#داروهای_پپتیدی @computational_science

📍کنفرانس علوم پروتئینی (دانشگاه اصفهان)
مهلت ارسال چکیده مقالات تا ۳۱ فروردین ۱۳۹۵ تمدید شد:
http://ui.cnf.ir/pps/fa/

#روش_های_محاسباتی
#داکینگ_مولکولی
داکینگ مولکولی به ابزاری مهم برای کشف دارو تبدیل شده و نیز در طراحی دارو بر اساس ساختار، روشی رایجی است که از اوایل 1980 به طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرد. روش داکینگ مولکولی را می‌توان برای تعامل بین یک مولکول کوچک و پروتئین در سطح اتمی جهت توصیف رفتار مولکول‌های کوچک در محل اتصال پروتئین‌های هدف و نیز برای توضیح فرایندهای بیوشیمیایی استفاده کرد. اساساً هدف از داکینگ مولکولی دستیابی به یک پیش¬بینی ساختار پیچیده¬ی لیگاند-گیرنده با استفاده از روش¬های محاسباتی می‌باشد. در شکل زیر داکینگ بین دو مولکول پروتئین و لیگاند را مشاهده می کنیم.
@computational_science

#داکینگ_مولکولی @computational_science

#روش_های_محاسباتی
#داکینگ_مولکولی
فرایند داکینگ شامل سه فاز اصلی است. فاز یک، مرحله نمونه¬ گیری، شامل ایجاد کانفورماسیون¬های مختلف لیگاند و بررسی جهت¬ گیری آنها نسبت به جایگاه فعال رسپتور است. وقتی انعطاف¬ پذیری رسپتور هم مد نظر باشد، فاز نمونه¬ گیری شامل تغییرات کانفورماسیونی رسپتور نیز می¬شود. در فاز دوم، مرحله امتیازدهی، تمایل اتصال لیگاند به رسپتور تخمین ¬زده می¬شود. وقتی که داکینگ در جستجوی مجازی ترکیبات یک کتابخانه مجازی مورد استفاده قرار می¬گیرد، ترکیبات براساس حالت با بهترین امتیاز دسته ¬بندی می¬شوند (مرحله رتبه¬ بندی). امتیاز اختصاص یافته به هر حالت براساس ارزیابی تابع امتیازدهی که اغلب انرژی آزاد اتصال لیگاند-رسپتور را نشان می¬دهد بدست می¬آید. اغلب الگوریتم¬های امتیازدهی بر ویژگی¬های آنتالپی سیستم متمرکز شده¬اند در حالیکه اثرات آنتروپی نیز در اتصال مولکول¬ها به یکدیگر نقش دارند. در اکثر موارد نرم¬ افزارهای داکینگ ساده¬ ترین حالت نمایش رسپتور را با صرف نظر از انعطاف¬ پذیری آن و همچنین نادیده گرفتن مولکول¬های حلال با هدف کاهش حجم محاسبات به کار می برند. تابع امتیازدهی یکی از مفاهیم اصلی در داکینگ مولکولی است. این تابع الگوریتم داکینگ را قادر می¬ سازد تا با سرعت کمیت برهم¬کنش بین لیگاند و رسپتور را بیان کند. در طول فاز نمونه¬ برداری الگوریتم داکینگ کانفورماسیون¬های مختلفی از لیگاند را در جایگاه فعال رسپتور جای می¬دهد و براساس تابع امتیازدهی آنها را رتبه¬ بندی می¬کند. در حالت ایده¬ آل یک تابع امتیازدهی بهترین امتیاز (منفی¬ ترین انرژی آزاد اتصال لیگاند و رسپتور) را به کانفورماسیونی از لیگاند متصل به رسپتور اختصاص می¬دهد که از لحاظ انرژی در بهترین حالت خود باشد. یکی از روش¬های اندازه¬ گیری کارایی الگوریتم داکینگ مولکولی، بررسی قدرت نرم ¬افزار در پیش-بینی نحوه اتصال لیگاند کریستالوگرافی به همان رسپتور است که از طریق تعریف ریشه میانگین مربعات انحراف از حالت گریستالوگرافی اندازه¬ گیری می¬شود. اگرچه کیفیت دسته¬ بندی براساس RMSD در مورد مولکول¬های کوچک و بزرگ مشکل¬ساز است، این روش به طور گسترده به عنوان معیاری برای تعریف موفقیت یا شکست الگوریتم داکینگ به کاربرده می-شود. معیار دوم برای سنجش کارایی الگوریتم داکینگ مولکولی توانایی آن در پیش¬بینی تمایل اتصال لیگاندهای مختلف (انرژی آزاد پیوند شدن) است. چون مقیاس امتیازدهی داکینگ معمولا در محدوده داده¬های تجربی نیست، اغلب ارتباط بین امتیاز داکینگ xi و داده¬های تجربی yi با استفاده از ضریب ارتباطی پیرسون CPبیان می¬شود.
نتایج بدست امده از داکینگ شامل اشکال 3 بعدی از لیگاند متصل شده به ماکرومولکول می باشد که می توان با ابزار های مشاهد گر مانند pymol و rasmol مشاهده کرد و میتوان در بدست اوردن بهترین حالت از لیگاند برای اینترکشن با ماکرو مولکول به ما کمک کند.
@computational_science

