Per i nuovi, ma anche per i meno nuovi, membri del gruppo racconto cosa stiamo facendo, cosa abbiamo fatto, e in che direzione stiamo andando. Siamo nel bel mezzo di un excursus storico su i retinoidi. Per questa categoria di argomento infatti ho deciso di presentare traduzioni di articoli in senso cronologico in modo più consistente di quanto fatto per gli altri argomenti. Siamo partiti dagli anni sessanta. Ora siamo approdati agli anni novanta, appena iniziati.
Questo per mettere in evidenza quanta Scienza non viene utilizzata. Quante conoscenze e quante evidenze avevamo già 30, 40, 50 anni fa, e abbiamo anche oggi. Conoscenze che però giacciono letteralmente dimenticate e impolverite nei cassetti delle scrivanie degli oncologi di regime. E che solo qualche dottore si prende la briga di studiare e applicare nella pratica medica.

Sarà una dimenticanza?
O sarà una situazione voluta?
La Scienza scade?

Questo non vale solo per i retinoidi sia chiaro. Vale per tantissime molecole, e per tantissime problematiche. C'è un modus operandi insomma. O sembra.

Ma come siamo arrivati a parlare di retinoidi?

Abbiamo iniziato a parlare di somatostatina, e rispettivi recettori e di come questa sostanza inibisca direttamente o indirettamente la crescita tumorale.

Siamo passati al GH, l’ormone della crescita che stimola la crescita neoplastica e di cui la somatostatina è l’antidoto naturale.

Poi siamo passati a parlare di Melatonina. Ho una particolare simpatia per questa sostanza, e quindi ai tempi, mi faceva piacere leggere, studiare e tradurre articoli in merito.

Abbiamo poi letto della prolattina, ormone gemello dell’ormone della crescita. Questi due ormoni in sinergia stimolano la crescita di tutti i tumori, direttamente e indirettamente agendo su tanti altri ormoni e fattori di crescita.

Siamo approdati a parlare di mutagenesi: come, ma soprattutto perché, un tumore cambia le sue caratteristiche diventando sempre più aggressivo?. Muta o viene fatto mutare? Muta geneticamente o anche in altri modi? Le mutazioni van tanto di moda, ma viene prima l’uovo o la gallina? Cosa rappresenta una cellula tumorale?

Si può riprogrammare una cellula tumorale? Una cellula in cui sono stati attivati programmi di crescita e cambiamento, per continuare a crescere e sopravvivere in un ambiente sempre più ostile, può essere fatta tornare una cellula che invece rispetta le regole di una vita organizzata e crescita controllata?

Siamo cosi approdati alle molecole differenzianti utilizzate nel Metodo Di Bella e ai Retinoidi.

C’è un riepilogo dei punti chiave dei Retinoidi sintetizzati dal capitolo 9 “Il contrasto alla capacità mutagena della cellula tumorale”, del libro “La scelta antitumore” del dott. Di Bella, pag. 222-244

Nel mentre facevamo questo lungo percorso, ho tradotto anche articoli del dott. Di Bella e colleghi con dati clinici del Metodo Di Bella per alcuni tumori. Ancora ne mancano alcuni da tradurre.


Lo scopo di tutto ciò e gli obiettivi li potete leggere invece qui.

Per chi se lo è perso, a questo link il webinar di oggi del dott. Di Bella su i nuovi criteri di impiego della vitaminologia

https://www.youtube.com/watch?v=JSG6sGTnhAk

Con il prossimo articolo in traduzione torniamo a parlare di melatonina. L’articolo è la 183esima citazione del lavoro sulla melatonina del dott. Di Bella e colleghi dal titolo: “Effetti antitumorali della melatonina: una revisione – Melatonin Anticancer Effects: Review”. (traduzione).

Le citazioni di questo articolo le trovate sul sito dibellainsieme.org, nella sezione “L’angolo della citazione”.

Il titolo dell’articolo in traduzione è “Azioni sinergiche di Alpelisib e Melatonina nelle linee cellulari di carcinoma mammario con mutazione del gene PIK3CA” accettato e pubblicato nel 2023 sulla rivista Life Science, scritto da autori brasiliani.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37086897/

Quando le sinergie fanno comodo perché i farmaci industriali “lodati” dalla $cienza funzionicchiano.

