1. Профиль примесей ЛС в СПЦ
#regulatory #xPaqMX

И опять немного бюрократии. Уже давненько, я писал про органические примеси и их происхождение с точки зрения химии. Хотелось бы продолжить эту тему, но уже в рамках количественного содержания. То есть раскрыть вопросы, связанные с допустимыми пределами⛔️ содержания различного рода примесей в синтетических ЛС, откуда брать цифры, как обосновывать, если сослаться не на что и пути отступления если у вас OOS.💀

Исходя из статистики канала, я понимаю, что читать часовые тексты сложно, мы же живем в эпоху рилсов (автор-дед) и вечно не хватает времени⏳, поэтому я раздробил текст пока на 6 частей, где будем ковыряться в данной теме в сторону усложнения. Собрать весь тред и не потеряться в разгуле слов в будущем можно будет по хэштегу-сборщику.#️⃣

Итак, начнем с самого банального - документа куда смотрят в первую очередь за требованиями к качеству. Спецификация.📎

- Сложность - 3/10
- Время на прочтение - 12 минут
- Пост - 80 минут
- Иллюстрации - 15 минут

#general

Это я смотрю результаты опроса с позапрошлой недели. Там конечно не было правильных ответов, но я почему то не подумал, что "разработка новых молекул" будет настолько привлекательным вариантом. Действительно, что могло пойти не так.🫥

1️⃣Раз есть запрос на мед.химию и карьеру, то обязательно накидаю пост с карьерной картой в ранней разработке.🚀 В целом про функции в разработке молекул я уже кратенько имел честь упоминать.
2️⃣ Как раз по причине непопулярности или отсутствию понимания того, насколько интересной, важной и перспективной может быть работа процессного химика (технолога) я и завел блог и пока продолжу работать над этой задачей.🗿
3️⃣ И всё таки ввиду x2 интереса к мед.химии, предлагаю накидать уже чуть более конкретных вопросов в комментариях.👇

#career #recs
Сердечно приветствую новоприбывших, закреп надеюсь нашли👋
Пока я медленно добиваю текст про занятный технологический факап в фарме начала десятых годов и очень активно прохожу онбординг на новой работе, появился еще повод поделиться новостью👀

На этой неделе вышел подкаст со мной на канале "Слава НПВС". Если интересно послушать про карьеру в разработке ЛС + про переезд в UK, то рекомендую. Да, должность обновилась, пока мы его записывали, но все же. Ну и учитывая мою гнусавость в 8 часов субботнего утра, можно спокойно ставить скорость 1.25x🔜

🎙 Сам подкаст собственно

Всем приятной пятницы и выходных🥃

- Пост - 10 минут

Идентификация молекулярных структур клинических кандидатов
#drugdiscovery #recs
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 2/10

"Ученые открыли новое лекарство от рака!" - примерно такой заголовок частенько встречается в СМИ, но когда открываешь ссылку, то оказывается, что речь идет еще не о лекарстве, а скорее клиническом кандидате, который еще болтается на первой фазе клиники😐
Если обывателю эта информация никак не поможет, то вот для разработчика это может быть поводом поискать саму молекулу🤔

Обычно, работая ноздря в ноздрю с другими компаниями, дополнительная информация о выбранном клиническом кандидате бывает весьма кстати, но вот к сожалению (и по понятным причинам) компании стараются сохранять интригу до последнего, не раскрывая саму молекулярную структуру. Несмотря на казалось бы прозрачность и публикацию результатов на clinicaltrials само вещество обычно кодируют, по типу SCP-173🤫

Но не всё так плохо - к этом моменту в арсенале любопытствующего имеются:
➖патент на структуру Маркуша
➖слайды с конференций (очень полезный инсайт)
➖патент на показания к применению
➖ патент на кристаллические формы (если повезет)
➖ может еще пара древних статей, где в SI умудрулись упомянуть молекулу
В итоге покопавшись с общедоступными данными таки можно идентифицировать структуру✔️