#داکینگ_مولکولی @computational_science

#داکینگ_مولکولی
مقدمه
Docking (molecular)
داکینگ مولکولی روشی است که انرژی اتصال بین دو مولکول را به خوبی مشخص می کند. در واقع مطالعات داکینگ مولکولی برای تعیین متقابل اتصال دو مولکول مورد نظر و پیدا کردن بهترین جهت اتصال لیگاند با انرژی حداقل است.نتایج به دست آمده که کم ترین میزان انرژی را دارند می توانند به مقادیر عددی و کمی تبدیل شوند که این مقادیر کمی را می توان به صورت اطلاعات 3 بعدی از پروتئین-لیگاند تبدیل کرد و با نرم افزار های مناسب مثل rasmol و pymol مشاهده کرد.

در انجام فرایند داکینگ بین دو مولکول معمولا میانکنش هایی بین دو مولکول مورد نظر ایجاد می شود که به دست آوردن بهترین حالت اتصال که کمترین انرژی اتصال را دارد با استفاده از این میانکنش ها(force field) به دست می آید.
@computational_science

#داکینگ_مولکولی @computational_science

#داکینگ_مولکولی
میانکنش های درگیر
این میانکنش های بین 2 مولکول شامل 4 مورد زیر است:
1-نیروهای الکترواستاتیکElectrostatic forces - Forces)) که معمولا بین دو مولکول صورت می گیرند و شامل انواع نیروهای بار-بار، بار-دوقطبی و نیروهای دوقطبی-دوقطبی هستند.
2-نیروهای الکتروداینامیک(Electrodynamics forces) که عموما به نیروهای واندروالس معروف هستند.
3-نیروهای فضایی Steric forces))، این نیروها نیروهایی هستند که در اتم های مولکول های مختلف در اثر نزدیکی زیاد به یکدیگر به وجود می آیند و منجر به ایجاد واکنش می شوند و در نهایت انرژی اتصال را تحت تاثیر قرار می دهند.
4- نیروهای مرتبط با حلال (Solvent-related forces) که این نیروها در اثر واکنش شیمیایی بین مولکول های پروتئین یا لیگاند با مولکول های آب (حلال) به وجود می آیند.
تمام این نیروهای ذکر شده یک ویژگی مشترک دارند این ویژگی مشترک ماهیت الکترواستاتیکی این نیروها است.
@computational_science

#داکینگ_مولکولی
داکینگ مولکولی را می توان به 2 بخش جداگانه تقسیم کرد:
1- الگوریتم جستجو (Search algorithm) ، این الگوریتم می تواند کنفورماسیون بهینه و مناسب را بین 2 مولکول تعیین کند و بهترین جهت گیری اتصال را پیدا می کند. انواع الگوریتم هایی که به این منظور استفاده می شوند شامل موارد زیر می شوند:
• داینامیک مولکولی ( Molecular dynamics )
• روش مونت کارلو (Monte Carlo methods )
• الگوریتم های ژنتیک (Genetic algorithms)
• روش های مبتنی بر قطعه (Fragment-based methods)
• روش های مکمل نقطه (Point complementary methods )
• روش های هندسه فاصله (Distance geometry methods)
• جستجوی سیستماتیک (Systematic searches )
2- توابع امتیاز دهی (Scoring function) ، این روش های ریاضی برای پیش بینی قدرت تعامل غیرکوالانسی بین 2 مولکول مورد نظر به کار می رود. برای مثال می توان 2 تابع امتیاز دهی زیر بیان کرد:
• Empirical scoring function of Igemdock
Fitness = vdW + Hbond + Elec
• Binding Energy
∆G bind = ∆Gvdw + ∆Ghbond + ∆Gelect + ∆Gconform + ∆G tor + ∆G sol