Questi autori dicono nero su bianco. Ovvero affermano di auspicare il potenziamento delle azioni di Alpelisib, un farmaco oncostatico usato nel carcinoma mammario, perché funziona si, ma non troppo. In alcune situazioni infatti sembra bloccare la crescita tumorale, ma non determina riduzioni del tumore e quindi regressione. E cercano quindi una sinergia con qualche altro principio attivo per aumentarne l’efficacia. Provano con la melatonina, con la quale il farmaco Alpelisib condivide via di azione.

Lo scopo dello studio è chiaro. La melatonina può far funzionare meglio un farmaco che funzionicchia? Si, ovvio che si. E infatti la melatonina fa il suo dovere, esplica la sua azione antitumorale su tutte le linee cellulari testate, diminuisce crescita e migrazione cellulare, diminuisce la sintesi proteica delle proteine valutate (gli enzimi della via di segnalazione che colpisce il farmaco, più il fattore inducibile dall’ipossia e la caspasi 3 che induce l’apoptosi).

Ovviamente i risultati sono interpretati in termini di "aumento di efficacia del farmaco". E la melatonina ha un effetto sinergico con il farmaco.
Perché adesso va di moda dire così. Principi attivi per ora snobbati e considerati di nessun impatto sulla crescita tumorale, acquistano qualche punto perché rinforzano le terapie accettate, rendono chemio e radio più efficaci, lavorano in sinergia con chemio, radio, immunoterapia etc. Sarà che forse non si riescono più a contenere le evidenze dell’importanza dell’uso di questi principi attivi (come la melatonina) e allora vengono affiancati alle terapie tradizionali come “sinergici”.

Purtroppo in questi preprints non sono disponibili né grafici, né dati. Sarebbe stato interessante vederli ed interpretarli con il nostro cervello. Perché a volte gli autori non sono proprio chiari su chi fa cosa. O forse non capisco io. Ci sta. Oppure no. Aspetterò e poi mi guarderò grafici e tabelle.

A volte non si pubblica se non si dicono certe cose comode.
E non si pubblica anche se si dicono certe cose scomode.
La melatonina, a detta degli autori, infatti potenzia il farmaco. E non potevano dire che così. Non sia mai che la melatonina da sola basti e avanzi ed eventualmente il farmaco ne potenzia l’azione. Che magari può essere potenziata anche da altri principi attivi, magari non prodotti industrialmente e magari non pompati dalla $cienza.

Anche le conclusioni sono significative in quanto affermano che “in generale” è stato osservato il potenziamento dell'effetto di Alpelisib da parte della melatonina, in particolare nel TNBC portatore della mutazione H1047R in PIK3CA (MDA-MB-453). In generale?

Insomma la melatonina ha fatto il suo eccellente lavoro, e in alcuni casi gli autori dimostrano una sinergia tra il farmaco e la melatonina. Ricordo che è uno studio su colture cellulari trattate per 24h con i principi attivi testati, melatonina e il farmaco Alpelisib.

In chiusura dell’articolo, gli autori si soffermano anche ad affermare che la melatonina riduce comunemente la tossicità collaterale delle chemioterapie e migliora il benessere del paziente.

Questo articolo cita il lavoro del dott. Di Bella e colleghi “Effetti antitumorali della melatonina: una revisione” nella sezione discussione, a sostegno dell’affermazione che “La melatonina esercita proprietà antitumorali mediante meccanismi complessi che non coinvolgono la via del recettore”.

La traduzione parziale di “Azioni sinergiche di Alpelisib e Melatonina nelle linee cellulari di carcinoma mammario con mutazione del gene PIK3CA” di de Godoy et al. 2023 sul Blog.

https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2023/07/04/mlt-011-de-godoy-et-al-2023/

File pdf della traduzione parziale di MLT011 de Godoy et al. (2023) “Azioni sinergiche di Alpelisib e Melatonina nelle linee cellulari di carcinoma mammario con mutazione del gene PIK3CA - Synergistic actions of Alpelisib and Melatonin in breast cancer cell lines with PIK3CA gene mutation”. Life Science 324, 121708.

