Новые конъюгаты амиридина с салициловыми производными — перспективные многофункциональные агенты для терапии болезни Альцгеймера

Борьба с нейродегенеративными заболеваниями, в частности, болезнью Альцгеймера (БА), представляет колоссальный вызов для научного сообщества. Наиболее распространенный в настоящее время подход к терапии БА направлен на повышение уровня нейромедиатора ацетилхолина в головном мозге с помощью ингибирования холинэстераз. Такой подход позволяет несколько ослабить симптомы, но не остановить развитие заболевания, которое имеет многофакторный патогенез. Поэтому перспективным направлением терапии БА является разработка мультифункциональных конъюгатов на основе ингибиторов холинэстераз с фрагментами, способными придать молекуле дополнительные болезнь-модифицирующие свойства.

В продолжение исследований по созданию мультитаргетных конъюгатов для терапии БА опубликована новая статья коллектива ученых из нашего Института, Института физиологически активных веществ РАН, Института Вейцмана (Израиль), Московского государственного университета и Мичиганского университета (США). Статья подготовлена для журнала «Archiv der Pharmazie» при участии М.В. Грищенко, к.х.н. О.Г. Худиной, к.х.н. Е.Ф. Жилиной, к.х.н. Е.В. Щеголькова, д.х.н. Я.В. Бургарт, д.х.н., чл.-корр. РАН В.И. Салоутина и академика В.Н. Чарушина.

Авторами разработаны новые конъюгаты на основе отечественного ингибитора холинэстераз амиридина и салициловых производных (салициламида, салицилимина и салициламина) с алкиленовыми спейсерами различной длины.

Полученные соединения продемонстрировали высокую ингибирующую активность в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ), до 3–16 раз превосходя исходный амиридин. Салициламиды со спейсерами (CH2)₆ и (CH2)₈ имели максимальные коэффициенты селективности к БХЭ.

Конъюгаты были обратимыми ингибиторами смешанного типа обеих холинэстераз и вытесняли пропидий из периферического анионного сайта АХЭ на уровне донепезила. Соединения проявили способность ингибировать самоагрегацию Aβ42, которая возрастала с удлинением спейсера. Полученные результаты хорошо согласуются с молекулярным докингом лигандов в АХЭ, БХЭ и Aβ42.

Соединения продемонстрировали высокую радикал-связывающую активность в ABTS-тесте, сопоставимую со стандартным антиоксидантом тролоксом. Кроме того, показана способность соединений связывать ионы некоторых биогенных металлов — Cu(II), Fe(II) и Zn(II). Конъюгаты имеют благоприятную прогнозируемую кишечную абсорбцию и проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Таким образом, результаты исследований указывают на перспективность новых конъюгатов в качестве кандидатов в многофункциональные препараты против болезни Альцгеймера.

Ссылка на статью: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202400819 Сообщайте о своих новостях: smu_ios@mail.ru
#новыестатьи #лабФОС

Новые 7-(гет)арил-6-бензилоксикарбонилзамещенные дигидро(азоло)пиримидины, проявляющие активность против вируса гриппа A/H1N1

На сегодняшний день вирус гриппа А продолжает оставаться наиболее распространенным возбудителем острых респираторных инфекций и представляет серьезную проблему для общественного здравоохранения. В эпидемический период среди населения циркулируют в основном представители подтипов вируса гриппа А, такие как H1N1 и H3N2, которые при этом имеют множество постоянно меняющихся разновидностей, например, A(H1N1)pdm09. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодные эпидемии гриппа приводят к 3–5 миллионам случаев тяжелой формы заболевания и 290–650 тысячам смертей от респираторных патологий, вызванных вирусами гриппа.

В настоящее время большинство противовирусных препаратов имеют узкий терапевтический эффект, проявляют побочные эффекты и достаточно токсичны. Ситуация усугубляется тем, что эффективность известных препаратов может быть снижена из-за способности вирусов вырабатывать резистентность. Поэтому поиск новых химических соединений с иными механизмами действия против гриппозной инфекции остается актуальным.

Данной теме посвящена недавно вышедшая в журнале «ChemistrySelect» совместная работа к.х.н. Е.С. Филатовой, к.х.н. О.В. Федоровой, к.х.н. П.А. Слепухина, к.х.н. Г.Л. Русинова, академика РАН В.Н. Чарушина, а также коллег из Уральского федерального университета и Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» (г. Новосибирск).

Авторами работы синтезирована серия 7-(гет)арил-6-бензилоксикарбонилзамещенных дигидро(азоло)пиримидинов с использованием многокомпонентной реакции Биджинелли между бензилацетоацетатом, различными альдегидами, аминоазолами или мочевиной при нагревании в этаноле в присутствии соляной кислоты или в воде без катализатора. Установлено влияние природы растворителя, а также времени и температуры проведения реакции на выходы и структуру продуктов.
Цитотоксичность и противовирусная активность полученных соединений оценена на культуре клеток MDCK в отношении штамма вируса гриппа A/California/04/2009 (H1N1)v (подтип A/H1N1pdm09) и сопоставлена с известными противогриппозными препаратами: римантадином, осельтамивиром и триазидом. Кроме того, с помощью молекулярного докинга определены свободные энергии связывания дигидро(азоло)пиримидинов по отношению к полимеразным белкам PA (полимераза кислая) и PB2 (полимераза основная) внутреннего рибонуклеопротеина (РНП) вируса гриппа (IV) A/California/04/2009 (H1N1)v.

В качестве ведущих соединений, перспективных для дальнейшего изучения, определены два соединения, которые являются 6-бензилоксикарбонилзамещенными 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинами, имеющими фенильный или 3-тиенильный заместители в положении C-7 пиримидиновой кольцевой системы.

Ссылка на работу: https://doi.org/10.1002/slct.202403600
Сообщайте о ваших научных новостях: smu_ios@mail.ru
#новыестатьи #лабГС