), которая поступает в кровь, чтобы восполнить потери). Глюкагон также способствует усилению метаболизм липидов и расщеплению клеток жировой ткани.

ГПП-1 и глюкагон усиливают эффекты друг друга - снижение потребления пищи и увеличение расхода энергии. Для симуляции их синергизма и разработан класс препаратов - агонистов GLP1R/GCGR.

➡️ Результаты КИ 1а фазы (34 участника с ожирением/избыточным весом) сообщили в пресс-релизе 28 сентября 2021 (последняя строчка в таблице).

📢 Ближайшие результаты (после 24 недель лечения) - в 1 квартале 2023, окончательные - в 4 квартале (48 недель лечения).

Кроме того, Altimmune исследует эффективность пемвидутида в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), имеются неплохие промежуточные результаты.

🤔 Итак, чего ожидать? Механизм действия пемвидутида - не нов, множество компаний имеют разработки подобных веществ. В таблице - собраны наиболее примечательные + эталонный препарат семаглутид (Wegovy®, агонист GLP1R) и тризепатид (Mounjaro®), Eli Lilly), $LLY, стимулятор GLP1R и GIP), упомянутый в прошлом посте важных одобрений.

⛔️ Стоит отметить, что некоторые разработки оказались провальными - основная проблема с препаратами данного класса - безопасность.

Зато известен и основной секрет - он в балансе активации рецепторов GLP1R/GCGR. Перевес в сторону GLP1R - получаем нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея и т.п.), а в сторону GCGR - увеличение уровня глюкозы, снижение мышечной массы и... набор веса!

✅ Пемвидутид в первом КИ показал неплохой результат за 12 недель лечения, сопоставимый с эффектом семаглутида, правда лишь на на 7-11 участниках. Тем не менее, безопасность пока была на приемлемом уровне и если удастся продемонстрировать эффект не хуже через 24 и 48 недель лечения, пемвидутид может стать достойным конкурентом имеющимся на рынке лекарствам.

Более подробный обзор компании можно почитать здесь.

#обзор_биотех #биотех_стартапы

Всем привет! Следующий интереснейший кандидат atai Life Science ($ATAI) - DMX-1002 для лечения опиоидной наркомании.

Разработку ведет дочерняя DemeRx.

💊 DMX-1002 - это ибогаин, природное психоделическое соединение, выделенное из западноафриканского кустарника ибоги. Ибогаин способен связываться с NMDA (антагонист), каппа, опиоидными, сигма и никотиновыми рецепторами, воздействовать на серотонинэргическую систему. Точный механизм развития его эффектов, конечно же, неизвестен.

📖 Напиток из корня ибоги используется некоторыми народами в церемониальных и медицинских целях, а вот положительное действие ибогаина в облегчении абстинентного синдрома и зависимости открыли в 1960-х героиновые наркоманы.

Эффекты ибогаина:

▪️ в дозах 10–12 мг/кг вызывает галлюцинации, изменения качества и скорости мышления и повышенную чувствительность к звуку примерно через 30–45 минут после приема внутрь

▪️большинство испытуемых сообщали о похожем на "сон на яву" опыте продолжительностью от 4 до 8 часов, который сменялся периодом глубокого самоанализа

➡️ В предыдущих КИ:

▪️ 92% участников сообщили о положительном эффекте ибогаина (освобождение от желания дальнейшего употребления наркотиков, ослабление симптомов абстиненции)

▪️о зрительных образах или искажениях зрения на протяжении 6-12 часов сообщили 61,7% испытуемых

▪️НЯ включали легкую атаксию походки, тошноту и рвоту

Звучит неплохо, правда? Но чего ж до сих пор за него никто толком не взялся? Есть несколько осложнений:

▪️дороговизна и сложность технологии извлечения и отчистки ибогаина

▪️вещество является высоко липофильным и подвержено сложным биотрансформациям

▪️имеет активный метаболит, который образуется с участием CYP2D6. А это значит, что в зависимости от генотипа (какой именно вариант CYP2D6 у пациента) как положительные, так и нежелательные эффекты будут сильно варьировать.