Visto che la melatonina è un argomento del blog che ho trattato un po’ di tempo fa e visto anche che mi sono capitati tra le mani articoli recenti, interessanti e stimolanti, ho deciso di soffermarmi ancora un po’ sulla melatonina. Il prossimo articolo in traduzione è stato pubblicato a Giugno 2023 sulla rivista Aging and Disease da un team di ricercatori sudcoreani e americani. Il titolo dell’articolo è : “Melatonina e tumore alla prostata: ruoli antitumorali e applicazione terapeutica - Melatonin and Prostate Cancer: Anti-tumor Roles and Therapeutic Application ”.

https://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2022.1010

Gli altri articoli che poi tradurrò sulla melatonina sono i seguenti:

“Uso della melatonina nei trattamenti antitumorali: a che punto siamo? - Use of Melatonin in Cancer Treatment: Where Are We?” Pubblicato da autori cinesi nel 2022 sull’ International Journal of Molecular Science. Ci sono alcune cosette interessanti da spulciare ben bene…

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/7/3779

“Melatonina come agente antitumorale contro il cancro al fegato: una revisione aggiornata - Melatonin as an Antitumor Agent against Liver Cancer: An Updated Systematic Review”. Pubblicato nel 2021 da un team di autori spagnoli e americani sulla rivista Antioxidants.

https://www.mdpi.com/2076-3921/10/1/103

Poi torniamo ai retinoidi, e vedremo cosa ci racconteranno le ricerche degli anni 90 su queste molecole.

Sempre interessanti le interviste del Doc

https://www.youtube.com/live/Vz_WynuHVuM?feature=share

Il 17 luglio 1912 nasceva a Linguaglossa (Catania) il Prof. Luigi Di Bella..
Buon compleanno, con affetto e riconoscenza.

"La medicina è afflitta da sperimentazioni cliniche inaffidabili. Quanti studi sono falsi o viziati?
Le indagini suggeriscono che, in alcuni campi, almeno un quarto degli studi clinici potrebbe essere problematico o addirittura interamente inventato, avvertono alcuni ricercatori. Sollecitano un esame più approfondito."

Mi piace l' "almeno"

Link originale: https://www.nature.com/articles/d41586-023-02299-w

Link traduzione Google: https://www-nature-com.translate.goog/articles/d41586-023-02299-w?error=cookies_not_supported&code=1c154f82-6410-417f-8246-a973c62c8b39&_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=it&_x_tr_hl=it&_x_tr_pto=wapp

Tumore alla prostata: ruoli antitumorali della melatonina. Una revisione della letteratura.

Il presente articolo è una revisione di studi sugli effetti antitumorali della melatonina e i meccanismi cellulari mediante i quali la melatonina opera le sue svariate attività di contrasto alla crescita neoplastica nel cancro alla prostata. Questa revisione evidenzia come la melatonina sia coinvolta in molteplici processi biologici e sia per questo fondamentale nelle terapia anticancro. Ha un insostituibile ruolo nel ripristino della normalità biologica e fisiologica che esplica su i molteplici aspetti deviati della vita della cellula tumorale.
In sintesi la melatonina regola: 1) l’attività metabolica delle cellule del cancro alla prostata: riduce l’assorbimento e la fermentazione del glucosio, 2) il ciclo e la proliferazione cellulare: blocco della divisione cellulare e blocco quindi la proliferazione attraversi più di un meccanismo; 3) la segnalazione degli androgeni: esclusione dal nucleo del recettore per gli androgeni ma anche blocco o riduzione della produzione di varianti di recettori AR insensibili agli androgeni stessi; 4) l’angiogenesi: inibizione della vascolarizzazione tumorale attraverso diversi meccanismi; 5) le formazione di metastasi: diminuzione della produzione di metalloproteinasi con blocco della distruzione della matrice extracellulare e aumento dell’adesività cellulare; 6) l’immunità cellulare e umorale: stimolazione di produzione di cellule immunitarie e diminuzione di citochine proinfiammatorie; 7) lo stato ossidativo delle cellule: agisce sia direttamente sui radicali liberi o indirettamente su enzimi e molecole antiossidanti; 8) l’apoptosi; 9) la stabilità genomica: promuove la disattivazione di sequenze geniche responsabili, se attivate, di instabilità genomica; 10) la differenziazione neuroendocrina; 11) il ritmo circadiano: la melatonina risincronizza l’orologio biologico sregolato delle cellule tumorali.

