Ранняя разработка малых молекул
#pharmdev #drugdiscovery #TnBEPS

Неудивительно, но каждый раз когда мы натыкаемся на тему разработки лекарств, то в первую очередь всплывают образы ученых-детективов в белых халатах и каких-то навороченных автоматических систем, которые отбирают лучшие молекулы.🔍
Но есть нюанс с тем, что все эти активности достаточно непродуктивны и далеки от регулируемой фармацевтической разработки препарата и даже не включаются в финальное регистрационное досье.😳

Попробую сжато описать, почему шансы на успех так малы и как так получилось что drug discovery это скорее искусство.

- Сложность - 3/10
- Время на прочтение - 10 минут
- Пост - 130 минут
- Иллюстрации - 25 минут

Поздняя разработка малых молекул
#pharmdev #processdev #TnBEPS

Ну и продолжу прошлую тему. Обзорно пробегусь теперь уже по фармацевтической разработке, объясню почему наличие отличной молекулы после drug discovery не гарантирует в итоге наличие препарата на рынке.🥲

Также затрону в чем отличие процессной химии от той, которую обычно преподают на классических фундаментальных химических факультетах.🗿

- Сложность - 4/10
- Время на прочтение - 15 минут
- Пост - 150 минут
- Иллюстрации - 45 минут

Выбор растворителя для синтеза АФС
#processdev #solvents #tools
- Сложность - 4/10
- Время на прочтение - 5 минут

По случаю внезапного наплыва подписчиков, сделаю микропост с чем-то полезным.

Во время разработки химических процессов (3A-3D) основной упор делается на том как из реагента А, получить продукт Б и какие катализаторы и реагенты позволяют увеличить целевую конверсию и, следовательно, выходы продукта. Но есть ещё небольшой нюанс - растворители.

В фарм. процессах малых молекул не очень часто встречаются случаи когда применение растворителей удается избежать совсем (dry media). Пептиды и олигонуклеотиды мы умышленно пока не трогаем.😐

Так вот роль среды зачастую сильно умаляется, почём зря. Иногда целевая реакция проходит наиболее оптимально только в каком-то одном определенном растворителе.⛔️

Как его выбрать? Помимо воды и этанола есть ещё как минимум около 270 возможных вариантов, есть где разгуляться. Можно конечно выбрать самые критические свойства для процесса: температура кипения, теплоемкость, logPow и т.д., но всегда остается вопрос - а насколько рационально был выбран растворитель и были ли учтены все возможные варианты.🤔

В далеком 2016, таким же вопросом задались разработчики из UK подразделения AstraZeneca и накатали одну из самых полезных статей (open-source): Toward a More Holistic Framework for Solvent Selection

Они собрали все возможные характеристики органических растворителей, снизили размерность данных методом главных компонент (PCA) и построили графики для наглядности. PCA обычно нужен, чтобы глазки не разбегались, когда параметров больше чем 5-6.👀

К с этим работать? Благодаря систематизации появляется возможность рационально подходить к выбору растворителя: отсечь сразу токсичных или высококипящих товарищей, затем проверить нескольких представителей каждого квадранта и исходя из первичных данных двигаться по направлению к наиболее оптимальному варианту.🚀

Таким образом на вопрос - “а почему именно этот растворитель был выбран?” можно ответить не - “мамой клянусь, хороший растворитель”, а - ”выбор растворителя был осуществлен после нескольких итераций скрининга, спроектированных на основе данных, представляющих совокупные физико-химические свойства”.🗿

Ну и самое клевое - интерактивную карту не надо выковыривать из github и осваивать spotfire, можно всегда перейти по ссылке и пользоваться в свое удовольствие.

