شبیه سازی دینامیک مولکولی یا Molecular Dynamics Simulation (به اختصار MD) یک روش شبیه سازی به وسیله کامپیوتر است که به مطالعه ی حرکات اتم ها و مولکول ها می پردازد. در این روش به مولکول ها و اتم ها اجازه داده می شود که طی یک مدت زمان مشخصی با یکدیگر میانکنش دهند تا درکی از دینامیک سیستم به دست بیاید. در واقع با استفاده از معادلات حرکتی نیوتن، می توان مسیر (Trajectory) حرکت اتم ها و مولکول ها را در فضا طی یک بازه زمانی مشخص، تعیین نمود. برای این منظور انرژی های پتانسیل بین ذرات تشکیل دهنده سیستم با استفاده از میدان های نیروی مکانیک مولکولی محاسبه می شود.
این روش در ابتدا (اواخر دهه ی 1950) در حوزه ی فیزیک نظری به کار گرفته شد، اما امروزه در زمینه های متنوعی مثل شبیه سازی بیومولکول ها، علوم مواد، شیمی- فیزیک و ... به شدت رواج یافته است.
از کاربردهای این روش می توان به موارد زیر اشاره کرد:
1- بررسی رفتار ماکرومولکول های زیستی در شرایط مختلف
2- بررسی پایداری مولکولها
3- بررسی میانکنش مولکول های مختلف با یکدیگر
4- بررسی حالت های مختلف غشایی دارای فسفولیپیدهای مختلف
5- محاسبه انرژی آزاد و آنتروپی
6- بررسی فولدینگ پروتئین ها
7- طراحی دارو
8- بررسی و مطالعه نانولوله ها، گرافن
و ...
دو مطالعه ی جالب که در سال 2006 با استفاده از این متد صورت گرفت:
1- شبیه سازی کامل ویروس (satellite tobacco mosaic virus): سایز سیستم مورد مطالعه: یک میلیون اتم، زمان شبیه سازی: 50 نانوثانیه، برنامه مورد استفاده : NAMD
این ویروس آلوده کننده گیاهان از 60 کپی یکسان از یک پروتئین (که کپسید را می سازد) و یکRNA تک رشته ای به طول 1063 نوکلئوتید تشکیل شده است. نکته ی اساسی این ویروس این است که کپسید در عدم حضور RNA بسیار ناپایدار است. هدف از انجام این شبیه سازی، بررسی مکانیسم های اسمبل شدن این ویروس بود. نکته ی جالب این که اگر قرار بود این مطالعه به وسیله ی یک کامپیوتر معمولی (که در سال 2006 رایج بود) انجام شود حدود 35 سال زمان می برد!
منبع:
Freddolino P, Arkhipov A, Larson SB, McPherson A, Schulten K. “Molecular dynamics simulation of the Satellite Tobacco Mosaic Virus (STMV)”. Theoretical and Computational Biophysics Group. University of Illinois at Urbana Champaign.

2- شبیه سازی فولد شدن Villin Headpiece: سایز سیستم مورد مطالعه: بیست هزار اتم، زمان شبیه سازی: 500 میکروثانیه یا 500 هزار نانوثانیه! برنامه مورد استفاده : Folding@home
آقای ویجای پاندی از دانشگاه استنفورد برای مطالعه خصوصیات کینتیکی Villin Headpiece برنامه ای ریخت که طی آن 200 هزار کامپیوتر خانگی از سراسر جهان در انجام آن شرکت داشتند. او طی این پروژه به مطالعه مسیر فولدینگ و ساختارهای گذار این پروتئین پرداخت.
منبع:
The Folding@Home Project and recent papers published using trajectories from it. Vijay Pande Group. Stanford University

مطالعه تاخوردگی گرافن با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی در ویدئو زیر نشان داده شده است:

و همینطور مطالعه ورود دارو به محل اتصال روی پروتئین در ویدئو زیر:

