Очень красивая история с MCCMB от Дмитрия Первушина.

В генах BRD (белков с бромодоменами) есть "ядовитый" (название от автора) экзон. Ядовитый экзон - это экзон, длиной не кратной 3 нт, вне рамки считывания. Его включение в РНК приводит к сдвигу рамки считывания и деградации транскрипта.

Сами белки BRD являются активаторами транскрипции.

Известно, что включение альтернативного экзона зависит от скорости полимеразы.

Получается, что когда скорость элонгации полимеразы падает, образуется больше BRD, что делает инициацию транскрипции более эффективной - такой механизм обратной связи для глобальной регуляции транскрипции.

Вчера у постера обсуждали с Арсением, почему MPRA лучше RNA-seq как источник данных для обучения моделей, предсказывающих экспрессию. Некоторые мысли по этому поводу в ветке обсуждений этого поста.

Cегодня записывал подкаст для радио "Спутник" о наших работах в Сириусе для инконсалт. Кто не знает - ИНКК это консалтинговая компания, которая сопровождает мегагранты, порграммы ФТ Сириус и другие крупные гранты в РФ.

Я часто даю интервью по поводу вышедших статей. Обычно их берут журналисты, у которых есть минимальный бэкграунд в научной области, которую они освещают. Но в этот раз я был искренне впечатлен уровнем подготовки коллег, которые, во-первых, кажется, знают всех крупных ученых в РФ и, во-вторых, тщательно подготовились, изучив мою биографию и научные работы. А больше всего меня впечатлило что интервью берет сама гендиректор ИНКК (на фото). Мне показалось, что коллеги очень неформально подходят к своей работе и искренне интересуются научными успехами своих гостей, а не просто выпускают "ещё один пост в телеграмме" для галочки. Посмотрим, что получится, программу обещают сверстать к концу августа!

Слушаю доклад из БТК о сборке из собственного фазированного референсного генома трио. С интересом узнал, что частота рекомбинаций в женском мейозе отличается от мужского (больше на 10%)

Ещё интересная статистика - 40 de novo изменений копийности STR на геном на поколение

Take home message от докладчика: при относительно высокой температуре (в его экспериментов -7С) время замерзания, связанное с образованием зародыша льда, имеет большую дисперсию. Время охлаждения воды надо 10 мин, а образование зародыша льда +-час, отсюда иногда мы видим, что горячая вода иногда замерзает быстрее.

П. С. Не спрашивайте меня, что он забыл на конференции по биоинформатике 😂

О! Спустя 17 слайдов мы добрались до биологии! Итак, цитирую автора: "В биологии есть тоже много стохастических процессов. Например, зачатие. Не всегда нужно искать их причину".

Ну и жуть...

Так, последний пост на эту тему. Это ещё и исследование, поддержанное РНФ. Желающие могут выяснить, какие великие свершения обещаны в рамках этого гранта.

В эту пятницу (8 августа) в 13 по МСК по этой ссылке планируем разобрать статьи alphaGenome (https://doi.org/10.1101/2025.06.25.661532) и (если останется время и силы) PromoterAI (ссылка на фултекст была в этом канале выше). Кому интересно - приходите.

Это не полный разбор-разбор, там 100+ страниц и прочитать все невозможно. Но пообсуждаем.

Коллеги просили запись сегодняшней встречи по alphaGenome:

https://us06web.zoom.us/rec/share/L_MBXkxomB9qokpzBPDmrSBD5OheO46JXXGeN2pteG0vy6lcWOasXFVDOvdRA6IJ.VOrzNdwBwElyyBaX

^?DVga9=

Если у кого-то есть опыт использования - делитесь в комментариях, интересно будет узнать, какие ваши впечатления.

На прошлой неделе у нашей группы вышло несколько статей, и я, по мере возможности, буду о них рассказывать в этом канале.

Первая статья посвящена исследованию границ ТАДов. В контексте этого поста ТАДами я буду называть структуры хроматина, которые образуются при упаковке ДНК белковым комплексом когезином. Можно (очень приближённо) представить себе ТАД как участок ДНК, свернутый в клубок петель. Внутри этого участка гены и их регуляторы сближены, а от соседних районов ТАД частично изолирован.