Я сэкономлю свои силы и не буду описывать пошаговую инструкцию как это делать, но оставлю ссылку на отличный блог Molecular Sherlock. Автор(ка? ша?) поэтапно описывает, как можно установить молекулярную структуру ранних клинических кандидатов основываясь на общедоступной литературе💃

Думаю блог будет полезен для понимания роли документов ИС в ходе разработки, какие in vivo данные генерируются на ранних КИ фазах и какими ресурсами можно пользоваться на этапе литературного поиска, который является обязательной частью любой исследовательской деятельности❗️

👉Molecular Sherlock👈 - сам блог
Мне лично понравился пост про KT-413, PROTAC как никак, да и структура небанальная.

Удачных расследований🔍

- Пост - 20 минут

Скандалы. Интриги. Нелфинавир.
#related_substances #mess_up

Кажется, что количество правил и документов на фармацевтическом предприятии исключает возможность ошибок. Однако, к удивлению и вопреки всем попыткам обеспечения контроля качества (ООК), пытливый ум и шаловливые ручки всё же находят способ нарушить правила даже в рамках GMP 😨

Как правило, последствия таких "выходок" не достигают пациента и умело блокируются системой качества, но в этом непростом мире нет ничего идеального, и ошибки всё же случаются. Так произошло в 2007 году с препаратом Viracept, который был контаминирован органической примесью. История банальна и известна в узких кругах, однако масштаб недоразумения поражает. 🤪

Все детали инцидента я подробно изложил в своей новой статье:
➖ Что произошло? В чем была проблема?
➖Пострадали ли люди?
➖Какие последствия это имело для индустрии?

Поэтому, переходим по ссылке и учимся на ошибках других.👇

- Сложность - 5/10
- Время на прочтение - 30 минут
- Пост - 320 минут
- Иллюстрации - 30 минут

2. Примеси в ЛС и природа %
#related_substances #analytical_chem #xPaqMX

Продолжая тему профиля примесей, сегодня затронем методологию расчета их содержания🥱

В требованиях к качеству обычно пишут, что содержание какой-то примеси должно быть к примеру “не более 0.1%”. Но иногда так и остается непонятно % собственно от чего необходимо рассчитывать🤔

Ответ конечно банален, но почему-то даже разработчики с многолетним стажем путаются в вопросе, когда речь заходит о анализе рисков и расчетах коэффициентов очистки 🤔

Поэтому, сегодня опять немного скучной базы - про RRF и HPLC🗿

- Сложность - 4/10
- Время на прочтение - 15 минут
- Пост - 180 минут
- Иллюстрации - 20 минут

Метаболизм лекарственных молекул
#drugdiscovery #metabolism #recs
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 4/10

На пути к сложным многоклеточным организмам эволюция предусмотрительно разработала защитные механизмы, чтобы не дать случайному яду оборвать генетический пул индивидуума.😵

Один из таких защитников – печень. Этот биохимический комбинат безжалостно обнуляет всё, что можно разрушить (метаболизировать), и делает это с завидной эффективностью. Ей безразлично, что именно попало в кровоток – яд или молекула лекарства, – никто не уплывёт в первозданном виде😋