تعیین ساختمان سه بعدی بیومولکول ها:
تعیین ساختمان سه بعدی بیومولکول ها به دو روش آزمایشگاهی و تئوری انجام می‌گيرد. در روش آزمایشگاهی با توجه به الگوی پراش پرتوی‌ ایکس تابیده ‌شده به بلور، به موقعيت اتم‌ها در ساختار کریستال پی‌برد‌ه ‌می‌شود که به آن روش بلورنگاری با پرتوی ایکس (X-ray crystallography) گفته می‌شود، یا اینکه طی روش NMR پروتئین تعیین ساختار می‌شود که به آن طیف‌ سنجی رزونانس مغناطیسی هسته (Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) گفته می‌شود. تعیین ساختار با این روش‌های آزمایشگاهی وقت‌گیر، پرهزینه و در مواردی غیرممکن است. به شکل بلور درآوردن بسیاری از بیومولکول ها امکان‌پذیر نیست. تعیین ساختار‌سوم به روش NMR نیز تنها در مورد بیومولکول ‌های کوچک تا وزن مولکولی سی کیلودالتون که در غلظت‌های بالا محلول می‌باشند امکان‌پذیر است. بنا به دلايل ذکر شده و افزايش نامتوازن تعداد توالی‌های پروتئینی نسبت به ساختمان های‌ سه بعدی تعيين شده پروتئین‌ها، برای پیشگویی ساختار پروتئین‌ها روشهای تئوری متعددی مطرح شده اند.
بنابراين روش های تقريبی فراوانی در حال شکل گيری و رشد هستند. در حال حاضر ابزارهای محاسباتی زيادی برای پيشگويی ساختار سه بعدی پروتئين ها و نوکلئیک اسیدها وجود دارند که ازسهم عمده ای در پيشرفت علوم زيستی برخوردارند. هريک از اين ابزارها محدوديت های خاص خود را دارد و همين نکته است که کاربرد مدل ساخته شده با روش‌های مذکور را تعيين می‌کند. پيش از استفاده از هريک از روش‌ها بايد به خوبی دانست که برای پاسخ به کدام سوال زيست شناسی قرار است مدلی ساخته شود و اينکه آيا ابزاری که در نظر داريم برای پاسخ به سوال ما از دقت کافی برخوردار است يا خير.
https://telegram.me/computational_science

مبدان نیرو (forcefield)
مجموعه ای از پارامترهای انرژی و توابع می باشد که جهت محاسبه انرژی پتانسیل اتم های یک سیستم و یا بین ذرات coarse-grained در شبیه سازی دینامیک مولکولی استفاده می شود. این پارامترها را می توان از طریق روش های آزمایشگاهی و همچنین مطالعات کوانتوم مکانیک بدست آورد.
میدان های نیرو شامل سه دسته می باشند که عبارتند از:
1- میدان های نیروی all-atom: انرژی پتانسیل بین همه اتم ها (حتی اتم های هیدروژن غیرقطبی را نیز شامل می شود) محاسبه می شود.
2- میدان نیرو united-atom، اتم های هیدروژنی که به اتم سنگین کربن متصل شده اند در مجموع به صورت یک ذره در نظر گرفته می شود و انرژی پتانسیل مربوط به این گروه ها به صورت یکجا محاسبه می شود.
3 - میدان نیرو دانه درشت (Coarse-grained)، چهار اتم سنگین به صورت یک دانه درشت در نظر گرفته می شوند و انرژی پتانسل بین این دانه های درشت محاسبه می شود.
https://telegram.me/computational_science

انرژی های پیوندی و غیرپیوندی در میدان های نیرو

چرا از اشعه ایکس برای تعیین ساختار بیومولکول ها استفاده می کنیم؟

سطوح مختلف مدلسازی در بیولوژی محاسباتی https://telegram.me/computational_science

طراحی پروتئین:
ایجاد پروتئینی با فولدینگ جدید و عملکرد تازه را طراحی پروتئین می گویند.
در کل دو نوع روش طراحی وجود دارد:
1- طراحی پروتئینی جدید از روی پروتئین های موجود در طبیعت می باشد. در این روش یک قسمت از یک پروتئین طبیعی مورد استفاده قرار میگیرد که فولدینگ منطقی بگیرد و بقیه آمینواسیدهای موجود از طریق جهش زایی تصادفی (random mutagenesis) جایگزین می شوند تا در نهایت به پروتئین جدید برسیم.
2- در نوع دوم پروتئین از طریق روش های محاسباتی از صفر طراحی می شود.
لازم به ذکر است که در هر دو روش از متدهای محاسباتی استفاده می شود. جهت طراحی پروتئین الگوریتم های مختلفی وجود دارد.
از نمونه پروتئین های طراحی شده می توان به موارد زیر اشاره کرد:
پروتئین FSD-1 (PDBID: 1FSV)، پروتئین TOP7 (PDBID: 1QYS) و ...
https://telegram.me/computational_science