—> Полезная ссылка для выбора растворителей<—

P.S.: мой “любимый” растворитель - 2,2,2-trifluoroethanol. Всегда добавляю его в дизайн ибо результаты всегда получаются интересные, не факт что полезные для процесса, но надо как-то себя развлекать😉. Да есть сложности с регуляторикой, но об этом позже.🔜

- Пост - 20 минут
- Иллюстрации - 0 минут

Технологические операции в фарм. синтезе
#processdev #chem_eng

В отличие от некоторых продуктов массового потребления лекарства не растут на грядках и не свисают с кустов. Для получения непосредственного активного вещества на этапах 3A → 3D, приходится прибегать к промышленному химическому синтезу.😞

Для человека непосвященного, весь процесс получения субстанции может показаться весьма витиеватым - что-то куда-то переливается, испаряется и высыпается.🤯

На самом деле все достаточно просто, если пробежаться по типовым операциям, с которыми сталкивался каждый, кто не брезгует готовить сам на кухне.🔥

Без картинок не получается, поэтому опять миддлрид в двух частях сразу🙄

- Сложность - 7/10
- Время на прочтение - 5/30 минут
- Пост - 180 минут
- Иллюстрации - 60 минут

Пост таки знакомство
#career
- Время на прочтение - 5 минут

Первый и последний квазиличный пост. Внезапно тут оказалось чуть больше людей, чем я ожидал, поэтому думаю будет уместным кратенько пробежаться по моему опыту. Тем более что контент технический и в этом случае компетенции автора важны. Хоть я скорее придерживаюсь позиции Гегеля в отношении роли личности в истории.🙄

Очень кратко по пунктам😐:
➖ Закончил специалитет СПХФА в 2013 году - инженер-биотехнолог
➖Проигнорировал аспирантуру и сразу пошел работать. Начал карьеру с химика-синтетика, вырос до руководителя отдела хим. технологий, поработал пару лет в бигфарме (formulation scientist)
➖Продолжил путь химической разработки в небольшом CDMO стартапе в UK (Caerdydd), где до недавнего времени руководил двумя командам: разработка химических процессов инновационных АФС и твердотельная характеризация АФС/преформуляция (Material Science). Преимущественно перед FIH studies
➖В конце кривая дорожка судьбы сманила меня на позицию продуктового менеджера в IT. И с 2025 года состою на службе в злой издательской корпорации, где моим основным вкладом в человечество является ответственность (важными частями тела) за всея предиктивный ретросинтез.
➖Работал несколько лет в drug disсovery на менеджерской позиции, но конечно преимущественно опыт в поздней разработке процессов АФС и ГЛФ
➖Оказывал CMC поддержку регуляторных процессов в РФ, APAC, LatAm. К счастью, лишь опосредованно, работал с FDA/EMA.
➖Начал баловаться R в 2018, прошел курсы Data Science и сейчас уже конечно использую Python на повседневной основе. От ссылки на репозиторий воздержусь ибо документацию веду нормально только для рабочих проектов😅

И не очень кратко 🧐 оставлю ссылки на дружественные каналы, где я давал интервью:
🔜 Один день из рабочей жизни (текст)
🔜 Как я докатился до жизни такой (текст)
🔜 Как я докатился до жизни такой (видео)
🔜 Подкаст в "Фармат" (аудио)
🔜 Подкаст в "Слава НПВС" (аудио) про переезд в UK

Контент:
Содержание будет скорее техническим, чем научно-популярным. Я люблю шутить и иронизировать с перегибами, так что я предупредил.🗿
Мой опыт крайне субъективный, как и всё в этом мире, поэтому буду стараться давать ссылки на релевантные кейсы. Просто прошу подходить к информации критически и задавать вопросы, если что-то не стыкуется.😤
Репостить всё подряд и рекламировать что-то тоже не буду, ибо информационный шум в нынешнее время невыносим.🤬

Stay tuned and have a lovely day🌝

Пост - 10 минут
Иллюстрации- 2 минуты

OCSR молекулярных структур
#processdev #chemoinformatics #tools
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 5/10

В пылу исследовательской деятельности каждому из нас приходится обрабатывать большое количество информации. Для подготовки литературного обзора в ход идут статьи, патенты и всё что плохо лежит в этих ваших интернетах.👀

