⚡️Lenacapavir OPRD
#processdev
Время на прочтение - 7 минут
Сложность - 6/10

На прошлой неделе компания Gilead получила разрешение на Yeztugo (ленакапавир). Молекула уже пару лет как одобрена для лечения ВИЧ, но теперь речь идёт о другом - это первый зарегистрированный препарат, способный предотвратить заражение. Пока это самая близкая к «вакцине» разработка против ВИЧ. Благодаря структурным особенностям молекулы, достаточно двух инъекций в год, чтобы быть защищённым от вируса, который ещё 40 лет назад был смертным приговором.

Стоит упомянуть, что путь к ленакапавиру занял 12 лет. От скромного прототипа PF-74, найденного Pfizer с помощью фенотипического скрининга, учёные Gilead шаг за шагом дошли до финальной молекулы. Вся история - отдельная эпопея для знатоков, поэтому просто оставлю ссылку на свежую статью и приложу позаимствованную оттуда же иллюстрацию с «мутациями» хим. структуры. Как тебе такое, GNN?😏

Пикомолярная активность и крайне низкий клиренс - это, конечно, здорово. Но молекула с 19.6% массы фтора в составе - это не то, что очень легко масштабировать. И всё же Gilead приоткрыли кулисы, поделившись деталями промышленного синтеза. Не хочется писать очередной TL;DR, поэтому кратко о интересных моментах✏️

1️⃣Реакция Соногаширы. Избавились от CuI, подняв температуру и заменив растворитель с DMF на MeCN, заодно решив проблему с димеризацией алкина (5). Хотя 2-MeTHF и давал выходы повыше, его заменили на MeCN из-за проблем с качеством полупродукта - типичный пример, когда стабильность процесса важнее 5% выхода. Для удаления избытков Pd использовали N-ацетилцистеин (NAC), как metal scavenger, чтобы не тащить тяжелый металл дальше по схеме⛔️

2️⃣Амидный каплинг. Остатки EDC c амидного каплинга мешали следующей реакции Сузуки отравляя Pd катализатор (это нормальная ситуация, что [Pd] вечно что-то не нравится), поэтому провели повторный скрининг. Хоть в списке и не было моей любимой Oxyma, победил раствор T3P - он чуть лучше совместим с последующим С-С каплингом. T3P это конечно дороговато, но не так дорого как избыток интермедиата 12 😱

3️⃣Реакция Сузуки. Вроде бы стандартная стадия с банальным перебором катализаторов/растворителей, но были сюрпризы. На этапе выделения, при доступе кислорода, NAC (всё тот же metal scavenger) реагировал с остатками реагентов и давал пачку новых примесей. Впрочем инертная атмосфера решила вопрос🧪

4️⃣ Атропоизомеры. Изомерия без хиральных центров, из-за объёмных групп в молекуле, которые мешают вращению. Как обычно, обнаруживаются в качестве сюрприза на ЯМР и ВЭЖХ, так как “а откуда нам знать было”. Тут же пришлось разрабатывать отдельную кристаллизацию нужного атропоизомера 2 класса после реакции Сузуки, причём его сольватной формы 2MsOH·EtOH из дибутилового эфира. Экзотично, но что только не сделаешь для воспроизводимого процесса. Итого кристаллический полупродукт всего лишь с 3 ppm Pd🤌

5️⃣ Метансульфонилирование. Целый суп проблем. Во-первых, примесь Cl-MsCl в коммерческом MsCl - уже не подарок, приводящий к нежеланным продуктам. Во-вторых, в 2-MeTHF обнаружили 5H2P, который мешал реакции, причём побочные продукты маскировались под стартовый продукт на ВЭЖХ, гидролизуясь обратно. Виновник нецелевой реакции - остатки стартового материала сольвата MsOH (16), катализирующего побочную реакцию. Простая pH>7 отмывка Na₂CO₃ от MsOH решила проблему, и растворитель стал пригоден к использованию, даже с изъяном👍

🔜Итого: суммарный выход финальной АФС составил 62.9% от начала, при чистоте 99.9%

В целом, отличное вечернее чтиво. Если кажется, что это всё показушное хвастовство, и в реальности никто так не заморачивается - вам кажется. Авторы обзорно прошлись по основным этапам разработки тех. процесса, объясняя, почему принимались те или иные решения. Рекомендуется тем, кто интересуется процессной химией и верит, что даже самые пугающие молекулы можно довести до пациента после разработки. А что до самих блоков - оставлю ссылку на обзор DrugHunter👀

📕OPRD работа от Gilead (уже выкачанная): тут 👈

42 process variables were debugged so someone could say “it just works”

Пост - 75 минут