Американские математики разработали вычислительный метод, позволяющий создавать белки с внутренней неупорядоченностью и заданными свойствами. До сих пор инструменты ИИ, даже такие как AlphaFold, не были способны их синтезировать. Новый подход использует инструменты глубокого обучения для оптимизации последовательностей белков с заданными свойствами

Традиционно считается, что каждый белок для выполнения своей функции должен быть свёрнутым в строго определённую трёхмерную структуру. Однако существуют белки (или отдельные участки в белках), которые не имеют такой упорядоченной структуры. Это обычно связано с наличием в их структуре большого количества гидрофильных аминокислот (серин, треонин, глутамин и пр.) и отсутствием гидрофобных аминокислот (валин, лейцин, изолейцин и пр.). Такие белки представляют собой набор постоянно меняющих свою форму конформаций.

И именно в такой гибкости заключается их функция. Например, они связываются с другими белками, а также молекулами ДНК, РНК и др.. Неупорядоченные белки часто вовлечены в патологические процессы, например, нейродегенеративные заболевания. При этом такие белки составляют почти 30% от всех белков.

Группа исследователей из Гарвардской школы инженерии и прикладныз наук им. Джона Полсона и Северо-Западного университета разработали метод машинного обучения, который способен моделировать неупорядоченные белки с заданными свойствами. Исследование опубликовано в журнале Nature Computational Science.

В их статье описан вычислительный метод (который сами исследователи в шутку назвали "алхимическими расчётами"), основанный на алгоритмах, способный выполнять "автоматическое дифференцирование" — автоматическое вычисление производных — для отбора белковых последовательностей с желаемым поведением или свойствами. Этот метод широко используется для глубокого обучения и тренировки нейронных сетей, но американские исследователи первыми распознали другие потенциальные варианты его применения, такие как оптимизации физического моделирования молекулярной динамики. В целом этот метод предоставляет унизиральную основу для проектирования взаимосвязей между последовательностью, ансамблем конформаций и функцией биологических макромолекул.

Параллельно с разработкой искусственных белков-нейтрализаторов, та же международная научная группа опубликовала в октябре 2025 года в Nature опубликовала статью, посвящённую получению рекомбинантного антидота на основе "коктейля" из нанотел.

Учёные создали антидот-"коктель", скомбинировав восемь наилучших нанотел, которые были отобраны с помощью фагового дисплея после иммунизации животных смесью ядов 18 африканских змей. Полученный коктейль продемонстрировал способность нейтрализовать яды 17 из 18 целевых видов, включая кобр, мамб и ринхальса. Важно, что антидот не только предотвращал гибель подопытных мышей, но и значительно снижал площадь некротических поражений тканей, с чем плохо справляются традиционные сыворотки.

В октябре 2025 года министерство здравоохранения России одобрило применение отечественного препарата дивозилимаба (торговое название — "Ивлизи") для лечения оптиконевромиелита (болезни Девика). Интересно, что "Ивлизи" является не биоаналогом западного препарата, а самостоятельной российской разработкой, созданной компанией BIOCAD.

Дивозилимаб можно назвать аналогом другого терапевтического антитела — окрелизумаба: оба препарата нацелены на белок CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Однако между ними есть важное отличие: дивозилимаб представляет собой полностью афукозилированное антитело, т.е. из гликанов на его поверхности из полностью удалена фукоза. Зачем это нужно? Афукозилирование значительно усиливает способность антитела запускать механизм уничтожения клеток-мишеней, известный как антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ). Наличие фукозы создает стерические препятствия, мешающие оптимальному связыванию Fc-фрагмента антитела с активирующим рецептором FcyRIIIa на поверхности иммунных клеток (натуральных киллеров). Удаление фукозы меняет конформацию Fc-фрагмента, что приводит к увеличению силы связывания с этим рецептором в 10-100 раз, что, в свою очередь, и обуславливает мощное усиление АЗКЦ.

