Подведу итоги конференции

Встретился примерно с дюжиной компаний, все очень ранние, в клинику планируют выйти в 2028-31 годах. Это то, про что я говорил в своей вступительной речи – в Европе хорошая наука, но темпы, финансирование, регулирование и, скорее всего, «менталитет» (ну, какие-то культурные установки) не позволяют создать такую венчурную индустрию, как в США.

А наука между тем вот такая:
- удлинение теломер доставкой гена теломеразы с помощью AAV для лечения идиопатического легочного фиброза;
- обработка легочного транспланта лентивирусом, снижающим экспрессию MHC (shRNA нокдаун), для профилактики последующего отторжения.
- CAR-T для лечения солидных опухолей (первое показание – рак яичников). Срабатывают если на клетке есть хотя бы один из трех опхуолевых антигенов и обязательно еще один (то есть схема 3xOR/AND).
- индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для лечения врожденных и приобретенных повреждений роговицы
- интрацеребральное (в мозг) введение AAV c геном мутантного рецептора, с последующим введением лиганда к нему, для лечения фокальной эпилепсии.
- in vivo CAR-T для лечения солидных опухолей, лентивирусная конструкция, трансдуцирующая только иммунные клетки. Двойной таргетинг, эскпрессия цитокинов.
- аденовирусная платформа для лечения педиатрических раков: аденовирус заражает раковые клетки, вызывает в них экспрессию антигенов, и их потом атакует иммунная система.
- малые активирующие РНК для лечения редких педиатрических заболеваний глаз и печени. Связываются с промотором целевого гена и рекрутируют транскрипционные факторы.

Понятно, что далеко не всё из этого сработает, но как интересно!

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Компания Sleuth подводит итоги M&A с начала года — 29 компаний на сумму почти $100B.

В безусловных лидерах Lilly: 13 приобретений (45%).

Онкология и аутоиммунные заболевания — 2/3 всех транзакций и 72% в деньгах

Всего три компании поздней стадии — Arcellx, Nuvalent, Crinetics, 28% куплено на фазе 1.

Novo, Pfizer, BMS и Sanofi не купили ничего, но у них недавно были либо крупные приобретения, либо много лицензионной активности. Sanofi пару лет назад говорила на конференции, что они не будут особо ничего покупать.

У фармы при этом остается достаточно финансовых возможностей, особенно у Lilly, J&J, Roche, Novo.

Тут уместно напомнить, что у M&A есть две стороны: это выход для инвесторов, и, если премия хорошая — важный сигнал для сектора, показывающий, что здесь можно зарабатывать. С другой стороны, M&A обрубает рост компании, особенно если это платформа с большим потенциалом. И вместо следующего Gilead, Vertex, Alnylam, мы получаем подразделение фармы. Так что мы в своих портфелях анализируем возможность M&A, но никогда на нее не полагаемся. Главное — хорошая наука, команда, неудовлетворенная потребность.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Два одобрения генной терапии

Немного хороших новостей: компания Ultragenix на прошлой неделе получила второе одобрение всего через месяц после первого. Первым стал Genglycos, in vivo AAV генная терапия гликогеноза Iа типа (болезнь фон Гирке). Это ультраредкое заболевание, в США им страдает 1500–2500 человек. Несмотря на то, что болезнь связана с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы, для нее не существовало лечения в виде фермент-заместительной терапии, потому что нет способа доставить внешний фермент в эндоплазматический ретикулум, где он должен находиться.

Второе одобрение компания получила по мукополисахаридозу типа IIIa (синдром Санфилиппо типа А). Здесь тоже нет фермент-заместительной терапии, но по другой причине: болезнь поражает в основном головной мозг, а внутривенные ферменты не способны пересечь гематоэнцефалический барьер. Ultragenix использовала для доставки гена сульфамидазы тот же вектор, что и у Золгенсмы – AAV9. Кстати, это первое одобрение in vivo генной терапии болезни лизосомального накопления. Цена на терапию установлена близкая к рекордной – почти $4 млн.