Зачем нужны ТАДы — вопрос открытый. Кстати, как и вопрос, когда именно они возникли в ходе эволюции. У человека они есть, у курицы — тоже; про остальных позвоночных мы, надеюсь, скоро расскажем в другой работе. А вот у мух и комаров «петлевых» ТАДов нет.

На заре ТАДологии все думали, что без петель гены не смогут встречаться со своими регуляторами. И действительно, несколько громких статей в Nature показали, что нарушения ТАДов ведут к сбоям в работе регуляторов генов развития и болезням — например, появлению лишних пальцев на руке или развитию рака.

Но энтузиазм оказался преждевременным: вскоре выяснилось, что в клетках, мутантных по формирующему ТАДы белку когезину, меняет свою работу лишь небольшое число генов. Мы задались вопросом: дело в конкретной линии клеток? Может быть, остальные гены тоже чувствительны к поломкам ТАДов, просто нужно найти тот «правильный» тип клеток, в котором мы это увидим?

Для ответа на этот вопрос пришлось сломать ТАДы во всех возможных клеточных типах — то есть создать генетически модифицированную мышь, у которой ТАДы разрушили прямо в зиготе, и все клетки этой мыши унаследовали поломку. Проанализировав разные органы, мы обнаружили, что действительно можно найти такие ткани, в которых поломка ТАДов сказывается на работе генов. Но:

1) активность меняется очень слабо, иногда буквально на 20–30 % (нам даже пришлось разработать собственный подход, чтобы детектировать такие изменения);

2) удивительно, но изменения в разных тканях могут быть разнонаправленными — т.е. в одной ткани поломка может вызывать увеличение активности гена, а в другой — уменьшение.

Кстати, мы протестировали современные модели, которые предсказывают активность генов на основе последовательности ДНК — Enformer и (буквально в последний момент перед выходом статьи) AlphaGenome. К сожалению, с предсказанием таких небольших, клеточно-специфичных изменений модели пока не справляются. Как написал нам один из рецензентов:

As a special mention, I appreciate the comparison with the Enformer model, good to see the computers haven't taken our jobs (yet).

Популяризация науки - дело святое.

Рассказываю журналистам, как мы здорово научились делать молекулярную диагностику детям с наследственными заболеваниями (по мотивам вот этой нашей статьи). На вопрос, что планируем делать дальше - рассказываю про наш опыт преимплантационного тестирования, что применим технологию и для поиска мутаций в биоптатах эмбрионов. Получаю текст:

Второе направление — работа с редактированием генетических
поломок у эмбрионов.

А вот если бы я не перечитал внимательно? Представляю, какая хайповая новость бы получилась...

О том, как синтезируют коммерческие олиги.

На скриншоте - NGS двух клонов плазмид, в которые вставляли ПЦР-продукт. В участках под праймерами - систематические замены А на G (заменяются А в случайных местах, но всегда в области праймера, доля замен - на вскидку около 30%).

Т.е. при синтезе олигов капилляр с А плохо помыли, и сыпется около 30% G (или как-то ещё контаминировали A примесью G).

Ну ладно, с плазмидами всегда есть возможность сделать Сэнгера/NGS и проверить. А вот мы (и многие) делают олиги для синтеза gRNA для геномного редактирования напрямую in vitro транскрипцией. А потом мы удивляемся, почему какие-то гайды плохо работают, а в каких-то случаях вылезают неожиданные офтаргеты.

Название фирмы писать не буду, но жалобу им отправим.

В ближайшую пятницу (22 августа) в 13 МСК планируем разобрать эту статью. Если кратко, тут о том, как токенизировать последовательности ДНК, в которых нет очевидных структурных элементов (вроде отдельных слов или корней, как в обычном тексте).

Тут много матана, так что не обещаем доскональный разбор, но мы будем стараться.

Ссылку на зум пришлю ближе к делу.

https://arxiv.org/pdf/2507.07955