Исторически афукозилированные антитела использовались в качестве противоопухолевых препаратов (например, могамулизумаб и обинутузумаб). Дивозилимаб же стал первым в мире афукозилированным антителом для лечения аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, системная склеродермия и теперь — оптиконевромиелит). Для производства таких афукозилированных антител применяются специально сконструированные клеточные линии с нокаутом гена фермента фукозилтрансферазы, который отвечает за присоединение фукозы.

Как мы видим, исследование и целенаправленная модификация структуры белков, в частности их углеводных компонентов, является ключом к разработке новых, более мощных и безопасных лекарственных препаратов.

TIL, что у вирусов бывает ДНК.

Это как-то запутывает и даже чуть-чуть пугает: мы не только живём на планете бактерий, где даже не имеющие ядра (прокариоты) археи сейчас считаются чуть ли не "недоэукариотами"[1], появивишимися недавно по сравнению с бактериями[2], но ещё и на планете вирусов, которые появились неизвестно когда[3] и альтернативны жизни вообще.

Вообще, довольно трудно объяснить происхождение и эволюцию жизни на Земле с позиции отсутствия влияющего на процесс суперсубъекта.

Типа сперва элементы таблицы Менделеева и их простейшие (неогранические) соединения каким-то неебическим образом сложились в сложнейшие соединения органические, затем органика досложилась до биополимеров (РНК, белки и наконец ДНК), и в конце концов ДНК-содержащие клетки создали вот всю эту сложность...

Каждый из этапов как если бы ураган пронёсся по помойке, и мусор сам собой собрал бы реактивный самолёт, который бы успешно полетел.

UPD: биология никогда не была моей сильной стороной (один из самых проблемных предметов был в школе, а после школы не сталкивался с ней совсем), а вот в комменты пришли люди куда более в теме, дополнили и поправили -- советую почитать.


[1] Эукариоты это все привычные царства животных, растений и грибов (причём животные и грибы ближе друг к другу, отличаясь от растений) и ещё там всякая мелочь на сдачу.

[2] Согласно вики, бактерии появились почти одновременно с Землёй -- 4 миллиарда лет назад. А эукариоты и многоклеточные -- только 1,6-2,1 млрд лет назад, т.е. около половины срока существования жизни на Земле.

А все привычные нашему взору форму жизни -- и вовсе всего примерно полмиллиарда лет назад, т.е. 1/8 от срока существования бактерий... и степень различия на фоне всего, что бывает у бактерий, ограничена (см. картинку)

[3]

Whether the genesis of viruses falls before or after the LUCA–as well as the diversity of extant viruses and their hosts–remains a subject of investigation.

(с вики)

👆Вирусы возникали довольно много раз. Не сотни раз, но где-то порядка десяти. И разные группы вирусов — например, маленькие вирусы с РНК-геномами и большие вирусы с двухцепочечными ДНК-геномами, — эволюционно не связаны. Они имеют совершенно разное происхождение и в этом смысле радикально отличаются от клеточных организмов, для которых можно построить совершенно законное единое древо жизни, и это делается различными способами. Для вирусов этого сделать нельзя в принципе, и не потому, что мы чего-то не умеем, а скорее наоборот: мы умеем достаточно, чтобы понять, что такого сделать совершенно нельзя. Согласно одной теории, вирусы — это "сбежавшие" фрагменты генетического материала клеток, которые приобрели способность к самостоятельной репликации и перемещению между клетками. Это хорошо объясняет происхождение многих ДНК-вирусов. По другой теории вирусы произошли от более сложных, свободноживущих клеточных организмов, которые претерпели крайнюю степень редукции, став абсолютными паразитами (эта теория объясняет, например, возникновение мимивирусов, пандоравирусов и других гигантских вирусов, размер которых сопоставим с размером бактерий). Согласно третьей теории, вирусы - это древнейшие самовоспроизводящиеся молекулярные системы, которые эволюционировали параллельно с клеточными формами жизни и даже до их появления, в "мире РНК". Интересно, что эти три теории не исключают друг друга. Если представить клеточную жизнь как "официальную" линию преемственности (единое древо), то вирусы — это периодически возникающие "артефакты" или "призраки". Они рождаются из самой ткани жизни (геномов клеток), обретают временную автономию, чтобы снова раствориться в других геномах.