Конечно большая часть вводных представляет собой текстовый формат, но если вам посчастливилось работать в околохимической области, то приходится сталкиваться еще и со структурными формулами. Органическую химию не так просто вписать в строчку, чтобы было всем сразу понятно.🧪

Везет если статья или патент представляет собой текст, и в нем можно найти CAS номер или название молекулы, которые в свою очередь можно поискать в разных базах. Но что если никаких идентификационных данных нет или того хуже - документ является просто изображением, а у вас стоит задача собрать все молекулы в читаемый формат.🤕

Тут на помощь приходят OCSR (optical chemical structure recognition) инструменты. Они, как и продукты по распознаванию текста, позволяют перевести изображение в формат, читаемый машинами. Только в данном случае целевой формат будет представлять собою SMILES молекулы (Simplified molecular-input line-entry system). У такой формы записи есть свои нюансы, но это сейчас не важно, она позволяет представить любую молекулу как раз в строчном виде, который является съедобным для химического поисковика.🍄

Конечно есть коммерческие программы, которые в принципе неплохо работают, но к счастью для слабых кошельком, имеются open-source альтернативы. На данный момент, доступных вариантов сейчас больше чем несколько, но я бы хотел выделить парочку🔜

Decimer.ai и Molscribe - принцип действия обеих программ схож:
1️⃣ Вначале идет сегментация картинки, чтобы найти где там изображены молекулы.
2️⃣ Затем происходит перепроверка наличия формулы на кропе и его классификация, ибо сетки обучены на разных датасетах и надо прилепить изображение к нужной модели
3️⃣ Ну и наконец уже происходит трансформация изображения, с помощью предобученной модели, в SMILES

Чтобы воспользоваться сием великолепием можно конечно установить библиотеки, упомянутые в статьях и попрыгать с бубном, а можно просто воспользоваться веб-интерфейсами и не париться.🙃

Decimer.ai - лучше справляется с нарисованными от руки молекулами. Почерк с врачебного рецепта не разберет, но в целом с лабораторными записями может работать

&

MolScribe - достаточно бодро прожёвывает напечатанные формулы, даже с шакальным качеством, но конечно не стоит ожидать многого от макроциклов в 100x100 пикселей

Невредные советы😉:
*️⃣Не стоит загружать туда огромный патент (хотя кто вас остановит) и надеяться что программа его быстро прожует, всё таки это бесплатные ресурсы. Лучше тыкать модель носом в скриншот части страницы с молекулами, чтобы она перекатала его в SMILES.

*️⃣Как и со всеми бесплатными инструментам, стоит быть аккуратным с цифровой безопасностью, если вы оцифровываете что-то сокровенное, то может всё-таки, стоит потратить несколько минут на ручную перерисовку.

*️⃣И если же всё-таки у вас есть пара лишних часов, вам очень надо и вы отважитесь запускать модели локально - модули сегментации мягко говоря шалят и немного путаются если молекул на странице больше чем 5-6 штук, поэтому лучше подготовить строчную предобработку изображений, чтобы точно также тыкать модель носом, но уже автоматически.

- Пост - 30 минут
- Иллюстрации - 2 минуты

Органические примеси в хАФС
#processdev #related_substances #drug_substance

Как-то я уже писал про разного рода примеси в лекарственных средствах. Очевидно, что вещества, используемые для производства ЛС, не могут быть абcолютно чистыми на 100%, всегда имеет место быть изъян.☠️
И на одном из них я сегодня и сосредоточусь - органические примеси или родственные примеси/родственные соединения (related substances) в химических АФС.🍄

Откуда они берутся в финальной субстанции и как их идентифицируют. Вопросы небольшие, но чтобы пробежаться по верхам, пришлось потратить уйму времени.😑

Тыкаем на ссылку и читаем очередной лонгрид. В этот раз количество формул там изрядно выше, поэтому получилось несколько душненько.🔜

- Сложность - 8/10
- Время на прочтение - 30 минут
- Пост - 215 минут
- Иллюстрации - 70 минут

Предсказание деградационных примесей
#processdev #related_substances #tools
Время на прочтение - 3 минуты
Сложность - 5/10

Я тут давеча писал про органические примеси, где упоминал разного рода источники тех самых примесей - деградационные и процессные.👀
Возникает резонное замечание: все возможные варианты развития химических событий же подчиняются правилам. Может есть какая-то программа, которая поможет не думать? Ответ положительный.👍
Рассмотрим деградационные примеси.