La traduzione molto semplificata di MLT012 Megerian et al. (2023) “Melatonina e cancro alla prostata: ruoli antitumorali e applicazione terapeutica” è disponibile sul Blog.

https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2023/07/27/mlt012-megerian-et-al-2023/

File pdf della traduzione semplificate di MLT012 Megerian et al. (2023) “Melatonina e cancro alla prostata: ruoli antitumorali e applicazione terapeutica – Melatonin and Prostate Cancer: Anti-tumor Roles and Therapeutic Application”. Aging and Disease 14(3): 840-857.

Quest’articolo mi ricorda il detto “un colpo al cerchio e uno alla botte”. Perché l’articolo riconosce e presenta le proprietà antitumorali (o alcune di esse) di questa molecola e fa una revisione di studi che ne attestano indubbiamente le proprietà antitumorali. Quindi il colpo al cerchio a favore della melatonina nei trattamenti tumorali lo da sicuramente. Poi però arriva il colpo alla botte: la melatonina è una molecola instabile, a bassa biodisponibilità, non si sa come misurarla correttamente nel sangue o saliva o urine, i kit di misurazione per concentrazioni basse non ci sono (come, ancora non ci sono?), ha effetti collaterali (ma anche no) da determinare ancora per bene soprattutto a concentrazioni elevate (ma si accettano quelli di chemio e radio…), però se fatto come adiuvante a chemio e radio ne riduce gli effetti collaterali, da sola funzionicchia (e per forza, non si può trattare un cancro con un’unica molecola). Questi i colpi alla botte. Il tutto si capisce e riassume con la frase, che trovate al punto 6.4, “Sebbene la melatonina abbia un’elevata efficacia e una bassa tossicità nel trattamento del cancro (lo ammettono), pochissime aziende vogliono sviluppare questo ormone, di per sé, poiché è una molecola naturale e non brevettabile.” Questo è il problema. Traducendo: la melatonina ci serve per trattare il cancro, funziona, ma signori non è brevettabile, non ci possiamo guadagnare sopra. E come si fa? Servono nuovi studi per approfondire le conoscenze dei meccanismi molecolari di cui poi si servirà la ricerca fatta per creare dei nuovi farmaci, ovvero molecole sintetiche brevettabili. Queste avranno effetti collaterali? Saranno poi minimi come quelli della molecola naturale?. Questi effetti collaterali saranno ben accettati dalla comunità m€dico $cientifica, come hanno accettato quelli di chemio e radio. Con le nuove molecole non naturali, ma brevettabili, si superano tutte le problematiche di mancata solubilità, stabilita etc etc. Volete mettere? E soprattutto si può guadagnare con brevetti. Quindi, da qui le conclusioni: la melatonina ha proprietà antitumorali accertate, ma sono necessari nuovi studi, nuove ricerche ed è necessario sviluppare nuovi veicoli biocompatibili per migliorare la biodisponibilità e la solubilità della melatonina. Volete un esempio? I nanofarmaci, del tipo: nanoparticelle Fe3O4 (ossido di ferro), come nanocarrier magnetico per la co-consegna di doxorubicina (DOX) con melatonina, vettori lipidici nanostrutturati (NLC) caricati con melatonina che potrebbero rilasciare melatonina in modo sostenibile e migliorare l’efficacia di altri trattamenti; nanoparticelle di chitosano-tripolifosfato caricate con melatonina. Oppure farmaci con melatonina incorporata in una matrice polimerica di policaprolattone di magnesio stampato in 3D, per trattare l’osteosarcoma ad esempio.