@computational_science

#داکینگ_مولکولی
انواع داکینگ:
1- Lock and Key or Rigid Docking
در این حالت هندسه و ساختار هر دو مولکول لیگاند و پروتئین ثابت و rigid نگه داشته می شوند.
2- Induced fit or Flexible Docking
در این نوع داکینگ لیگاند انعطاف پذیر نگه داشته می شود. و انرژی اتصال بین کنفورماسیون های مختلف لیگاند و پروتئین ثابت، محاسبه می شود.هر چند این حالت نسبت به حالت قبلی وقت گیرتر است ولی میانکنش های بین کنفورماسیون های مختلف لیگاند و پروتئین را محاسبه می کند و قابل اطمینان تر است.
@computational_science
#داکینگ_مولکولی
مراحل اصلی داکینگ ملکولی:
• مرحله اول: Building the Receptor
در این مرحله ساختار 3 بعدی مورد نظر باید از وب سایت PDB دانلود شود و تغییر داده شود. مثلا مولکول های آب از حفره ها حذف شود.
• مرحله دوم: Identification of the Active Site
بعد اینکه مولکول رسپتور ساخته شد باید جایگاههای فعال مولکول مورد نظر تعریف شوند.ممکن است مولکول مورد نظر چند جایگاه فعال داشته باشد که در این حالت باید یکی ازآنها که مناسب است انتخاب شود.
• مرحله سوم: Ligand Preparation
لیگاند می تواند از دیتابیس های مختلف مثل ZINC, PubChem به دست آید و یا ابزارهایی مثل Chemsketch طراحی و ترسیم شود.
• مرحله چهارم: Docking
در این مرحله لیگاند مورد نظر بر روی گیرنده داک می شود و فعل و انفعالات بررسی می شوند و با توجه به امتیاز دهی بهترین حالت اتصال به دست می آید.
@computational_science

#داکینگ_مولکولی
لیست نرم افزارهای موجود برای داکینگ پروتئین-لیگاند

1-Click Docking
AADS
ADAM
AutoDock
AutoDock Vina
BetaDock
Blaster
BSP-SLIM
DARWIN
DIVALI
DOCK
DockingServer
DockVision
EADock
eHiTS
EUDOC
FDS
FlexX
FlexAID
YUCCA
VoteDock
FlexPepDock
FLIPDock
FLOG
FRED
FTDOCK
GEMDOCK
Glide
GOLD
GPCRautomodel
HADDOCK
Hammerhead
ICM-Dock
idTarget
iScreen
Lead finder
LigandFit
LigDockCSA
LIGIN
LPCCSU
SwissDock
MCDOCK
MEDock
MolDock
MS-DOCK
ParDOCK
PatchDock
PLANTS
PLATINUM
PRODOCK
PSI-DOCK
PSO@AUTODOCK
PythDock
Q-Dock
QXP
rDock
SANDOCK
Score
SODOCK
SOFTDocking
Surflex-Dock
@computational_science

#نرم_افزارهای_مفید
FRODOCK 2.0: fast protein–protein docking server (2016)

پیش بینی کمپلکس های پروتئین-پروتئین از ساختارهایی اولیه یک چالش بسیار قوی ومهم در درک فرایندهای زیستی است.در این مقاله یک سرور کاربر پسند برای داکینگ پروتئینی که به عنوان نسخه پیشرفته است و FRODOCK نام دارد. این وب سرور حاوی ابزارهای بسیار کارآمد است و به منظور انتخاب مدل های پروتئین-پروتئین به کار می رود. میزان web interface بسیار بالا است و برای همه ی مرورگرهای ویندوز پاسخ گو است. این سرور به صورت خودکار و با دریافت 2 فایل PDB داکینگ پروتئین-پروتئین را انجام می دهد. در این سرور کاربر می تواند نوع اینترکشن های بین 2 مولکول را نیز انتخاب کند که این امر باعث می شود که نرخ داکینگ به خوبی صورت بگیرد. و سپس بعد از چند دقیقه نتایج داکینگ در صفحه نمایش داده می شود. که شامل روابط گرافیکی برای انتخاب یا بازیابی مدل های تولید شده است.که در شکل زیر مشاهده می کنیم. در این تصویر که خروجی سرور FRODOCK است مولکول های لیگاند و پروتئین در اینترکشن با هم نمایش داده شده اند و همچنین مولکول های حلال نیز نمایش داده شده اند. علاوه بر این یک سری اطلاعات تکمیلی و جزئی نیز در صفحه نتایج نمایش داده می شوند.
به طور کلی مزیت این وب سرور داکینگ این است که عمل داکینگ آن دقیق تر و قابل اعتماد تر است و جزئیات بیشتری در خروجی و نتایج به ما می دهد. همچنین در این سرور سرعت داک کردن مولکول ها نیز بالا است و حدود چند دقیقه طول می کشد. برای کسب اطلاعات بیشتر می توانید مقاله مورد نظر را مطالعه فرمایید.
@computational_science