Годом ранее FDA отклонила заявку Ultragenix в связи с проблемами производства. Несколько отклонений FDA в прошлом году вызывали протесты, в марте прошла демонстрация родителей больных детей: они принесли к FDA гроб и требовали большей регуляторной гибкости в отношении ультраредких заболеваний.

Сейчас, после изменения руководства FDA, подход стал, очевидно, более щадящим в отношении ускоренных одобрений и суррогатных конечных точек. Но не навредить бы. Нам всем нужен не более сговорчивый, а более профессиональный и предсказуемый FDA.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Вдогонку к предыдущему посту:

FDA запустило пилотный проект по ускорению исследований первой фазы. Цель — догнать Китай и Австралию, где разрешения на фазу I и сами исследования проходят гораздо быстрее. Для этого FDA будет обеспечивать партнерство компаний с Qualified Research Institutions (академические центры, CRO и т.д.), снижает требования к СМС, предлагает постепенное рассмотрение заявки по мере готовности компонентов. Первая когорта заявителей будет выбрана к декабрю. Посмотрим, насколько это позволить ускорить разработку лекарств и не скажется ли на безопасности.

И еще одно, о чем я рассказывал в своей открывающей речи на конференции Advanced Therapies Europe: пройти все стадии исследований и получить одобрение — это еще совсем не всё. Очень важен этап коммерциализации. Показательно, что уже одобрены десятки передовых терапий, но коммерчески успешными стали лишь CAR-T да Золгенсма. Остальным не удалось перевалить порог продаж в $1B, а ряд и вовсе либо обанкротились либо вывели продукты с рынка. То есть основной фокус проблем смещается в более позднюю сторону: как найти правильных пациентов, как оптимизировать производство, как добиться покрытия страховкой, как правильно настроить регуляторное взаимодействие? На часть из этих вопросов наверняка поможет лучше отвечать AI. Я вижу его роль в первую очередь здесь, хотя исторически очень много усилий было приложено к drug discovery stage.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Ширится пространство модальностей

Как я много раз говорил, если еще 10 лет назад в арсенале врачей были практически исключительно малые молекулы и обычные антитела (ну ладно, еще ферменты), то сейчас количество модальностей (способов воздействия на мишень) резко выросло.

В Китае впервые одобрен биспецифический антительный конъюгат с лекарством – продукт, находящийся на стыке двух модных модальностей – биспецификов и ADC (antibody-drug conjugate), про обе у нас были целые спецпроекты на Биомолекуле. Одобрение получено по некоторым видам рака носоглотки и пищевода. Клинические результаты пока не очень впечатляют: речь идет о нескольких месяцах увеличения медианной выживаемости. Впрочем, при трижды-негативном раке молочной железы уровень ответов составил более 50% по сравнению с 20% в группе химиотерапии. Надо понимать, что лекарство тестировалось на очень тяжелых пациентах, которые уже получили всё, что можно. Есть надежда, что на более ранних линиях терапии результат будет более заметным.

Глобальные исследования ведет компания BMS, которая приобрела права у китайской SystImmune за общую сумму в $8.4B. Одобрение в США может произойти к концу 2027 года. Будем надеяться, китайские результаты воспроизведутся в глобальных исследованиях, а то бывает по-разному.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Дефицит лизосомной кислой липазы

А знали ли вы, что в мире существует лишь одно лекарство, которое производится в яйцах генно-модифицированных кур?

Это себелипаза альфа — препарат для лечения редкого генетического заболевания дефицита лизосомной кислой липазы. Читайте о нем лонгрид на Биомолекуле под моей редакцией!
https://biomolecula.ru/articles/defitsit-lizosomnoi-kisloi-lipazy-skrytaia-drama-slomannogo-kletochnogo-konveiera

Слепому вкалывают ген водоросли и он начинает видеть!