👆Здесь уместно вспомнить расчёты одного из ведущих эволюционных биологов нашего времени (и вообще самого цитируемого современного биолога), Евгения Кунина. В своей книге «Логика случая» он пишет, что вероятность случайного формирования минимального набора молекул для первой клетки астрономически мала — порядка 10^(-1018). Столкнувшись с этой цифрой, наука оказывается в концептуальном тупике. Для выхода из него Кунин и другие крупные ученые предлагают гипотезу мультивселенной. Если существует бесконечное (или невообразимо огромное) количество вселенных, то даже столь невероятное событие, как возникновение жизни, становится практически неизбежным. Нам просто «повезло» оказаться в одной из таких вселенных.

Но здесь мы сталкиваемся с фундаментальной философской проблемой. Мультивселенная — это не столько научное объяснение, сколько метафизический «костыль», которым некоторые учёные пытаются объяснить возникновение Вселенной (жизни во Вселенной, разума среди живых организмов и т.д.). Она переносит вопрос из плоскости наблюдаемой реальности в плоскость ненаблюдаемого и нефальсифицируемого. По своей логической структуре это не сильно отличается от теистического ответа — просто вместо всемогущего Бога появляется всемогущий Мультиверс.

Это не станет для атеистов аргументом в пользу Бога, но в любом случае это ставит под сомнение монополию радикального материализма на рациональность. Наука объясняет, как работают механизмы эволюции и вирусной репликации, но вопрос, почему законы мироздания вообще допускают существование таких невероятно сложных систем, остается открытым.

👆Спросили про прионы, какую, мол, они "ведут игру".

Прионы — это не самостоятельные агенты, а неправильно свернутые версии нормальных белков организма. Их "деятельность" — это чисто химическая цепная реакция: патологический белок сталкивается со здоровым и заставляет его принять свою неправильную форму (что-то похожее происходит при болезни Альцгеймера, только там другие белки). В отличие от вирусов, прионы не способны к эволюции, адаптации или стратегическому сосуществованию с хозяином, т.ч. "свою игру" они вести не могут. Это не паразитизм, а молекулярный "сбой" (как онкология или болезнь Альйгемера), который всегда приводит к фатальной для организма патологии.

Погуглил, даже аминокислоты нашлись на метеоритах, а уж органики в целом вообще навалом -- тут да, выходит особых проблем нет. Но вот выше аминокислот шагнуть к полноценным биополимерам...

Попутно выяснил, что неаминокислотные формы жизни скорее невозможны, но вот набор аминокислот в основе может быть другим. (В масс эффекте была тема, что расы делились на жрущие один и другой набор аминокислот, но там вроде всего 2 типа было.)

👆В космосе действительно есть аминокислоты и азотистые основания. Теперь их нужно собрать в функциональные олигомеры. Это сталкивается с несколькими проблемами. Во-первых, вода — главная среда ранней Земли — является врагом реакции соединения, которая идёт с выделением воды; в растворе равновесие смещено в сторону распада, а не синтеза. Во-вторых, существует проблема хиральности: жизнь использует исключительно «левые» аминокислоты и «правые» сахара, в то время как неживая природа создаёт смесь обеих форм. И наконец, самая трудная проблема — информации: случайно собранная цепь аминокислот это не белок, а бесполезный полимерный мусор; вероятность же самозарождения цепочки с конкретной, работоспособной последовательностью исчезающе мала. Случайная цепь аминокислот или нуклеотидов — это не белок и не ДНК, а бесполезный мусор. Перегной знаете? Вот он состоит из т.н. гуминовых веществ, разветвлённых цепочек, хаотично соединённых между собой аминокислот и азотистых оснований. Вероятность самозарождения даже короткого, но функционального пептида или олигонуклеотида исчезающе мала. За проблемой образования сложных, специфических и гомохиральных биополимеров следуют другие, не менее сложные: возникновение липидных мембран, зарождение метаболизма, формирование генетического кода и т.д..