#نرم_افزارهای_مفید FRODOCK 2.0 @computational_science

#مدلسازی_مقایسه ای
Introduction to Homology Modeling
واژه همولوژی مدلینگ که همچنین comparative modelingیا template-based modeling (TBM) نیز نامیده می شود اشاره به مدل کردن ساختارهای سه بعدی پروتئین ها از روی الگوی ساختاری پروتئین های مشابهی که ساختار سوم آنها از طریق روش های آزمایشگاهی تجربی به دست آمده است. ساختار پروتئین برای ما بسیار مهم است و تمام فعالیت هایی شامل عمکرد پروتئین، داینامیک پروتئین، اینترکشن پروتئین با سایر پروتئین ها و لیگاند ها و همچنین طراحی دارو برای سیستم های زیستی تحت تاثیر ساختار پروتئین هستند. همولوژی مدلینگ می تواند به بیوشیمیست ها و بیولوژیست های مولکولی از این نظر کمک کند که ساختار هایی هر چند با رزولوشن پایین low-resolution"" فراهم می کند که حاوی اطلاعات کافی است تا نقاط و رزیدوهای مهم در ساختار پروتئین مشخص شود تا بتوانیم تشخیص دهیم که چه آزمایش هایی باید شروع شوند. روش همولوژی مدلینگ شامل مراحلی است که در زیر مشاهده می کنیم:
• شناسایی الگو
• همردیفی توالی آمینواسیدی amino acid sequence alignment))
• اصلاح هم ترازی (alignment correction)
• ایجاد زنجیره اصلی مولکول (backbone generation)
• ایجاد لوپ ها (generation of loops)
• ایجاد زنجیره های جانبی و بهینه سازی (side chain generation & optimization)
• استفاده از روش های ab initio برای ساخت لوپ
• بهینه سازی مدل کلی (overall model optimization)
• و در نهایت model verification. Quality criteria, model quality
@computational_science

#مدلسازی_مقایسه ای @computational_science

#مدلسازی_مقایسه ای @computational_science

#نرم_افزارهای_مفید
Biskit : A Python platform for structural bioinformatics
این نرم افزار یک بسته نرم افزار منبع باز (open source) است که در پایتون نوشته شده است. این نرم افزار در حیطه های بیوانفورماتیک ساختاری، همولوژی مدلینگ و مدل سازی مولکولی کاربرد دارد. آخرین نسخه این نرم افزار نسخه 2.4.0 است که در مارس 2012 منشر شد و همچنان در حال توسعه است. یک مزیت خوب این نرم افزار این است که با نرم افزارهای خارجی دیگر ارتباط دارد. نرم افزار هایی مثل X-PLOR, Hex, T-Coffee, DSSPو MODELLER به خوبی با این نرم افزار ارتباط دارند. این نرم افزار دارای 2 بخش اصلی است:
• یک بخش کتابخانه که دارای برنامه نویسی شئ گرا (Object-oriented programming) است که عمل تجزیه و تحلیل سازه های مولکولی، کمپلکس های پروتئینی و داینامیک مولکولی را انجام می دهد.
• بخش ساختمان کتابخانه (building on the library) که مجموعه ای از برنامه ها را برای حل کردن وظایف خاص تنظیم می کند. برای مثال در این بخش به صورت خودکار با استفاده از همولوژی مدلینگ یا پیش بینی ساختارهای پیچیده از طریق داک کردن پروتئین های منعطف، ساختارهای مورد نظر به دست می آیند. این نرم افزار کاربردهای زیادی است که در زیر مشاهده می شوند:
• مدل سازی همسان خودکار (Automated homology modelling)
• داکینگ پروتئین-پروتئین
• داکینگ منعطف پروتئین-پروتئین flexible protein-protein docking
• نمونه گیری ساختارها با استفاده از Xplor
• نمونه گیری ساختارها با استفاده از Amber
• اعتبار سنجی مدل سازی (Modelling validation)
• به دست آوردن انرژی آزاد اتصال الکترواستاتیک با استفاده از DelPhi
در شکل زیر نمایی از فلوچارت این نرم افزار را مشاهده می کنیم.
@computational_science

#نرم_افزارهای_مفید @computational_science