Иногда, после обработки печенью, молекулы неожиданно становятся активнее, чем были изначально, в таких случаях речь идет о prodrugs - исходная молекула неактивна, но лиганд синтезируется уже внутри человека.🧪
➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖
Разработка новых молекул это в том числе вечное состязание между мед. химиками и печенью. Чтобы снизить риски в будущих клинических испытаниях, заранее - на этапе 2С, фармакологи (или DMPK специалисты) подвергают молекулы различным in vitro испытаниям с целью улучшения ADME/T профиля, в частности🧪:
➖Инкубация с гепатоцитами и S9 фракцией печени (аккуратно гомогенизированная), чтобы определить насколько быстро молекула будет метаболизироваться в организме (клиренс)
➖Анализ метаболитов (MetID) - чтобы выявить уязвимые “метаболические точки” молекулы и оптимизировать её до того как компания инвестирует миллионы $ в клинику не очень ценного актива. Для предсказания структур метаболитов с нуля или по HRMS спектрам еще до эры "стохастических попугаев" активно развивались in silico методы.
➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖
Подобные исследования на клетках печени позволяют предсказывать метаболизм в людях, то есть симулируют влияние ферментов уже целой печени на молекулу.
Сам же метаболизм включает в себя 🍄:
1️⃣Фазу I (функционализация) - окисление, восстановление или гидролиз цитохромами P450. У последних очень много изоформ, зависящих от национальности, предпочтений в диете, возрасте и т.д.
2️⃣Фазу II (конъюгация) - в ход идут различные трансферазы и молекула может метилироваться, глюконидироваться и всё на что хватает активных центров
➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖
После получения данных о in vitro метаболитах у мед. химиков появляется возможность оптимизировать молекулу, для оптимизации скорости выведения препарата⚙️:
▶️В первую очередь защищаются уязвимые позиции - ароматические C-H, например. Слабые места можно закрыть объемными группами, которые создадут стерическое препятствие для цитохромов.
▶️ Используются биоизостеры - заменяют легко метаболизируемые группы на более устойчивые, но имеющие похожие биологические свойства. Самый банальный пример - замена -CH₃ на -CF₃
▶️Применяют дейтерирование - замена водорода на дейтерий ²H позволяет замедлить разрушение молекулы в организме благодаря кинетическому изотопному эффекту. Поэтому иногда можно встретить дейтерированные молекулы на рынке
➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖
Конечно, при переходе от in vitro к in vivo сюрпризы неизбежны. Все-таки пробирка – это не живой организм. Однако предварительные in vitro исследования и in silico моделирование позволяют увеличить шансы на успех.
Это конечно если время и бюджеты на lead optimisation остались и мед. химики учли возможность такой химической оптимизации заранее🔙

К чему я это всё, времени копаться в статьях обычно немного, поэтому вот неплохой рекламный блог конторы занимающейся MetID:

—> Metabolite Tales Blog <—

Может быть занимательно полистать на досуге. Из недавнего - занятный обзор на метаболизм препаратов 2024 года

Стабильных молекул и сбалансированного клиренса😉

Пост - 60 минут

#career
💡Вебинар от RSC: Careers in Process Chemistry

Будучи MRSC, наткнулся на анонс, что 25 марта проходит вебинар про карьерные опции в процессной химии (ссылка). FYI, в СНГ обычно таких специалистов любят называть химиками-технологами.🙄

В принципе, такого добра в интернете хватает, но если хочется потренировать английский и задать вопросы специалистам — отличный шанс.🗒

Ну и раз уж повод нашёлся — пятничный мем в придачу.

Пост - 5 минут

🗜Байесовская Оптимизация в разработке хим. процессов
#processdev #chemoinformatics

“ИИ заменит много кого, но точно не химиков. Потому что компьютеру это не под силу” - очень популярное мнение в химической академической среде. 🤨

И правда. Казалось бы механизмы самых популярных реакций давно известны. Массообменные и теплообменные процессы также полвека как описаны и с переменным успехом моделируются in silico. Да и в химической системе не так уж много параметров (по сравнению с биотех процессами).🫤

Но каждый раз, когда речь заходит о нахождении оптимальных условий технологического процесса, лучше старого доброго перебора реагентов и параметров, подхода не придумали. Пора бы уже изобрести что-то умное и саморегулирующееся.🤔

И в 2021 один из подходов, позволяющих автоматически подбирать оптимальные реагенты и условия реакции был позаимствован из ML области и успешно внедрен в химию - Байесовская Оптимизация.⌛

Что под катом:
➖Краткий гайд по работе — в самом начале.
➖Небольшое описание принципа работы алгоритма
➖Как его разрабатывали и для чего химики играли в игру
➖Примеры применения в процессной разработке
➖Отличие подхода от DoE

В телеграм пост это не уместилось, а шакалить качество не хотелось, поэтому опять TL;DR. Текст получился очень техническим, но и тема такая.🤯

Godspeed.