Del resto il buongiorno si vede sempre dal mattino. Infatti già nel riassunto fatto dagli autori mi era saltata all’occhio la frase: “Ciò ha attirato la nostra attenzione sul potenziale utilizzo della melatonina per il trattamento del cancro in ambito clinico, sebbene esistano ancora enormi ostacoli prima che la sua ampia somministrazione clinica venga accettata”. Sebbene esistano ancora ENORMI ostacoli. Addirittura “enormi”. Mamma mia. Oppure i signori della $cienza e della m€dicina non hanno ancora deciso quando e come guadagnare con questa molecola? Oppure hanno paura che funzioni troppo? Nel frattempo è bene screditare la forma naturale, nel mentre fanno lavorare le loro industrie, di cancro e farmaci.

Il problema di solubilità e stabilità e somministrazione è stato brillantemente risolto da un grande scienziato italiano che la melatonina la conosceva bene. Cosi come conosceva bene la chimica e la farmacologia. E usava le sue conoscenze per curare non per generare un profitto. Il prof. Luigi Di Bella con la sua melatonina coniugata questi problemi li aveva già risolti, sfruttando l’importanza del legame ad idrogeno della melatonina con l’adenosina. In merito a questo ricordo i seguenti video del Prof. di cui consiglio una lenta visione:

Parte 1: https://www.youtube.com/watch?v=jki0TwjAl9w

Parte 2: https://www.youtube.com/watch?v=8zin68LjiDk

Parte 3: https://www.youtube.com/watch?v=EmrTP2Dmr1k

“Melatonina è una parola, ma bisogna vedere come agisce la melatonina e in che condizioni si trova” (Luigi Di Bella).
Ci torneremo.

La traduzione semplificata dell'articolo di Wang et al. (2022) sul blog

https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/?p=2922

File pdf della traduzione semplificata di MLT013 Wang et al. (2022) “Uso della melatonina nei trattamenti antitumorali: a che punto siamo? – Use of Melatonin in Cancer Treatment: Where Are We?” International Journal of Molecular Science 23, 3779

Melatonina e cancro al fegato
Questo lavoro di Fernández-Palanca et al. è una revisione sistematica della letteratura scientifica pubblicata negli ultimi 15 anni sull'utilizzo della melatonina nei trattamenti del cancro al fegato. Sono stati analizzati 51 articoli pubblicati tra il 2005 e il 2020. Gli studi selezionati hanno dimostrato le azioni della MLT: l’inibizione dello stress ossidativo, della proliferazione, angiogenesi e invasione cellulare, la promozione della risposta del sistema immunitario, l’arresto del ciclo cellulare, l’apoptosi, nonché il recupero dei ritmi circadiani e la modulazione dell’autofagia. La combinazione con farmaci antitumorali, flavonoidi, chemioterapici, fornisce prove dei potenziali effetti della melatonina anche come agente coadiuvante.

La traduzione parziale di MLT014 Fernández-Palanca et al. “Melatonina come agente antitumorale contro il cancro al fegato: una revisione aggiornata” pubblicata sulla rivista Antioxidants nel 2021 è pubblicata sul blog.

https://www.metododibellaevidenzescientifiche.com/2023/09/24/mlt014-fernandez-palanca-et-al-2021/

File pdf della traduzione semplificata di MLT014 Fernández-Palanca et al. (2021) “Melatonina come agente antitumorale contro il cancro al fegato: una revisione aggiornata – Melatonin as an Antitumor Agent against Liver Cancer: An Updated Systematic Review.” Antioxidants 10(1), 103.

Prima di ritornare a parlare della ricerca scientifica degli anni Novanta su i retinoidi, tradurrò questo articolo di Di Bella et al. sulla preparazione di melatonina con adenosina, la sua efficacia e i dati clinici. L’articolo “Melatonina con adenosina solubilizzata in acqua e stabilizzata con glicina per il trattamento oncologico: preparazione tecnica, efficacia e risultati clinici” è stato pubblicato su Neuroendocrinology Letters nel 2017.

https://www.nel.edu/melatonin-with-adenosine-solubilized-in-water-and-stabilized-with-glycine-for-oncological-treatment-technical-preparation-effectivity-and-clinical-findings-2522/