سرورهای رایگان داکینگ
از جمله سرورهای رایگان در زمینه داکینگ protein-protein می توان به cluspro (معتبر در زمینه blind docking) و سرور haddock در زمینه داکینگ هدفدار نام برد.
https://telegram.me/computational_science

یکی از بهترین وساده ترین نرم افزارها جهت مشاهده و آنالیز مولکول های زیستی
https://telegram.me/computational_science

دیتابیس PDB چیست؟
پایگاهPDB Protein Data Bank))، از معروفترین دیتابیس هایی است که شامل اطلاعات کریستالوگرافی، NMR و cryo-electron microscopy از ساختمان سه بعدی بیومولکول ها می‌باشد. هم اکنون این پایگاه داده در حدود 114217 ساختار سه بعدی از بیومولکول ها را در خود ذخیره کرده و برای استفاده ی رایگان در آدرس اینترنتی http://www.rcsb.org/pdb قرار داده است.
یکی از اطلاعات ذخیره شده در سایت PDB، فایل های مختصات یا Coordinate files است که حاوی اطلاعاتی از تک تک اتم های هر بیومولکول و موقعیت فضایی آن هاست. این دسته از فایل ها با فرمت های متفاوت PDB، mmCIF و XML ارائه شده اند.
فایل های با فرمت PDB (به عنوان یکی از متداول ترین فرمت ها) دارای چند قسمت کلی است. بخش Header، اولین بخش فایل است شامل اطلاعاتی کلی درباره بیومولکول ، مقاله ای که بیومولکول در آن گزارش شده است و جزئیاتی درباره ی ساختار محلول بیومولکول می باشد. پس از این بخش اطلاعاتی درباره ی توالی بیومولکول و درنهایت مختصات سه بعدی تک تک اتم های آن بیومولکول ارائه شده است.
فایل PDB یک فایل متنی است، به این مفهوم که شما می توانید این فایل را با انواع پردازشگرهای متنی (مثل نرم افزارهای Notepad++، Notepad، WordPad و ...) باز کرده و مشاهده نمایید و حتی تغییر دهید. افزون براین، شما می توانید این فایل ها را با نرم افزارهای گرافیکی (مثل VMD، SPDBV،PyMOL و ...) مشاهده نمایید. با این روش می توانید ساختار سه بعدی بیومولکول را در مانیتور خود ببینید و بسته به نرم افزار مورد استفاده برخی از خصوصیات بیومولکول خود (مثل ساختارهای دوم، فاصله ی پیوندها، زوایای پیوندی، سطوح الکترواستاتیک، موقعیت هر رزیدو در ساختار و ...) را بررسی نمایید.
https://telegram.me/computational_science

معرفی نرم افزار:
VMD

این نرم افزار برای مدلسازی، دیدن و آنالیز سیستم های زیستی مثل پروتئین ها، اسید نوکلئیک ها، غشاهای سلولی و ... به کار می رود. نرم افزار VMD قابلیت باز کردن فایل های ساختاری با فرمت های مختلف (مثل Pdb) را به خوبی داراست. با این نرم افزار شما قادر خواهید بود که بیومولکول مورد نظرتان را به رنگ ها و روش های مختلفی ببینید (مثل مدل های گوی و میله، ریبون، کارتون و ...) و مورد دستورزی قرار دهید. همچنین شما قادر خواهید بود که با استفاده از فایل های مسیر یا تراجکتوری، از مسیر حرکت بیومولکول مورد نظرتان انیمیشن تهیه کنید. در مجموع این نرم افزار به عنوان یکی از قدرتمندترین نرم افزار ها برای مشاهده، ویرایش و آنالیز بیومولکول ها به صورت گرافیکی مطرح است. در ادامه لینک وبسایت این نرم افزار آورده شده است. با مراجعه به این وبسایت می توانید ضمن دانلود نرم افزار، از آموزش های لازم نیز بهره مند شوید.
https://telegram.me/computational_science

http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/

VMD

#طراحی_دارو_بر_اساس_ساختار (Structure-Based Drug Design):

