💡Решил попробовать новый формат.

🎧Небольшой подкаст про очень часто задаваемый вопрос ребят с курсов младше - какой внеучебной деятельностью заниматься, чтобы было интересно и полезно

🦠Привнесу немного онкологии в канал, в который мало сейчас выкладываю по причине сами знаете чего… степ уже не просто не за горами, он под самым носом.

Задачка, которую должен знать любой начинающий онколог, даже со студенческой скамьи.

Предположим, у нас есть два препарата - метотрексат (используется в лечении онкогематологических заболеваний, хорионкарциномы и аутоиммунных заболеваний) и 5-фторурацил (жесткая база для опухолей ЖКТ и не только). Оба препарата тормозят деление клеток, лишая их пиримидиновых нуклеотидов.

Так вот, эффект препарата Х может преодолен добавлением N5-формилтетрагидрофолата, но на препарат Y это не влияет, и наоборот, даже усиливает его.

А теперь ответьте, кто из наших антиметаболитов - метотрексат, а кто - 5-фторурацил?

А чуть позже я объясню почему так🧐

Да, действительно, Х - это метотрексат, а У - это 5-фторурацил. Те, кто ответил - замечательные будущие онкологи (или уже нынешние🤪)

💊Метотрексат — аналог фолиевой кислоты, который действует путем связывания и инактивации дигидрофолатредуктазы, фермента, ответственного за восстановление фолиевой кислоты до тетрагидрофолата. Тетрагидрофолат участвует в переносе углеродных групп в определенных внутриклеточных реакциях, включая синтез пурина и тимидина. 5-фторурацил (5-FU) — аналог пиримидина, который в первую очередь действует, ингибируя синтез ДНК путем ингибирования тимидилатсинтетазы после ферментативного превращения в ее нуклеотид флоксуридинмонофосфат любой из ряда внутриклеточных реакций.

🔑Ключевое метаболическое различие между метотрексатом и 5-фторурацилом заключается в том, что метотрексат предотвращает восстановление фолиевой кислоты до тетрагидрофолата (а тетрагидрофолат и дает метельный остаток для того, чтобы из урацила сделать тимин). А 5-FU же связывает тетрагидрофолат и фермент тимидилатсинтетазу в стабильной промежуточной форме реакции, тем самым останавливая тимидилатсинтазу и лишая клетку тимидина.

🛟Лейковорин (N5-формилтетрагидрофолат) — производное тетрагидрофолата, которое не требует восстановления дигидрофолатредуктазой, прежде чем оно сможет функционировать как кофактор для тимидилатсинтазы и других ферментов, участвующих в синтезе пуринов и аминокислот. Поскольку лейковорин обходит стадию дигидрофолатредуктазы, которая ингибируется метотрексатом, его можно использовать для «спасения» нормальных клеток от токсичности метотрексата. 5-FU, с другой стороны, требует присутствия восстановленного фолата для образования комплексов с тимидилатсинтетазой. 5-FU оказывает сниженный цитотоксический эффект на клетки с дефицитом тетрагидрофолата. По этой причине лейковорин может быть использован для усиления токсичности фторпиримидинов, таких как фторурацил, путем усиления связи препарата с тимидилатсинтазой.

❗️То есть по факту, лейковорин используется с метотрексатом, чтобы ЗАЩИЩАТЬ нормальные клетки, тогда как опухолевым все равно не будет хватать фолата с их то темпами деления. А с 5-фторурацилом он используется как БУСТЕР - чем больше фолата запихивается в опухолевую клетку, тем сильнее работает тимидилатсинтетаза, и тем легче ее выявить и обезоружить каждую молекулу разом!