- Сложность - 9/10
- Время на прочтение - 20 минут
- Пост - 320 минут
- Иллюстрации - 90 минут

👀 По горячим следам BO
#processdev
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 6/10

В комментариях подсказывают, что буквально пару дней назад Пэт запилил очень детальную тетрадку на колабе для оптимизации химических реакций с помощью BO:

👉bayesian_reaction_optimization.ipynb👈

Это удобная адаптация BayBe от Мерк, которую я пропустил.

Дополнительные докрутки⚙️:
➕ Красивые графики по результатам
➕ Оценка важности признаков для модели с помощью SHAP, который вычисляет значение, и отражает вклад каждого признака в итог
➕В функции вшита кодировка реагентов с помощью Mordred. Лучше чем OHE точно и не надо утруждаться с DFT

Проще за бесплатно уже точно не будет.
Go break some bonds!😡

Пост - 20 минут

Antibody Drug Conjugates
#drugdiscovery #adc
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 3/10

В фармацевтической разработке существуют два основных класса ЛС - большие (биологические) и малые молекулы. Подходы к их разработке, характеризации и обеспечению качества (QbD) существенно различаются🔀

Однако существует особый класс препаратов, объединяющий преимущества обоих типов и активно развивающийся в настоящее время — конъюгаты антител с лекарственными средствами (Antibody-Drug Conjugates, ADC). Высокая специфичность антител в сочетании с зашкаливающей цитотоксичностью присоединенной малой молекулы позволяет точно воздействовать на раковые клетки, реализуя концепцию «волшебной пули»⚡️

Эту концепцию предложил еще Эрлих Пауль в 1900 году, но до жизни идея добралась только в 2000 году в виде регистрации первого ADC препарата Милотарг. Научная мысль движется медленно, но уверенно — особенно в фарме😐
➖➖➖
Основная биологическая часть, антитело, выступает своеобразным “наводчиком”, который отвечает за специфическое связывание с патогенными клетками. После эндоцитоза комплекса ADC клеткой-мишенью линкер разрушается в лизосомах, высвобождая активную малую молекулу, которой уже ничто не мешает, что приводит к гибели опухолевой клетки. Этот механизм можно сравнить с «троянским конем»😖
➖➖➖
ADC состоит из трех компонентов - антитело, линкер, активная молекула. Конечно компоненты ковалентно связаны друг с другом, формируя единую молекулярную структуру🌟

1️⃣В качестве основы раньше выбирали уже разработанные готовые препараты (тот же трастузумаб), но для последних поколений ADC разрабатывают оригинальные, более специфичные антитела. Для присоединения системы линкер-молекула к антителу обычно используют аминокислоты лизин (Lys) или цистеин (Cys), что позволяет контролировать количество и позицию присоединенных молекул🔬

2️⃣В роли линкера выступают различные химические структуры, которые будут достаточно стабильны в кровотоке и расщепляться только внутриклеточными протеазами или локальной средой🧬

3️⃣И наконец активная молекула (payload) - до недавнего дня использовались крайне токсичные соединения, в разы активнее классических цитостатиков, поэтому работа не в условиях OEB6 с такими веществами чревата последствиями (но мы то знаем, что радиация убивает только тех кто в неё верит)🙄
Самый популярный вариант "боевой головки" это MMAE, который ввиду своей nM токсичности не может быть использован в чистом виде🧪
На текущий момент начали исcледовать менее токсичные вариации камптотецинов (привет иринотекан), пирролбензадиазепинов и что уж там, даже прицеплять PROTAC 😐
➖➖➖
Процесс получения и разработки требует компетенций как биотехнологов, так и химиков-синтетиков, но основный вызов стоит перед аналитиками. Необходимо определять соотношение малых молекул на антитело (DAR), куда конкретно присоединилась малая молекула, возможные PTM, так как антитело может немного деградировать во время реакции, непрорегировавшие остатки и т.д. В общем без HRMS и MS-MS не разобраться😬