Вариант 1 - для богатых 🤑
Ни разу не лоббируемая LHASA Ltd. (сарказм) имеет в своем пакете программу Zeneth. Она действительно позволяет красиво и структурированно расписать возможные деградационные примеси. Вот ссылка на рекламную статью, чтобы пооблизываться. Будет грех не сказать, что покупая программу, то вы заодно покупаете некоторую долю уверенности в том что у экспертов (не диванных, а из МЗ) будет чуть меньше вопросов к заявленному профилю деградационных примесей, раз он был сгенерирован этой программой (но это не точно).

Вариант 2 - для всех остальных ⛔️
К сожалению очевидных инструментов в открытом доступе для предсказания деградации молекул не имеется. Неочевидно, но можно вспомнить где еще лекарственные молекулы подвергаются активным превращениям - в бренной тушке, которая носит наше сознание по этой планете. То есть мы говорим о путях метаболизма и тут доступных вариантов чуть больше.😉

Выделю один неплохой вариант - BioTransformer.
Инструкция очень простая - закидываем SMILES, выбираем модель (Phase I и Environmental Microbial Transformation ближе всего к условиям окружающей среды) и смотрим возможные деграданты. Даже молекулярную массу метаболитов считает.

🔤Конечно стоит учитывать что ассортимент возможных химических превращений в теле, и в печени в частности, чуть больше чем на полке в лаборатории, все таки такого рода программы заточены на биокатализ. Но на собственной практике уже проверено, что использование подобных инструментов позволяет подкинуть пищу для размышлений и генерации новых гипотез в рамках профиля примесей.🤔

- Пост - 15 минут
- Иллюстрации - 2 минуты

#general
Доброго времени суток, уважаемые подписчики.👋

Спасибо, что вы еще здесь. В жизни каждого специалиста случаются рабочие этапы, когда нагрузки становится чуть больше чем обычно.
Месяца пролетают незаметно и вроде только что было солнцестояние, как уже пора греть глинтвейн🎄

Весьма признателен за обратную связь по уже опубликованным постам, это помогло начать драфтить материал по конкретным запросам. Но время не безгранично, поэтому трактаты по генотоксичным примесям, квалификации родственных примесей и применению AI в ретросинтезе еще в процессе. Основная работа всё-таки в приоритете😢

С наступающим Рождеством и Новым Годом! Осталось всего 4 полноценных рабочих дня до тазиков с оливье и рефлексией по итогам года🎁

И чтобы совсем уж остаться без подарков, я накидал заметку, которая мутировала в очередной лонгрид, на больную для меня сейчас тему. Так что enjoy your reading и счастливого 2025 года🎁

Тех.Трансфер без Тех.Нюансов
#processdev #techtransfer

В прекрасные времена человечества, когда зависимость от героина лечили морфином, население развитых стран снабжалось лекарствами из производственных аптек, где кудесники фармацевтического мастерства буквально на коленке лепили пилюли по индивидуальному запросу, то есть финальная технология не сильно отличалась от R&D.🧪

Но за технологический прогресс пришлось платить возросшим количеством homo sapiens на этой планете и на помощь аптекам, которые уже не справлялись с потоком страждущих и сложностью препаратов, подоспели фармацевтические заводы.⚗️

За более чем век существования таких предприятий, подход к изготовлению лекарств претерпел многочисленные изменения от WTF до GMP. Поэтому прежде чем попасть на площадку, технологию надо разработать, учесть многочисленные нюансы и провести трансфер🔜