Что? Звучит как научная фантастика, но такова суть открытия, за которое вчера дали Нобелевскую премию.
Подробнее читайте на Биомолекуле!
https://biomolecula.ru/articles/nobelevskaia-premiia-po-fiziologii-i-meditsine-2026-kuda-privodit-interes-k-vodorosliam-spoiler-k-optogenetike

Нобелевка по химии приоткрывает тайну возникновения жизни

В этом году не так-то просто объяснить суть Нобелевской премии по химии, но Биомолекула старается! Очень интересные исследования — имеют отношения и к биофармацевтике, и к возникновению и развитию жизни.

https://biomolecula.ru/articles/nobelevskaia-premiia-po-khimii-2026-kak-molekuly-nauchilis-vybirat-storonu

Подписывайтесь на наш канал, впереди много интересного!

Еще один шаг вперед в идиопатическом фиброзе легких

Компания BMS вчера объявила о том, что ее препарат адмилпарант в фазе 3 достиг первичной конечной точки в дозе 60 мг. Он статистически значимо замедлил снижение    форсированной жизненной емкости лёгких (forced vital capacity, FVC) на 52 неделе по сравнению с плацебо. Прошлый успех был у компании Boehringer (nerandomilast одобрен в прошлому году), но nerandomilast вызывает нежелательные явления со стороны ЖКТ. У admilparant вроде как очень хороший профиль безопасности и переносимости. Впрочем, нужно дождаться полных данных клинического исследования. Также вызывает большой вопрос то, что доза 120 мг не достигла статистически значимого результата. Посмотрим на данные, но если доза 60 мг действительно эффективнее, это плохой сигнал.

Интересна история адмилпаранта. Это ингибитор рецептора LPA1, чья постоянная активация при фиброзе препятствует регенерации эпителия легких. BMS купила компанию Amira, разработчика ингибиторов LPA1 первого поколения, в 2011 году. Однако в фазе 2 у того препарата выявилась слишком высокая печеночная токсичность. BMS вернулась на стадию дискавери и медицинские химики в итоге получили admilparant.

Однако, похоже, этот препарат, хоть и замедляет снижение функции легких, но не способен остановить его. Тенденцию к такой способности показал ингибитор TNIK компании Insilico Medicine, правда, в китайском исследовании всего на 70 пациентах и на протяжении 12 недель – очень важно посмотреть, что будет дальше. Идиопатический фиброз легких – страшная болезнь, люди умирают в среднем через 3-5 лет после диагноза, а препаратов, останавливающих болезнь, всё нет.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Еще одна терапевтическая вакцина против рака: пока неудача

После успеха Moderna по меланоме многие ожидали, что теперь дело пойдет: акции BioNTech (напомню, разработчика знаменитой вакцины Pfizer/BioNTech) выросли тогда на 20%. Но, как я и предупреждал, каждый вид рака нужно рассматривать в отдельности и нюансов очень много. Вчера BioNTech сообщил, что вакцина против рака головы и шеи в фазе 2/3 не достигла одной из первичных конечных точек — выживания без прогрессирования (PFS). Компания надеется, что она может добиться улучшения общей выживаемости (OS), и тогда этого будет достаточно для успеха исследования. Такие прецеденты были: пембролизумаб в том же раке головы и шеи не показал преимущества по PFS, но показал по OS. Но больше, конечно, случаев, когда неудача по PFS приводила и к провалу по OS.

Сама вакцина сильно отличается от конструкции Moderna, там это целый процесс: получение образца опухоли у пациента, предсказание наиболее иммуногенных, правильных неоантигенных пептидов, синтез мРНК, то есть у Moderna продукт персонализированный. У BioNTech всё проще: кодируются белки E6 и E7 вируса папилломы человека, и вакцина исследуется у пациентов HPV16-положительным раком.