Следует отметить, финальные технологические этапы ADC зачастую разработывают химики-синтетики, а не биотехнологи, как может показаться на первый взгляд. Поэтому многие CDMO малых молекул активно расширяют свой бизнес с прицелом на разработку ADC🤦‍♂️
➖➖➖
Что там с рынком. С 2000 года до декабря 2024 было зарегистрировано всего лишь 13 препаратов и один новый препарат Datopotamab Deruxtecan зарегистрировали буквально пару месяцев назад. В 2025 году ожидается еще парочка новых героев. На текущий момент сотни ADC препаратов находятся на различных фазах КИ, причем больше половины из них сейчас сосредоточены в Китае. Так что до 2030ых нас ожидает ADC-пад🍿
➖➖➖
На мой личный взгляд это крайне перспективная область дизайна молекул, хоть и требующая хорошей квалификации ортогональных специалистов.
25 лет экспериментальной фазы позади, многие ключевые проблемы уже решены, что уже открывает неисчислимое поле для вариаций большая + малая молекула для лечения не только онкологических заболеваний🔜

So we’re strapping bombs to antibodies now. Jolly good.

Пост - 80 минут

#general
👋

Вижу что каким-то чудом канал преодолел отметку в 500 подписчиков. Спасибо за ваше время и интерес 😊

Длиннопост пока задержался — вмешались свежие регуляторные рекомендации и погружение в профессиональные нюансы на новой работе🗃

Но кое-что интересное всё же успело прорваться🔝

3. Пороги контроля примесей в ЛС
#related_substances #xPaqMX

Продолжаем тред по примесям. Откуда могут взяться допустимые нормы уже понятно, как правильно интерпретировать % вроде тоже уже разобрались. Значит пора уточнить конкретное количество примесей, которое может вполне легально содержаться в наших ЛС и откуда цифры берут изначально.👀

Идеальных 100% субстанций обычно не бывает, и помимо основного вещества у нас содержится какой-то определенный пул родственных соединений. Именно этот зоопарк посторонних веществ и является одним из основных вызовов в создании ЛС.😱

Для того чтобы заниматься рациональной разработкой, необходимо понимать, к чему, собственно, стоит стремиться. За 30 лет существования ICH этот вопрос, казалось бы, уже был решён, но всё ещё остаются пробелы, оставляющие пространство для субъективных трактовок и приводящие к сюрпризам на поздних этапах.💀

В тексте:
➖Ожидаемые нормы примесей в АФС и ЛП
➖Не обойдем стороной олигонуклеотиды, пептиды
➖Откуда изначально взялись цифры по порогам, тенденции 2025 года
➖Как рассчитывается допустимая сумма примесей и причем тут количественное содержание активного вещества

Proceed with a cup of tea and low expectations of brevity.

- Сложность - 7/10
- Время на прочтение - 32 минуты
- Пост - 240 минут
- Иллюстрации - 30 минут

От "AI" к молекуле: дольше, чем кажется
#drugdiscovery #AI #recs
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 4/10

Пока я неспеша писал трактат на тему “что не так с ML в химии”, Derek Lowe, автор одного из моих любимых блогов “In The Pipeline” разразился очередной справедливой критикой на тему оптимистичных предсказаний, того что AI алгоритмы возьмут и сами найдут лекарства от всего на свете.🌈

❗️Сама заметка для ознакомления - The End of Disease. Кстати блог рекомендую тем, кто интересуется темой разработки лекарств. В моем личном списке RSS он прописался еще с 2017 года.

Тезисы из заметки:
1️⃣ Машинное обучение ≠ искусственный интеллект. ИИ (или AGI) еще не существует Не стоит причислять богоподобные свойства обычному стохастическому попугаю, который обучался не всегда на прозрачных данных.
2️⃣ Машинное обучение не открывает новых законов природы и не «расширяет знание» в фундаментальном смысле – оно переиспользует то, что уже содержится в обучающих данных. Если в данных пробел или систематическая ошибка, модель этого не «придумает» – напротив, она может бессознательно укрепить существующие заблуждения.
3️⃣Приходится прибегать к языковой редукции для того, чтобы скормить алгоритму данные. Белок превращается в аминокислотную последовательность, которая кодируется просто буквами аминокислот. Но даже при условии химической интерпретации придется использовать дескрипторы типа SMILES или InChI, которые имеют кучу ограничений. А любое упрощение — это потеря контекста и, как следствие, ошибки в предсказаниях.