Так как по немилости божьей я этим разработчиком и являюсь, то немного поною на эту тему - что подразумевается под этой “передачей” и почему даже идеальный процесс крайне сложно довести до коммерческого производства.🙄

- Сложность - 3/10
- Время на прочтение - 25 минут
- Пост - 420 минут
- Иллюстрации - 325 минут

1. Высокоактивные АФС (HPAPI)
#chem_eng #tox #knxogq

Пост-минутка, чтобы сильно не грузить на новогодних каникулах🙄

Давеча столкнулся с недопониманием о том, какие риски несут некоторые нынче популярные для производства лекарства, поэтому накидал небольшую заметку о существовании HPAPI и как понять, есть ли о чем беспокоится на участке⚠️

- Сложность - 4/10
- Время на прочтение - 5 минут
- Пост - 30 минут

LLM в химической разработке
#processdev #chemoinformatics #AI
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 6/10

Недавно я наткнулся в одном из каналов по интересам на пост про использование чат-ботов в 2024. Я согласен, что до сих пор LLM-инструменты воспринимаются как некая игрушка, хотя при умелом применении можно повысить собственную производительность и загрузить мозг вещами поважнее.🧠

Что я хотел бы подчеркнуть. Писать промты не такая уж тривиальная задача - вы не просто 'разговариваете' с LLM, а скорее взаимодействуете с цифровым попугаем. Без четкого ТЗ, любая LLM выдаст пургу похлеще Остапа Бендера. Чтобы повысить шансы выбить что-то адекватное нужно четко расписывать, что вам хочется, как в URS. Вот например, разработчики Claude оставили хорошую инструкцию по промтам - находите нужный для вас кейс и копируете в любимую LLM.✍️

Переходя к теме канала, говоря о популярных чат-ботах и химии. Да, до сих пор в обществе самый популярный инструмент это ChatGPT, несмотря на грядущий кризис в OpenAI. Но по моему, и не только, мнению голый ChatGPT абсолютно не подходит для применения в исследовательских работах. Да там удобно накидать план развития или сформулировать письмо, но когда речь заходит о химии, то начинается бред сумасшедшего.🤪

Мне лично, на текущий момент, инструменты perplexity.ai и typeset.io кажутся наиболее продуктивными для работы с литературой и около-научными данными📖

➖Первый может помочь найти информацию, которую легко упустить при гуглении, так как использует Copilot в придачу, ну и картиночки с графиками он лучше строит, при грамотном промте.
➖А второй это база с метаданными по 200 млн. статей и следовательно будет возможность найти реальную статью по заданной теме. Да, классический ручной лит.обзор пока не заменит, но снизит риски пропустить интересную статью/патент.
Для обычных запросов - а-ля "как сварить борщ" или поискать по тексту, можно бесплатно поднять локальную модель, например с помощью lmstudio.ai.

Так или иначе это не отменяет важности формулирования промтов.

Окей, это все равно еще общее применение, что насчет именно химии. Тут я приведу три адекватных freeware примера:
🔜Coscientist - скорее нацелен на взаимодействие с оборудованием для HTE и планирование экспериментов. В быту использовать не получилось, но не отметить тут не мог.

🔜ChemCrow - по личному опыту, больше всего похоже на "GPT для химии", можно проверить запатентована ли молекула, может предсказать ретросинтез (как умеет) или даже подсказать стоимость молекулы. Работает эта штука на основе того самого RoboRXN с использованием GPT-4. Запускать надо локально и нужен API ключ. В рабочем быту может быть полезен, но эквиваленты модулей, которые есть в свободном доступе, уже давно лично реализованы собственными приложениями в Streamlit для моих падаванов.