#зоопарк_одобряет

Сегодня день рождения празднует Александра Элбакян, создательница и бессменный лидер проекта Sci-Hub!

То, что сделала Саша для исследователей всего мира (и нашей страны в том числе), хорошо описывается чуть измененным девизом разведки - "во славу науки без права на славу". Все знают о том, что Sci-Hub - ее детище, десятки тысяч людей пользуются Sci-Hub каждый день и благодарны за это, но никто не может признать это официально с высокой трибуны, потому что с точки зрения закона ее действия называются пиратством. Крупные издательские корпорации фактически объявили на Сашу охоту еще много лет назад. Более того - находятся их прихлебатели на местах, которые пытаются портить ей жизнь разными способами. Но, несмотря на это, Александра сохраняет бодрость духа, а ее проект все так же приносит всем пользу.

Саша, от всего нашего Зоопарка - самые теплые пожелания! Здоровья, удачи - в общем, всех мыслимых благ и успехов! Ты молодец!

📹 Не смогли прийти на лекцию о вычислительной биологии старения? Наши партнёры из Medtech.moscow всё записали.

Рекомендуем посмотреть выступление младшего научного сотрудника Центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха Дмитрия Крюкова, если вам хочется узнать больше о старении и о том, появится ли таблетка, способная значительно продлить нашу жизнь.

Евгений Кунин и компания (включая, между прочим, Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Даудну) опубликовали очередной апдейт классификации систем CRISPR-Cas. Теперь их официально делят на два класса, 7 типов и 46 подтипов, а в предыдущей версии классификации, вышедшей пять лет назад, выделяли 6 типов и 33 подтипа. Огромное разнообразие! Надо изучать.

Пришла пора открыть чёрный ящик прояснить загадку из предыдущего опроса ⬆️

Правильный вариант ответа = "кот, который то ли жив, то ли мёртв". Знаменитый образ из квантовой физики ⬅️ я выбрал как (очевидную) ассоциацию, когда меня попросили дать ремарки о потенциальной пользе квантовых вычислений в биомедицине. Как я упомянул в опросе, речь о медиа, которое специализируется на теме "крипты" ⬅️ = криптошифрование, криптовалюты, и т.п. И криптография, защищающая данные (например, операции в столь популярном нынче блокчейне), основана на математических алгоритмах, которые очень трудно взломать, даже на мощном классическом компьютере. А вот квантовые компьютеры могут решать эти задачи гораздо быстрее - и, потенциально, позволят легко "вскрывать" нынешнюю криптозащиту. Потому сфера "крипты" внимательно следит (и старается поспевать) за прогрессом в "квантах".

Теперь к моим комментариям о связи "кванты"<=>"био". Отмечу, что они, как и итоговая публикация в целом, "зависли в лимбо" = материал пока не вышел. Наверно, сие неудивительно для издания, специализирующегося на квантовых = неопределённых "штучках" 🧐 Если статья выйдет-таки - ссылкой, конечно, поделюсь. Далее по сути - надеюсь, будет интересно 🤓

Сначала по-простому
Моделирование биологических структур и систем является прекрасным приложением квантовых вычислений! Самый яркий тому пример, имхо - предсказание структур белков и комплексов лиганд-рецептор:
🔹 Био-системы имеют чрезвычайно сложные энергетические ландшафты со множеством возможных состояний.
🔹 В случае практической разработки лекарств (которые должны физически связываться, нужным образом, с конкретными мишенями), сложность ещё и умножается на разнообразие эволюционных ландшафтов, что мы обсуждали в Канале ⬅️
...и в итоге мы имеем дело с задачей выбора из бесчисленных вариантов, "хороших" и "плохих", расположения и взаимодействия физических объектов. Точное вычисление таких систем остаётся одним из важнейших вызовов современной науки и биомедицины, и он уже привёл к крупному прорыву, отмеченному Нобелевской премией - AlphaFold. А квантовые вычисления могут стать следующим значительным шагом вперёд.