➡️ atai начали КИ 1/2а фазы (116 участников) в 2021. Состоит оно из двух частей: подбор дозы (3, 6, 9 or 12 мг/кг) в первой на здоровых волонтерах и оценка эффективности у опиоидных наркоманов во второй. На clinicaltrials можно заметить некоторые изменения в дизайне.

📢 Результаты сначала ожидались в начале 2022, затем в конце, наконец, в Q3 2022 их оглашение перенесли на 1 половину 2023 - так что ждем-с😏. Согласно clinicaltrials окончание КИ запланировано на октябрь 2023.

#психиатрия #обзор_биотех

Привет! Сегодняшний пост - о препарате GRX-917 для лечения тревожного расстройства atai Life Science ($ATAI).

💊 GRX-917 (Deuterated etifoxine) - это улучшенная версия этифоксина (Stresam®), противотревожного средства, одобренного к применению около 40 лет назад во Франции.

📖 Сейчас этифоксин назначают во Франции, Мальте, Болгарии и Румынии (внутрь, 2-3 р/сутки). На сайте разработчика (GABA Therapeutics) говорится, что GRX-917 сохраняет тот же механизм действия и фармакологические свойства, что и исходная субстанция, однако из-за модификации его можно будет назначать в меньшей дозе и/или реже.

Механизм действия этифоксина - прямая модуляция ГАМК-эргической передачи через ГАМК А рецепторы и опосредованная - через стимуляцию синтеза нейростероидов, таких как аллопрегнанолон (тоже положительный аллостерический модулятор ГАМК А).

🔔 Если помните, мы разбирали раньше несколько препаратов - аналогов аллопрегнанолона:

▪️Брексанолон (brexanolone, ZULRESSO) и зуранолон (zuranolone) компании Sage Therapeutics ($SAGE) - обзор здесь.

▪️PRAX-114 (Praxis Precision Medicine, $PRAX) - здесь и о его нелегкой судьбе здесь.

Но вернемся к нашим 🐏. atai выделяют обзор предыдущих КИ, где говорится, что этифоксин показал стабильный дозозависимый эффект на тревожность (балл по шкале Ham-A), сопоставимый с эффектом лоразепама (бензодиазепин, можно сказать, эталонный противотревожный препарат) и лучший профиль безопасности.

🤔 То есть, этифоксин вроде как обладает преимуществами по сравнению с другими средствами, тем не менее, не все так просто. В КИ с положительными результатами STRETI, ETILOR и ETIZAL нет плацебо группы, а мы уже знаем, что это, мягко говоря, уменьшает доверие к результатам, тем более, если дело касается психиатрии.

В КИ AMETIS (BIOCODEX), где такая группа была, никаких различий с плацебо не нашли (но и у лоразепама тоже). Кроме того, atai недоговаривает и о проблемах с безопасностью этифоксина:

❌ 28 января 2022 EMA опубликовала свой обзор применения этифоксина (Stresam®), где наложен ряд ограничений на его использование из-за риска очень редких, но серьезных побочных эффектов. В т.ч. лекарство нельзя применять у пациентов с тяжелыми кожными реакциями или поражением печени в анамнезе.

➡️ Несмотря на все эти неприятные моменты, в 2022 atai провели КИ 1 фазы, которые показало, что GRX-917 хорошо переносится и усиливает бета-волны на ЭЭГ, что подтверждает его биологическую активность.

📢 Начало КИ для оценки эффективности запланировано на 1 половину 2023, а его результаты ожидаются в 2024.

#психиатрия #обзор_биотех

​​Привет! Отвлечемся немного от психоделиков, так как вчера Esperion Therapeutics ($ESPR) огласили, наконец, важные подробности по результатам КИ CLEAR Outcomes.