🔜LLM-RDF - название конечно так себе. В приложение входят различные агенты, начиная от дизайна эксперимента и заканчивая рекомендациями по очистке вещества. Туда даже Байесовскую оптимизацию и обработку спектров запихали. Да, это докрутка того же самого GPT, но разработанные агенты, работают на порядок адекватнее сырого GPT.
Поиграться можно без всяких установок прям сейчас по ссылке выше. В SI есть интересные примеры промтов. Разработка локально работает с автономными моделями типа Llama 3.1, но без дискретной GPU смысла от этого немного, очевидно🔥. От себя добавлю, что первичные результаты для планирования экспериментов выглядят не так уж ужасно.

🔤Моя основная мысль - умение промтить и использовать LLM для рутинных задач постепенно становится обязательным навыком, для сохранения собственного конкурентного преимущества на рынке труда.
Да, в сфере химической разработки чат-боты пока что не нашли широкого применения, но очевидно, что начало уже положено. Если брать в общем, уже сейчас в исследовательской деятельности коммерческие чат-боты позволяют значительно оптимизировать рабочее время, конечно при условии грамотного использования.

Если, я пропустил, интересные на ваш взгляд инструменты, пишите👇

- Пост - 30 минут
- Иллюстрации - 0 минут

#general
Ретросинтетический марафон на 10K💸

Небольшой пост оффтоп для любителей ретросинтетического анализа и тех кто любит коллекционировать различные сертификаты.✔️

Компания Мерк устраивает уже 6ой год подряд конкурс по ретросинтезу. 🧪

Правила простые: 1 февраля вам выдают молекулы и у вас есть 48 часов😐, чтобы выслать предполагаемую химическую схему. Лучшие схемы будут апробированы в лаборатории, так что любителям собирать бензол из ацетилена возможно такой вызов не зайдет.🙄
Если даже нет желания позаниматься теоретическим химическим искусством, то можно потыкать бесплатно программу по ретросинтезу Synthia👀

Так что если у вас нет планов на выходные 1-2 февраля или нужен повод не выбираться из дома два дня, то вот хорошее оправдание😅

Молекулы с прошлого года я приложил для примера того, что можно ожидать👆

- Пост - 5 минут

2. Общий подход к системам защиты от HPAPI
#risk_management #tox #knxogq

Не мог проигнорировать количество реакций👀 к прошлому посту, где мы уже определились более-менее, что такое высокоактивные АФС. Напомню, что это не откровенные яды и с такими препаратами нет смысла ехать в Солсбери, смотреть собор.😅
Тут имеет место быть именно хронический эффект, то есть заиметь проблемы со здоровьем можно только, если употреблять их системно, на протяжении непродолжительного времени в 6-12 месяцев.🍄

Чтобы полностью обезопасить персонал надо не только натянуть скафандр на голову и купить коробку с перчатками, но еще есть смысл создать систему😐в которой у субстанции будет как меньше шансов добраться до оператора. Про систему и поговорим, прежде чем углубляться в примеры инженерного искусства.🗿

- Сложность - 7/10
- Время на прочтение - 15 минут
- Пост - 150 минут
- Иллюстрации - 35 минут

Стандарты в фарм. разработке: ICH
#processdev #regulatory

Пост может показаться слегка «филлерным», но, разбираясь с очередным нюансом регулирования качества лекарственных препаратов, я вдруг осознал, что ни разу толком не объяснял, откуда вообще берутся все эти требования, хотя постоянно на них ссылаюсь. Исправляюсь.😬

Конспирологи любят повторять, что «в фарме один глобальный заговор». Честно говоря, они не так уж и далеки от правды — только этот «заговор» вовсе не секретен.🥱

Именно поэтому я решил написать небольшую заметку о том, кто на самом деле «руководит парадом» в фармацевтической индустрии и почему его влияние столь велико. Речь, разумеется, пойдёт про ICH.🌚

Информация будет особенно полезна тем, кто присматривается к направлению разработки лекарственных препаратов, чтобы понимать с чем придется иметь дело.🫨

- Сложность - 2/10
- Время на прочтение - 15 минут
- Пост - 180 минут
- Иллюстрации - 10 минут