Дерек хорошо расписывает эти моменты, а я бы добавил немного от себя пока кратко🧐
➖➖➖
Любой, кто хоть раз занимался разработкой молекул, наверняка вздрагивает от очередных обещаний "AI-сингулярности в химии", исходящих от людей, для которых биология — набор датасетов, а химия — красивые иероглифы. Вспоминаются Дороничев (бывший YouTube, теперь OPTIC), Altman (OpenAI), Kurzweil (Google), Hassabis (DeepMind) — таких десятки. Хотя, да, если говорить исключительно правду, никто инвестировать не будет.☹️

Каждый раз одно и тоже - вот мы возьмем модель белка (если есть то cryo-SEM или предскажем с помощью AlphaFold, который не ругал только ленивый), прогоним через модель всю химическую базу Enamine, купим что надо, и всё — осталось чуть-чуть ADMET подкрутить. Проблема лишь в том, что предсказания не точны, а все, что мы делаем — это снова и снова редуцируем сложную реальность до формата, удобного для алгоритма (и нашего мозга). Да и текущий подход к разработке молекул уже сложно назвать универсальным.🫥

Человек — не варёная куриная грудка, где лишь только белок. Природа щедро одарила нас богатым биохимическим внутренним миром, и патогенез может быть вызван чем угодно, а не только бракованными протеинами. Но, разумеется, туда, где сложно измерить in vitro активность кандидата, мало кто идёт — не модно и не быстро. Шансы на успех и так не велики, около 14%, а тут еще с мишенью возиться⚠️

Это не значит, что всё очень плохо, истина как обычно посередине. В случае очень хорошо охарактеризованных мишеней, с помощью ML уже находят и будут находить перспективные молекулы - например Rentosertib или Abaucin. Осталось всего лишь пробраться через клинику до регистрации препарата👀

Новые инструменты реально ускоряют этапы разработки и высвобождают ресурсы и время — чтобы у людей была возможность заниматься сложным. Всё таки чтобы появился действительно новый инсайт, требуется человеческое творчество: задать правильные вопросы, проверить неожиданные предположения. ML в этих задачах скорее аугмент для человеческого разума, ускоряющий анализ, но не замещающий научную интуицию.🧠

Остаётся надеяться, что такие громкие обещания не навредят в целом индустрии, хайп скоро утихнет, деньги еще останутся и мы приблизимся к плато продуктивности — не через 15 лет, а пораньше. Но до волшебной коробочки, которая штампует лекарства от всего подряд, нам, скорее всего, не дожить.🫤

We’re just a few miscalculated pKa values away from curing every known disease😅.

Пост - 60 минут

🧪Растворители в химии: между реакцией и регуляцией
#processdev #solvents

Вернемся ближе к изначальной тематике - процессная химия. И сегодня продолжим про растворители в химических процессах.🗿

Как-то мною уже был упомянут PCA график по 271 различным растворителям - отличный инструмент для рационального выбора. Однако обычно химики-разработчики отдают предпочтение лишь небольшому, казалось бы проверенному, списку растворителей.⭐️
Прогресс не стоит на месте, и то, что было весьма популярно даже в начале этого века, уже находится под запретом, поэтому привычки приходится корректировать⛔️

Cегодня про выбор растворителей во время разработки:⚗️
➖Зачем вообще растворитель в процессах получения АФС
➖ Критерии выбора
➖ Список нежелательных товарищей
➖ Гайды от индустрии
➖ И, конечно, душная часть - про алгоритм подбора растворителей в процесса

- Сложность - 5/10
- Время на прочтение - 13 минут
- Пост - 340 минут
- Иллюстрации - 50 минут