Теперь по-сложнее
▪️ "Квантовые логические элементы" могут кодировать молекулярные взаимодействия как унитарные преобразования. Каждый элемент соответствует определённому физическому взаимодействию (водородные связи, крутильное движение, электростатика и т. д.), что позволяет схеме хорошо обучаться на конфигурации с наименьшей энергией.
▪️ "Кубиты" обеспечивают в био-структурах естественную форму массового параллелизма. Каждое квантовое состояние может представлять собой отдельную конформацию белка / комплекса, что позволяет исследовать множество конфигураций ОДНОВРЕМЕННО. Это ровно то, чего не может достичь классическое моделирование - но и что предоставят нам квантовые компьютеры.
...кстати, разобраться получше в вотэтомвсём можно, например, в гиде на ПостНауке ⬅️

Такие дела. Ждём массово доступные квантовые компьютеры - ведь они наконец-то помогут нам создать лекарства от минимумвсего! или не помогут 😎

Каждый раз, когда мы вскрываем один «чёрный ящик», мы находим внутри него следующий, ещё более сложный. Решив текущие задачи (например, предсказание белковых структур или их взаимодействие с нзкомолекулярными соединениями), мы столкнёмся с вопросами, которые сегодня даже не можем корректно сформулировать. Например, как моделировать не статичную структуру белка, а его динамику в реальном времени в постоянно меняющейся среде клетки, где одновременно присутствуют сотни и тысячи белков, нуклеиновых кислот, пептидов, низкомолекулярных соединений, ионов металлов и т.д.?

В своём выступлении Дмитрий Крюков упоминает довольно интересную, хотя и староватую статью о том, как внеклеточный матрикс влияет на старение клеток. Суть в том, что старые, переставшие делиться фибробласты можно вернуть к молодому состоянию, если поместить их в то межклеточное вещество, которое было выработано молодыми фибробластами. Попадая в такую благоприятную среду, старые фибробласты будто вспоминают свою молодость: их форма меняется, они снова начинают активно делиться, а даже удлиняются теломеры. При чём не за счёт активности теломеразы, а совершенно по другому механизму: за счёт увеличения активности белков Ku и SIRT1.

После прочтения статьи стало понятно, в частности, почему пересадка стволовых клеток может обернуться развитием раковой опухоли. Молодая клетка, попав в старую, повреждённую среду, характеризующуюся высоким уровнем окислительного стресса. У молодой клетки при этом снижена активность белков, пожавляющих развитие раковых опухолей (например, p53), в результате её внутренний механизм остановки деления ломается. В результате сочетания двух факторов — агрессивной среды и сломанных «тормозов» внутри самой клетки — может начаться неконтролируемый рост.

Забавно. Получается, что все стратегии, нацеленные на омоложение клеток, обречены на провал, если они не учитывают наличие "старой" внеклеточной среды. В очередной раз выяснилось, что если в старый черно-белый телевизор прикрутить не то, что нужно, то вы не сделаете его цветным.

Вчера в возрасте 97 лет ушел из жизни Джеймс Уотсон — человек, раскрывший тайну генетического кода.

С его смертью завершилась эпоха первооткрывателей ДНК. Он был последним из легендарного трио (а формально — четверки) ученых, впервые смоделировавших двойную спираль — молекулу, в которой записана сама жизнь.

В 1953 году, работая вместе с Фрэнсисом Криком в Кембридже, Уотсон предложил модель структуры ДНК. Это открытие перевернуло науку: генетика перестала быть абстракцией и стала основой биологии, медицины и биотехнологий. За эту работу в 1962 году Уотсон, Крик и Морис Уилкинс получили Нобелевскую премию.

В 2014 году он продал свою Нобелевскую медаль, чтобы поддержать научные исследования. Медаль выкупил российский предприниматель Алишер Усманов — и вернул ее ученому, заявив, что награда такого масштаба должна оставаться у своего владельца.

Его наследие — это не только двойная спираль, но и бесконечные вопросы, которые она продолжает ставить перед наукой.

@healthpravda