💊 Речь пойдет о бемпедоевой кислоте (БК) - ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, который катализирует одну из реакций синтеза холестерина и, таким образом, приводит к значительному снижению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, основные переносчики холестерина) в плазме.

БК является источником двух продуктов компании: NEXLETOL® и NEXLIZET®. Подробнее здесь (рост от этого поста, кстати, говоря, таки состоялся... но где-то до ноября 2022, что было значительно сложнее предугадать 😏). Итак, к результатам:

▪️ назначение БК привело к снижению риска MACE-4 и MACE-3 на 13% (р=0.004) и 15% (р=0.006), соответственно;

▪️ риск инфаркта миокарда уменьшился на 23% (р=0,002), а коронарной реваскуляризации - на 19% (P = 0,001).

❓Сразу возникает вопрос, а что компания подразумевает под MACE-4 и -3. Дело в том, что в определении МАСЕ согласия, к сожалению, нет.

Наиболее общее понятие МАСЕ-3 включает смерть от острого инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистых событий, а MACE-4 - также развитие нестабильной стенокардии или госпитализацию из-за ССО.

❓ Кроме того, что именно было первичной конечной точкой? По описанию дизайна на clinicaltrials.gov - это МАСЕ-3 как выше, но сама компания в пресс-релизах периодически называет основной конечной точкой именно МАСЕ-4.

❓ Так или иначе, целевой уровень снижения риска MACE-4 был 15%. От этой цифры фонды и инвест компании строили прогнозы, и теперь важно понять - хороший ли результат 13% (ведь снижение риска-таки значимое) или так себе? И это отнюдь не простой вопрос. Чтобы вам проще было сориентироваться, привожу достижения основных конкурентов в таблице. Выводы можно обсудить в чате 💬

▪️ Статины (Statins) - препараты первой линии для снижения уровня ЛПНП. Всего на рынке 7 статинов, для 6 из них есть дженерики.

▪️Эзетимиб (Ezetimibe, ZETIA®/ Ezetrol/ Zient/ Viemm/ Absorcol, Merck, $MRK). Также есть дженерики.

▪️Ингибиторы PCSK-9 (PCSK-9 Inhibitors) - это антитела алирокумаб (alirocumab, Praluent, Regeneron, $REGN and Sanofi, $SNY) и эволокумаб (evolocumab, Repatha, Amgen, $AMGN).

▪️ Этил икозапент (Icosapent Ethyl, Vazkepa, Amarin Pharmaceuticals) - это эйкозапентаеновая кислота, синтетический аналог одной из омега-3 жирных кислот. Одобрен в EU для снижения сердечно-сосудистых осложнений.

▪️ Инклисиран (inclisiran, LEQVIO®, Novartis Pharmaceuticals, $NVS) - малая интерферирующая РНК, нацеленная на матричную РНК PCSK-9.

Относительное снижение риска ССО пока неизвестно, но сейчас В ходу 5-ти летнее КИ 3 фазы ORION-4 (15 тыс участников с риском ССО, в том числе, получающих высокие дозы статинов). Результаты ожидаются в 2026.

🧐 В качестве основных конкурентов стоит рассматривать ингибиторы PCSK-9 и инклисиран (все остальные - дополнение к статинам), но из-за высокой стоимости, доступны они не всем и вроде как тут БК выигрывает. Правда, если рассматривать ее именно как альтернативу статинам в случае их непереносимости, цифры снижения как ЛПНП так и риска ССО - так себе.

Для полноты картины не хватает пока ясности по вопросам выше + результатов для каждого из компонентов MACE и OR или анализа выживаемости.

📢 результаты КИ CLEAR Outcomes лягут в основу заявки на расширение (или обновление) показаний к назначению БК как средства для снижения риска развития ССО. Подача заявки в FDA планируется в 1 полугодии 2023. Надеюсь получить ответы к тому времени.

#обзор_биотех #сердечно_сосудистые_заболевания #новости_фарма