#recs #drugdiscovery

После того как я завёл канал, один из самых частых вопросов в личке - «Куда пойти учиться, чтобы потом разрабатывать молекулы?» И, честно говоря, мне сейчас сложно говорить про уровень преподавания медицинской химии в вузах РФ и однозначно выделить какие-то сильные школы, которые дают сколь-либо современные навыки в области drug design.💊

Во-первых, я уже давно не варюсь в этой кухне. Во-вторых - потому что их практически не было и до сих пор видимо нет, даже при попытке поискать и поспрашивать.🤷‍♂️

Мой классический (субъективный) совет - учить фундаментальную органику, биохимию, добирать смежные навыки самостоятельно или в магистратуре и целиться в зарубежные программы. Вариант, конечно, не универсальный и не самый патриотичный, но вполне рабочий в большинстве случаев. И я, скорее, за выгоду для индивидуума, чем за абстрактное благо государства. Хотя тут - кому что ближе, спорить бессмысленно.✈️

Говоря о доборе навыков - к сожалению, в рамках медхима не так уж много специалистов в русскоязычной среде, тем более тех, кто присутствует в открытых медиа. А тех, кто доносит информацию не вгоняя слушателя в тоску, не было обнаружено.😴
➖➖➖
К чему это я - был уже как-то запрос на медхим контент. Выходцы из компании Insilico Medicine (это та самая, которая поставила себе цель вывести на рынок 100% искусственно сгенерированные молекулы, например уже упомянутый Rentosertib или из последнего антиковидные кандидаты) запустили проекты, где будут разжёвывать подходы к дизайну молекул, рассказывать про новые мишени и используемые инструменты. Плюс, заодно, контакт со спецами.👨‍🔬

Хотя формально по работе мне теперь опять ближе молекулярный дизайн, энтузиазма разбираться в очередной мишени или новом блестящем de novo-алгоритме у меня нет. Так что вот ссылка на тех, у кого с этим всё хорошо📱

RobinDrug

Судя по всему, контент будет технический — но раз был запрос на медхим, то вот он, пожалуйста.

Enjoy the world of drug design - just try not to faint when someone asks for 10 grams.

📕Reaxys User Day
#CASP #career
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 2/10

Между тем, как в голове родилась идея активной молекулы, и тем, как продукт оказывается в коробочке на полке аптеки, лежит длинный и тернистый путь. Я уже писал об этом тут и тут 🔜

Темы CADD (computer-aided drug design) и QbD - звёзды конференций и предмет бурных дискуссий.
А между ними и «мокрой» лабораторной реальностью - обширная, не слишком модная, но решающая область: работа с химическими данными, которые копятся уже больше века 👾

Вот типовые вопросы из этой «серой зоны»:
➖Насколько вообще реально синтезировать молекулы, которые генерирует CADD?
➖Что вообще можно сварить из того, что уже пылится на полках?
➖Как быстро и адекватно обобщить кучу статей - и не получить вместо этого очередную LLM-галлюцинацию?
➖Как предсказать потенциальные побочные продукты, прежде чем идти в лабораторию?

Ответы на такие вопросы теперь всё чаще пытаются искать с помощью CASP-инструментов (computer-aided synthesis planning) - потому что просто руками это уже давно не тянется. Вот, кстати, хороший пример подобной работы 👀
Всё это где-то между drug design и мокрой химией. Работают над такими инструментами специалисты с доступом к мощным базам данных и твёрдым пониманием принципа garbage in - garbage out 🗑

И если вдруг стало интересно, что даёт доступ к 70 млн реакций и 250 млн веществ — 11–12 июня пройдёт Reaxys User Day.
Коллеги из Lilly, LG, Microsoft, Evotec, EPFL расскажут, что нового появляется в инструментах, помогающих в работе с химическими данными🤯
Да в РФ туго с Reaxys нынче, но научный интерес это же не отменяет🤷‍♂️

🗓 Расписание - тут
🔗Регистрация (чтобы получить запись) - тут

Just to clarify: this is not an ad. Unless employment counts as product placement.