Пожелаем разработчикам успехов, а инвесторам — осторожности.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Эволюция мишеней

В Nature вышел любопытный обзор, анализирующий тенденции в эволюции мишеней, на которые воздействуют одобренные лекарства. Авторы сравнивают периоды до и после 2000 года – не только из-за круглой даты, но и потому что в этот момент был расшифрован геном человека, что, конечно, помогло поиску мишеней и drug discovery. За все это время одобрено 1702 лекарства, действующих на 686 мишеней. С 2000 одобрено 845 лекарств (80% из них – в США), а арсенал новых мишеней вырос на 312 штук.

Интересно, что аффинность малых молекул в среднем выросла. Кроме того, изменился состав мишеней: в 7 раз выросло число внутриклеточных мишеней (главным образом, за счет киназ), а вот популярные ранее GPCR уступили пальму первенства ферментам (в первую очередь тем же киназам). Конечно, наблюдается снижение доли малых молекул за счет антительных и РНК-препаратов.

Авторы кратко затрагивают растущую роль Китая, а также новые модальности, о которых мы в канале постоянно говорим.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы вместе разбираться в таких историях!

Выступил на конференции, поделился инвесторским взглядом на стратегию разработки лекарств, в том числе, регуляторную.

Потом была оживленная панельная дискуссия и ответы на вопросы из зала.

Очень приятно, что потом подходили люди и говорили, что им как раз такого не хватало, а то все регуляторика и регуляторика, а для чего она и в каком контексте — непонятно.

Искусственный интеллект и псевдонаука

Учёные решили проверить, насколько LLM устойчивы к псевдонауке. Оказалось, совсем не устойчивы. Им на вход давали выдержки из псевдонаучных статей, но так, чтобы не сразу было понятно, что за статья, и просили построить дальнейшую программу исследований или посчитать что-то дополнительно.

В редких случаях LLM вообще отказывалась что-то делать, причём иногда немотивированно (как в случае со статьей Уэйкфилда про связь вакцин и аутизма) — видимо, срабатывали какие-то встроенные guardrails. Иногда модель предупреждала, что статья отозвана или содержит сомнительные утверждения, но выполняла указания. А в большинстве случаев — радостно, не моргнув глазом, делала то, что просят: хочешь биополя, хочешь холодный термояд или анти-ДНК из параллельной вселенной.

Самая дичь, это когда на основе статьи Маккиарини LLM строила программу исследований, очень похожую на ту, которую и воплотил в жизнь сам Маккиарини, и которая привела к смерти ряда пациентов и тюремному сроку для доктора (если кто не знает, это такой хирург-нарцисс, который долго подделывал данные по пересадке искусственных трахей в Испании, Швеции и России, я когда-то переводил материал о нем).

Причём сделала это LLM Mistral, которая позиционируется как автономная система для научных исследований. Рановато пока им доверять важные вопросы, а между тем за прошлый год вышло 8.5 млн статей, и бог весть сколько среди них как подложных, так и мусорных.

Отчет IQVIA о блокбастерах

Все хотят сделать блокбастер: миллиард долларов выручки в год за одно лекарство – психологическая отметка и важный KPI для многих в фарме. Фарма очень зависит от них, я много раз писал, про концентрацию доходов фармы вокруг 3-5 лекарств и угрозу патентного обрыва.

Новый отчет IQVIA анализирует, как развивались блокбастеры в динамике, сколько их появляется каждый год, как быстро препарат становится блокбастером (в среднем 4-5 лет), какие тенденции сейчас, сколько времени проходит от выхода на рынок до появления дженериков/биосимиляров (в среднем 15-17 лет).

На картинке показано, как блокбастеры распределены по терапевтическим областям.

Отчет вышлю в личку по запросу.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Вебинар про AI

Приглашаем всех на бесплатный вебинар про AI (на английском), где я буду рассказывать про свой опыт использования AI компании Bioptic (основана Андреем Дороничевым) для поиска и оценки проектов. Вебинар пройдет сегодня в 17 часов СЕТ / 19 по Москве.

Ссылка для регистрации

Даже если вы не успеваете, регистрируйтесь, чтобы получить запись вебинара.