از آنجایی که معرفی علوم و تکنولوژی های جدید همواره و به ناچار با اصطلاحات و مفاهیم ناآشنایی همراه است، ناگزیر درک این علوم برای تازه کاران سخت و موهوم خواهد بود. از اینروست که فراهم آوردن مثال ها و توضیحات روشن می تواند کمک فراوانی به درک این علوم نماید.
در اینجا قصد داریم با ارائه یک مثال به معرفی اجمالی "علم طراحی دارو بر اساس ساختار" بپردازیم.
در سال 1981 پزشکان آمریکایی یک بیماری را کشف کردند که بعدها به نام ایدز معروف شد. عامل این بیماری ویروس HIV بود. در سال 1989 یک آنزیم مهم از این ویروس که برای بقای آن ضروری بود شناسایی و با اشعه ی X تعیین ساختار شد. این آنزیم HIV protease نام داشت و دانشمندان به این امید بودند که با مهار آن بتوانند بیماری ایدز را درمان کنند. بی درنگ پژوهش های گسترده ای در این رابطه شروع شد که بیشتر آن ها از روش های سنتی برای یافتن مهارکننده استفاده می کردند. در همین حال عده ای شروع به استفاده از آنالیزهای کامپیوتری کردند که طی آن می توانستند به خوبی ساختار آنزیم را مشاهده و مورد دستورزی و آنالیز قرار دهند. آن ها از کتابخانه های شیمیایی زیادی، که حاوی ساختار بسیاری از مولکول های شیمیایی هستند، به منظور یافتن مهارکننده های احتمالی استفاده کردند. آن ها پی برده بودند که برخلاف بسیاری از آنزیم های دیگر، قلب تپنده ی این آنزیم پروانه ای شکل در مرکز آن قرار دارد. در واقع این آنزیم از دو بخش قرینه تشکیل شده بود و اکتیوسایت آنزیم در مرکز آن قرار داشت.
دانشمندان شرکت دارویی Abbott در کمتر از هشت سال توانستند با مطالعه ی ساختار آنزیم، بررسی هزاران مهارکننده شیمیایی، تعیین نقش رزیدوها در اتصال به مهارکننده ها، اصلاح و مدلسازی مهارکننده ها و سنتز آن ها در آزمایشگاه و ... سه مهارکننده ی مهم را شناسایی و معرفی کنند. همه ی این مراحل تحت عنوان علم "طراحی دارو بر اساس ساختار" قرار می گیرد. برآورد می شود که اگر قرار بود این مطالعه با استفاده از روش های سنتی انجام گیرد، به بیش از 15 سال زمان و حداقل 800 میلیون دلار هزینه نیاز بود.
بنابراین استفاده از روش های محاسباتی با استفاده از رایانه ها می تواند بسیار راهگشا و حیاتی باشد. به ویژه آنکه بشر امروزی با سوالات پیچیده ای روبروست که حل آن از دسترس آزمایش های کورکورانه و کیفی بسیار به دور است.
دو نکته درباره این مطالعه:
الف- علیرغم اینکه این سه دارو از کارایی خوبی برخوردارند اما به خاطر ماهیت تغییرپذیر این آنزیم و نیز پیچیدگی های این ویروس هنوز درمان قطعی حاصل نشده است. با این حال این سه دارو توانسته اند به میزان چشمگیری روند بهبودی بیماران را تحت تاثیر قرار دهند.
ب- در سال 1989 روش های محاسباتی در طراحی دارو بسیار نوپا محسوب می شدند. طی سالیان گذشته متدهای دقیق تر به همراه رایانه های قوی تر توانسته اند مسیر این علوم را هموارتر نمایند. بنابراین اگر قرار باشد این مطالعه را در سال 2015 تکرار کنیم زمان مطالعه به مراتب کمتر از 8 سال خواهد بود و دقت آن نیز به مراتب بالاتر.

@computational_science