Пост - 20 минут

🔜OPRD Radar
#general

👋
Как вы знаете, в сутках всего 24 часа, и рабочие обязанности не всегда позволяют публиковать контент так часто, как хотелось бы. При этом я предпочитаю делиться только качественными материалами, а не публиковать что-то «на скорую руку»

Индустрия разработки лекарств развивается невероятно динамично - каждый день появляются интересные статьи, исследования и новости. Чтобы не засорять основной канал потоком информации, я создал отдельное пространство для тех, кто хочет быть в курсе актуальных и не очень трендов и иметь выбор сегрегировать информационные потокиℹ️

Буду туда намного чаще скидывать интересные и важные материалы по процессной химии и смежным дисциплинам с минимальным редактированием - иначе говоря, свалка♻️
Ну и конечно вебинары вперемешку с карьерными возможностями (для забугорного рынка, тут уж извините). Язык английский не потому что автор сноб, а так проще и к тому же лень дублировать информацию для менти😬

A space for those who can navigate CASP hallucinations, unstable intermediates, and last-minute CMC slides - without (visibly) screaming

Пост - 10 минут

https://t.me/oprd_radar

❓ChemLLM Quiz
#chemoinformatics #AI
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 3/10

Каждый раз после выхода новой языковой модели разработчики стремятся сравнить своё творение с конкурентами, демонстрируя всё более впечатляющие цифры на популярных бенчмарках. В таких тестах чаще всего оценивается способность к логическому рассуждению, написанию кода и умение отвечать на общие вопросы👍

Но нас интересует не очередной заменитель IT специалиста, а химия. Год назад я уже упоминал проект ChemCrow, который продолжает развиваться. Появляются и другие специализированные решения, но до сих пор остаётся открытым важный вопрос: а судьи кто🤔

Очевидно, что классические общие тесты не подходят для оценки химических знаний - нужны специально подобранные задачи, отражающие специфику дисциплины. Именно эту проблему взялась решить группа авторов из университета имени Фридриха Шиллера в Йене и др., составившая бенчмарк ChemBench из 2700 химических вопросов, охватывающих аналитическую, органическую и физическую химию, а также другие разделы.

Например, вопрос из technical_chemistry🥃:

Which method among the following is the least suitable for scaling up?
A. Crystallization
B. Distillation
C. Liquid-liquid extraction
D. Rotary evaporation

Авторы протестировали доступные на рынке модели LLM в их базовом виде - без агентов и расширений типа RAG. Результаты получились неоднородными, однако среди коммерческих моделей явным лидером в рейтинговой таблице сейчас является свежая Claude 3.7 Sonnet, а из опенсорсных моделей неожиданно хорошо выступила LLama-3.1-405B - очень приятный сюрприз для любителей сомнительных развлечений тех, кто любит экспериментировать с локальными решениями (достаём свои A100 с полки)💵

Очевидным этапом исследования стало сравнение чат-ботов с реальными химиками: в качестве живой контрольной группы привлекли 19 аспирантов. Неудивительно, что на простые, прямые вопросы модели отвечали точнее людей. Однако когда требовалась более глубокая логика, например, определить число возможных изомеров молекулы, люди всё ещё держали фронт💪
➖➖➖
Это конечно не прорыв, но ещё один важный элемент в фундамент понимания того, где и как LLM действительно могут быть полезны в химии.
Помогать - да. Принимать решения за людей - очевидно, пока еще нет😬

Как и в других сферах, доверять чат-ботам без проверки пока рано, особенно там, где цена ошибки высока: сложные реакции, дорогостоящие реагенты и вопросы безопасности.

Тем не менее автоматизированный поиск литературы, простейшие расчёты и базовая обработка данных уже сегодня выглядят вполне реалистично и перестали казаться фантастикой, как это было 10 лет назад. Посмотрим насколько полезны будут LLM решения в химии через год👀

📕Статья: A framework for evaluating the chemical knowledge...
🤗Рейтинговая таблица и сами вопросы: ChemBench
👩‍💻Добавить свой вопрос: Lamalab

Wrong? Sure. But impressively fast.

Пост - 45 минут